宋嬌嬌，周君梅

?

-1在學(xué)習(xí)記憶中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

宋嬌嬌，周君梅

200040 上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室

學(xué)習(xí)和記憶是大腦對(duì)外界有關(guān)信息獲取、處理、存儲(chǔ)和提取的過程，其所依賴的生物學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)元之間通過突觸相互連接形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，啟動(dòng)一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致突觸可塑性變化，如長時(shí)程增強(qiáng)（long term potential，LTP）和長時(shí)程抑制（long term depression，LTD），其中，LTP 與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系尤為密切。突觸可塑性的功能障礙常導(dǎo)致與記憶力減弱或喪失等相關(guān)的一系列臨床常見疾病，如癲癇、亨廷頓病、阿爾茨海默癥、精神發(fā)育遲滯及進(jìn)行性慢性疼痛等[1]，利用合適的模型研究突觸可塑性功能障礙的具體機(jī)制有望為相關(guān)疾病的診療提供基礎(chǔ)。

目前，國內(nèi)外已對(duì)突觸可塑性相關(guān)基因和蛋白質(zhì)表達(dá)進(jìn)行了大量研究，其中較為關(guān)鍵的蛋白是早期生長反應(yīng)因子（early growth response factor，-1）基因編碼的蛋白 EGR-1[2-3]。有研究證據(jù)表明，EGR-1 蛋白可參與調(diào)控大腦中樞神經(jīng)元的可塑性變化和學(xué)習(xí)記憶過程，如恐懼記憶、空間學(xué)習(xí)記憶和視覺學(xué)習(xí)記憶等，當(dāng)?shù)鞍诐舛冗_(dá)到一定閾值時(shí)，便成為永久性記憶[4-6]。-1 轉(zhuǎn)基因鼠的研究也顯示，-1 基因敲除導(dǎo)致小鼠晚期 LTP 消失，表明其在相關(guān)突觸可塑性中起著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。此外，近年的研究表明，-1 作為突觸活動(dòng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控新生神經(jīng)元在拓展和修復(fù)學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的突觸可塑性中發(fā)揮重要作用[8-9]。因此，本文將綜述近年來的相關(guān)研究進(jìn)展，闡明-1 在學(xué)習(xí)記憶相關(guān)突觸活動(dòng)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的作用及機(jī)制，并提出對(duì)-1 調(diào)控新生神經(jīng)元整合進(jìn)入功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的表達(dá)方式及相關(guān)機(jī)制通路研究的重要性。

1 egr-1 生物學(xué)特征及在學(xué)習(xí)記憶中的作用

-1 基因（又被稱為 zif268、NGFI-A、Krox-24、TIS8 或 ZENK）屬于即刻早期基因類（immediate early genes，IEG），普遍存在于從酵母到人的真核細(xì)胞基因組中，其編碼區(qū)長度為 3.8 kb，含有兩個(gè)外顯子和一個(gè)內(nèi)含子。-1 基因可通過不同的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)編碼 82 和 84 kD 兩種大小的蛋白 EGR-1。EGR-1 蛋白位于細(xì)胞核內(nèi)，含有 3 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)的高保守 DNA 結(jié)合閾，可識(shí)別靶基因啟動(dòng)子中富含 GC 的序列（5'-GCG(G/T)GGGGCG-3'）。而且，EGR-1 蛋白與 EGR 家族其他成員的鋅指結(jié)構(gòu)序列有高度同源性，表明該蛋白可結(jié)合于同一靶基因不同亞基的相同位點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)控下游的晚期反應(yīng)基因的表達(dá)。此外，與 IEG 家族其他成員一樣，EGR-1 蛋白在生理狀態(tài)下表達(dá)量較低，但受到外界刺激時(shí)可快速短時(shí)間內(nèi)被激活[10]。因此，EGR-1 蛋白作為一種可誘導(dǎo)的神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子，在腦內(nèi)可快速瞬時(shí)合成且具有不同的表達(dá)模式。

-1 基因及其表達(dá)產(chǎn)物在胚胎發(fā)育系統(tǒng)中幾乎無表達(dá)，但在出生17 d后表達(dá)量逐步增加，且廣泛分布在成年動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中。研究發(fā)現(xiàn)，EGR-1 表達(dá)量逐步增加的時(shí)間窗與皮層、海馬等腦區(qū)突觸形成的時(shí)間窗相一致，提示-1 表達(dá)與突觸可塑性形成有關(guān)[11]。近年來，-1 被用作學(xué)習(xí)記憶相關(guān)行為所誘導(dǎo)的突觸活動(dòng)的檢測指標(biāo)，越來越多的研究揭示了學(xué)習(xí)記憶相關(guān)環(huán)境刺激后記憶相關(guān)腦區(qū)中-1 表達(dá)的情況。其中，恐懼記憶相關(guān)環(huán)境刺激可增加-1 在海馬、杏仁核和前額葉皮層等的表達(dá)[12-14]。成癮相關(guān)環(huán)境線索或藥物刺激可激活大腦獎(jiǎng)賞通路相關(guān)腦區(qū)，如海馬、杏仁核、紋狀體、前額葉皮層等的1 表達(dá)[15]。此外，-1 作為轉(zhuǎn)錄因子以單獨(dú)或與其他核蛋白結(jié)合構(gòu)成復(fù)合體的形式調(diào)控諸多靶基因的表達(dá)，影響學(xué)習(xí)記憶相關(guān)突觸可塑性的變化[2]。使用-1 轉(zhuǎn)基因鼠研究表明，-1 表達(dá)在高頻刺激誘導(dǎo)的 LTP 維持期發(fā)揮著重要作用，但其缺失并不影響基本的突觸傳遞、神經(jīng)元興奮性和短時(shí)程可塑性[16]。水迷宮學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)的證據(jù)也表明，空間學(xué)習(xí)可快速且瞬時(shí)增加-1 表達(dá)，提示-1 調(diào)控從短時(shí)程記憶向長時(shí)程記憶的轉(zhuǎn)化[17]。因此，-1 作為與突觸可塑性密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮著重要作用。

2 egr-1 與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

-1 的表達(dá)與神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)或營養(yǎng)因子的細(xì)胞外刺激及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的上升等均可啟動(dòng)下游信號(hào)通路的激活進(jìn)而調(diào)控-1 表達(dá)。多項(xiàng)研究表明，谷氨酸可通過作用于 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl D-aspartate，NMDA）、紅藻氨酸等受體，增加胞漿內(nèi)鈣離子濃度，誘導(dǎo)-1 表達(dá)[18-19]。在體刺激皮層——紋狀體通路的谷氨酸能神經(jīng)元，Sgambato 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，激活的-1 表達(dá)與有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulated kinase，ERK）激活有空間一致性。值得關(guān)注的是，對(duì)海馬 DG 區(qū) LTP 誘導(dǎo)信號(hào)機(jī)制研究表明，LTP 誘導(dǎo)和神經(jīng)元中-1 表達(dá)均需 MAPK/ERK 信號(hào)的激活[21]。上述研究結(jié)果提示，-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制在 LTP 的誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。使用 ERK 抑制劑，可阻止 cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）和轉(zhuǎn)錄激活因子（ets-like protein-1，Elk-1）磷酸化進(jìn)而抑制-1 表達(dá)，表明激活的 MAPK/ERK 主要作用于 CREB 和 Elk-1 兩個(gè)核酸結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MAPK/ERK 依賴的 CREB 和 Elk-1 磷酸化在 LTP 的維持期具有重要作用[22]，LTP 誘導(dǎo)早期可以導(dǎo)致 ERK1/2 和ERK 下游兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Elk-1 和 CREB）的協(xié)同激活以形成和鞏固晚期 LTP。使用 MAPK 激酶抑制劑可阻止 CREB 和 Elk-1 磷酸化，抑制-1 表達(dá)，進(jìn)而快速導(dǎo)致 LTP 誘導(dǎo)的延遲。此外，有研究顯示激活的 MAPK/ERK 是通過核糖體蛋白 S6 激酶（ribosomal S6 kinase-2，Rsk2）和 CREB/ATF 家族異二聚體結(jié)合于-1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)上游的 cAMP反應(yīng)元件（cAMP response element，CRE）[23]，或直接作用于 SRE 的三元復(fù)合子轉(zhuǎn)錄激活 Elk-1[24]。由此可見，MAPK/ERK-CREB 通路通過作用于 CRE 或 MAPK/ERK-Elk 通路繼而作用于 SRE 可能是-1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控最重要的機(jī)制，這一機(jī)制在誘導(dǎo) LTP 的維持期發(fā)揮著重要作用，提示其在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮著重要作用。

3 egr-1 調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制

記憶是大腦對(duì)所學(xué)信息的儲(chǔ)存過程，根據(jù)其涉及的生理過程和記憶存留方式的不同，包括長時(shí)程記憶和短時(shí)程記憶。短時(shí)程記憶是指信息的短時(shí)間存留，不形成新的神經(jīng)環(huán)路，之后不能被提??；與之相反的是，長時(shí)程記憶是在多次學(xué)習(xí)之后，形成新的神經(jīng)環(huán)路以存儲(chǔ)信息，即使經(jīng)過較長時(shí)間仍可被提取。研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的 LTP 誘導(dǎo)過程伴隨有-1 表達(dá)的增加[25]。失活海馬神經(jīng)元會(huì)降低-1 表達(dá)，損毀短時(shí)程記憶，但對(duì)長時(shí)程記憶無影響[26]。在皮層等與長時(shí)程記憶相關(guān)的腦區(qū)中，-1 表達(dá)與新的信息整合有關(guān)，可維持長時(shí)程記憶的鞏固和穩(wěn)定[27]。因此，-1 表達(dá)可調(diào)控相關(guān)腦區(qū)在學(xué)習(xí)記憶中的作用。

3.1 egr-1 對(duì)突觸活動(dòng)的調(diào)控機(jī)制

-1 作為突觸可塑性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)控學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元的突觸活動(dòng)的作用機(jī)制與轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。有研究顯示，海馬依賴型學(xué)習(xí)記憶中海馬的 MAPK/ERK 被顯著激活[28]，抑制 MEK 上游后使得線索或恐懼環(huán)境相關(guān)記憶[29]和空間記憶[30]受損。更重要的是，躲避性學(xué)習(xí)后海馬中 MAPK/ERK、CREB 和 Elk-1 表現(xiàn)出同步激活，提示-1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)因子的激活作用是學(xué)習(xí)記憶所必需的。綜合上述研究表明，ERK-CREB/Elk-1--1 信號(hào)通路在-1 調(diào)控的記憶相關(guān)突觸活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。

3.2 egr-1 對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制

突觸活動(dòng)的長時(shí)間改變包括突觸可塑和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變化，會(huì)導(dǎo)致功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑。大量研究發(fā)現(xiàn)，-1 是突觸可塑性從短期向長期轉(zhuǎn)變及長時(shí)程記憶建立所需的條件之一[31]。大腦神經(jīng)發(fā)育形成復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過程中，-1 可調(diào)控新生神經(jīng)元整合進(jìn)入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)而達(dá)到記憶存儲(chǔ)的目的[32]。因此，我們推測-1 在學(xué)習(xí)記憶相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的作用機(jī)制有兩種：一種是作為轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)控成年神經(jīng)元突觸活動(dòng)，影響其突觸可塑性從短期向長期的轉(zhuǎn)變及長時(shí)程記憶形成，進(jìn)而重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；另一種是通過調(diào)控新生神經(jīng)元及其樹突結(jié)構(gòu)和數(shù)量等，影響新生神經(jīng)元向功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合。

目前，較多的研究關(guān)注于前者，而關(guān)于新生神經(jīng)元整合進(jìn)入功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)-1 動(dòng)力學(xué)的研究，僅有少數(shù)報(bào)道檢測了 DG 新生神經(jīng)元中-1 的表達(dá)對(duì)新生神經(jīng)元招募進(jìn)入學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用[33]。將-1 轉(zhuǎn)錄表達(dá)作為相關(guān)行為刺激后新生神經(jīng)元激活的檢測指標(biāo)，相關(guān)研究揭示了表達(dá)-1 的新生神經(jīng)元是學(xué)習(xí)記憶相關(guān)行為表現(xiàn)所需的條件之一[32]。對(duì)嗅球新生神經(jīng)元成熟過程中-1 表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺相關(guān)學(xué)習(xí)過程中，40% ~ 55% 新生神經(jīng)元與嗅覺記憶表現(xiàn)相關(guān)且同時(shí)表達(dá)-1[34-36]。海馬 DG 區(qū)中表達(dá)-1 的新生神經(jīng)元隨著時(shí)間推移（出生1 ~ 6 周后）占比由 1% ~ 2% 逐漸增加為 25% 左右[33, 37-38]。新生神經(jīng)元成熟后，可通過新的功能性連接或增強(qiáng)突觸可塑性的方式快速整合進(jìn)入功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。將-1 表達(dá)作為學(xué)習(xí)記憶提取過程中神經(jīng)元功能招募的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，DG 新生神經(jīng)元功能性整合過程中-1 顯著被激活（2 周：10%；3 周：25%；10 周：5%）[39]，提示 DG 中表達(dá)-1 的新生神經(jīng)元優(yōu)先被招募整合。使用 5-溴脫氧尿苷（BrdU）作為新生神經(jīng)元的標(biāo)記物檢測-1 轉(zhuǎn)基因敲除鼠新增殖細(xì)胞的命運(yùn)，結(jié)果表明，-1 在出生后的 2 ~ 3 周內(nèi)調(diào)控著新生 DG 神經(jīng)元的重要成熟階段[40]。進(jìn)一步檢測這一重要階段r-1 缺失后的功能影響，研究發(fā)現(xiàn)，在空間學(xué)習(xí)的重要階段（18 d），-1 的缺失將影響 DG 新生神經(jīng)元招募，提示新生神經(jīng)元中-1 表達(dá)對(duì)神經(jīng)元向功能網(wǎng)絡(luò)的整合具有重要作用[41]。綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，-1 是神經(jīng)元整合進(jìn)入記憶網(wǎng)絡(luò)所必需的。目前，雖然已有大量研究顯示癲癇、海馬高頻刺激輸入、環(huán)境刺激、訓(xùn)練或空間學(xué)習(xí)記憶提取等誘導(dǎo)的突觸活動(dòng)可調(diào)控新生神經(jīng)元中-1 表達(dá)。關(guān)于其機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)-1 缺失會(huì)導(dǎo)致 GluR1 表達(dá)水平下降，降低了 NKCC1/KCC2b 氯化物協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子的效率，改變了樹突發(fā)育并使得樹突棘生長缺失[32]，而且在神經(jīng)精神疾病中，-1 通過調(diào)控下游谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase 1，GAD1）發(fā)揮著重要作用[42]。然而，尚未有研究比較新生神經(jīng)元整合進(jìn)入功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)前不同階段特定腦區(qū)新生神經(jīng)元-1 的表達(dá)情況及其機(jī)制通路，更多的研究還有待開展，以闡明-1 如何在各種類型的新生神經(jīng)元整合入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過程中發(fā)揮作用。

4 小結(jié)

綜上所述，-1 通過 MAPK/ERK-CREB-CRE 或 MAPK/ERK-Elk-SRE 通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控而影響生命早期的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和組成，在學(xué)習(xí)記憶相關(guān)神經(jīng)元突觸活動(dòng)及突觸可塑性變化中發(fā)揮著重要作用，但其具體作用機(jī)制亟待進(jìn)一步研究。此外，鑒于-1 在生命早期對(duì)記憶相關(guān)神經(jīng)元突觸可塑性的重要影響，若能利用合適的研究模型研究新生神經(jīng)元發(fā)育過程中不同時(shí)序下-1 調(diào)控新生神經(jīng)元發(fā)生及其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整合的分子機(jī)制，將為操控復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中不同腦區(qū)或不同類型神經(jīng)元的-1 表達(dá)提供新的理論基礎(chǔ)，為認(rèn)知功能障礙提供新的治療策略。

[1] Marttinen M, Kurkinen KM, Soininen H, et al. Synaptic dysfunction and septin protein family members in neurodegenerative diseases. Mol Neurodegener, 2015, 10:16.

[2] Duclot F, Kabbaj M. The role of early growth response 1 (EGR1) in brain plasticity and neuropsychiatric disorders. Front Behav Neurosci, 2017, 11:35.

[3] Minatohara K, Akiyoshi M, Okuno H. Role of immediate-early genes in synaptic plasticity and neuronal ensembles underlying the memory trace. Front Mol Neurosci, 2015, 8:78.

[4] Toscano CD, McGlothan JL, Guilarte TR. Experience-dependent regulation of zif268 gene expression and spatial learning. Exp Neurol, 2006, 200(1):209-215.

[5] Nader K, Schafe GE, Le Doux JE. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature, 2000, 406(6797):722-726.

[6] Tonegawa S, Pignatelli M, Roy DS, et al. Memory engram storage and retrieval. Curr Opin Neurobiol, 2015, 35:101-109.

[7] Wei F, Xu ZC, Qu Z, et al. Role of EGR1 in hippocampal synaptic enhancement induced by tetanic stimulation and amputation. J Cell Biol, 2000, 149(7):1325-1334.

[8] Cahill SP, Yu RQ, Green D, et al. Early survival and delayed death of developmentally-born dentate gyrus neurons. Hippocampus, 2017, 27(11):1155-1167.

[9] Jungenitz T, Radic T, Jedlicka P, et al. High-frequency stimulation induces gradual immediate early gene expression in maturing adult-generated hippocampal granule cells. Cereb Cortex, 2014, 24(7): 1845-1857.

[10] O'Donovan KJ, Tourtellotte WG, Millbrandt J, et al. The EGR family of transcription-regulatory factors: progress at the interface of molecular and systems neuroscience. Trends Neurosci, 1999, 22(4): 167-173.

[11] Herms J, Zurm?hle U, Schlingensiepen R, et al. Developmental expression of the transcription factor zif268 in rat brain. Neurosci Lett, 1994, 165(1-2):171-174.

[12] Chakraborty T, Asok A, Stanton ME, et al. Variants of contextual fear conditioning induce differential patterns of Egr-1 activity within the young adult prefrontal cortex. Behav Brain Res, 2016, 302:122-130.

[13] Malkani S, Rosen JB. Specific induction of early growth response gene 1 in the lateral nucleus of the amygdala following contextual fear conditioning in rats. Neuroscience, 2000, 97(4):693-702.

[14] Fujisaki M, Hashimoto K, Iyo M, et al. Role of the amygdalo-hippocampal transition area in the fear expression:

evaluation by behavior and immediate early gene expression. Neuroscience, 2004, 124(1):247-260.

[15] Maroteaux M, Valjent E, Longueville S, et al. Role of the plasticity-associated transcription factor zif268 in the early phase of instrumental learning. PLoS One, 2014, 9(1):e81868.

[16] Jones MW, Errington ML, French PJ, et al. A requirement for the immediate early gene Zif268 in the expression of late LTP and long-term memories. Nat Neurosci, 2001, 4(3):289-296.

[17] Feldman LA, Shapiro ML, Nalbantoglu J. A novel, rapidly acquired and persistent spatial memory task that induces immediate early gene expression. Behav Brain Funct, 2010, 6:35.

[18] Yang J, Ruchti E, Petit JM, et al. Lactate promotes plasticity gene expression by potentiating NMDA signaling in neurons. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(33):12228-12233.

[19] Sarantis K, Antoniou K, Matsokis N, et al. Exposure to novel environment is characterized by an interaction of D1/NMDA receptors underlined by phosphorylation of the NMDA and AMPA receptor subunits and activation of ERK1/2 signaling, leading to epigenetic changes and gene expression in rat hippocampus. Neurochem Int, 2012, 60(1):55-67.

[20] Sgambato V, Pages C, Rogard M, et al. Extracellular signal-regulated kinase (ERK) controls immediate early gene induction on corticostriatal stimulation. J Neurosci, 1998, 18(21):8814-8825.

[21] Carter SD, Mifsud KR, Reul JM, et al. Distinct epigenetic and gene expression changes in rat hippocampal neurons after Morris water maze training. Front Behav Neurosci, 2015, 9:156.

[22] Veyrac A, Besnard A, Caboche J, et al. The transcription factor Zif268/Egr1, brain plasticity, and memory. Prog Mol Biol Transl Sci, 2014, 122:89-129.

[23] Lonze BE, Ginty DD. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system. Neuron, 2002, 35(4):605- 623.

[24] Chen CC, Lee WR, Safe S. Egr-1 is activated by 17beta-estradiol in MCF-7 cells by mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of ELK-1.J Cell Biochem, 2004, 93(5):1063-1074.

[25] Ravassard P, Hamieh AM, Joseph MA, et al. REM sleep-dependent bidirectional regulation of hippocampal-based emotional memory and LTP. Cereb Cortex, 2016, 26(4):1488-1500.

[26] Tse D, Langston RF, Kakeyama M, et al. Schemas and memory consolidation. Science, 2007, 316(5821):76-82.

[27] Tse D, Langston RF, Kakeyama M, et al. Schema-dependent gene activation and memory encoding in neocortex. Science, 2011, 333(6044):891-895.

[28] Sweatt JD. The neuronal MAP kinase cascade: a biochemical signal integration system subserving synaptic plasticity and memory.J Neurochem, 2001, 76(1):1-10.

[29] Bertotto ME, Maldonado, NM Bignante EA, et al. ERK activation in the amygdala and hippocampus induced by fear conditioning in ethanol withdrawn rats: modulation by MK-801. Eur Neuropsychopharmacol, 2011, 21(12):892-904.

[30] Ramis M, Sarubbo F, Sola J, et al. Cognitive improvement by acute growth hormone is mediated by NMDA and AMPA receptors and MEK pathway. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2013, 45:11-20.

[31] Bozon B, Kelly A, Josselyn SA, et al. MAPK, CREB and zif268 are all required for the consolidation of recognition memory. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2003, 358:805-814.

[32] Veyrac A, Gros A, Bruel-Jungerman E, et al. Zif268/egr1 gene controls the selection, maturation and functional integration of adult hippocampal newborn neurons by learning. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(17):7062-7067.

[33] Snyder JS, Clifford MA, Jeurling SI, et al. Complementary activation of hippocampal-cortical subregions and immature neurons following chronic training in single and multiple context versions of the water maze. Behav Brain Res, 2012, 227(2):330-339.

[34] Sultan S, Mandairon N, Kermen F, et al. Learning-dependent neurogenesis in the olfactory bulb determines long-term olfactory memory. FASEB J, 2010, 24(7):2355-2363.

[35] Sultan S, Rey N, Sacquet J, et al. Newborn neurons in the olfactory bulb selected for long-term survival through olfactory learning are prematurely suppressed when the olfactory memory is erased.=J Neurosci, 2011, 31(42):14893-14898.

[36] Moreno MM, Bath K, Kuczewski N, et al. Action of the noradrenergic system on adult-born cells is required for olfactory learning in mice.J Neurosci, 2012, 32(11):3748-3758.

[37] Tashiro A, Makino H, Gage FH. Experience-specific functional modification of the dentate gyrus through adult neurogenesis:a critical period during an immature stage. J Neurosci, 2007, 27(12): 3252-3259.

[38] Clark PJ, Bhattacharya TK, Miller DS, et al. New neurons generated from running are broadly recruited into neuronal activation associated with three different hippocampus-involved tasks. Hippocampus, 2012, 22(9):1860-1867.

[39] Snyder JS, Choe JS, Clifford MA, et al. Adult-born hippocampal neurons are more numerous, faster maturing, and more involved in behavior in rats than in mice. J Neurosci, 2009, 29(46):14484-14495.

[40] Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, et al. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories. Nature, 2001, 410(6826): 372-376.

[41] Gu Y, Arruda-Carvalho M, Wang J, et al. Optical controlling reveals time-dependent roles for adult-born dentate granule cells. Nat Neurosci, 2012, 15(12):1700-1706.

[42] Kimoto S, Bazmi HH, Lewis DA. Lower expression of glutamic acid decarboxylase 67 in the prefrontal cortex in schizophrenia: contribution of altered regulation by Zif268. Am J Psychiatry, 2014, 171(9):969-978.

國家自然科學(xué)基金（81370700、81470911）；上海交通大學(xué)“醫(yī)工交叉”基金（YG2016MS32）

周君梅，Email：junmei_zhou@139.com

2017-09-19

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.01.014