徐春麗

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，貴陽(yáng)550004）

1 病例簡(jiǎn)介

患者女，76歲，身高160cm，體重55Kg，因“腎功能異常1月余”于2016年10月26日住院。

患者1+月前因在某院行“人工全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)”后出現(xiàn)腎功能異常（具體不詳），經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院透析治療后病情進(jìn)一步加重，轉(zhuǎn)至某三甲醫(yī)院綜合ICU治療26天，病情較前平穩(wěn)后出院再入綜合病房繼續(xù)治療。病來(lái)精神差，睡眠較差，飲食經(jīng)胃管注入；昨日腹瀉7次，為黃稀不成形便，今日成形便1次，無(wú)黑便、粘液便。

患者“高血壓病3級(jí)，高危組”20+年。“頸椎病”史10+年。6+年前行右鎖骨內(nèi)固定術(shù)。否認(rèn)“糖尿病、肺結(jié)核、傷寒或副傷寒、肝炎”病史。否認(rèn)藥物過(guò)敏史。

1.1 入院查體

體 溫 :36.6 ℃，P:90次 /分，R:20次 /分，BP:160/80mmHg ,SPO2: 96%，神志萎靡，查體合作。雙肺呼吸音稍低，雙肺底可聞及散在濕啰音，未聞及明顯干性啰音。雙下肢輕度水腫。余無(wú)特殊。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.隨機(jī)血糖5.2mmol/l。2.心電圖:竇性心律96次/分，T波改變。3.血?dú)夥治?pH7.46，PO2137mmHg，PCO241mmHg，BE 5.4mmol/L，HCO3 29.2mmol/L，K3.6mmol/L，Na142mmol/L，THbc93g/L。4.床旁胸片:雙肺滲出較前吸收，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。5.血常 規(guī) :WBC17.13G/L↑，NEUT%81.00%↑。6.肝 腎功 能 :ALT3.00U/L↓，AST20.90U/L，Scr217.56μmol/L↑。7.大便隱血:10月26、27、31日弱（+）、（+）、（-）；11月 3、4、5、6日（+）；11月 7、8、9、16、22日（-）。8.PLT、PT:10月26、27、31日210G/L、16.4s↑；220G/L、16.3s↑；175G/L、19.5s↑。11月2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21日 148G/L、17.5s↑；116G/L ↓；100G/L↓、17.5s↑；73G/L↓、20.3s↑；63G/L↓、21.1s↑；55G/L↓、19.2s↑；42G/L↓、20.7s↑；40G/L↓、18.8s↑；44G/L↓、17.0s↑；51G/L↓、19.4s↑；85G/L↓、30.0s↑；116G/L↓、19.0s↑；120G/L↓、22.1s↑；145G/L、25.4s↑；128G/L、15.9s↑；97G/L↓、15.6s↑；114G/L↓、16.1s↑；109G/L ↓、13.0s；93G/L、13.3s。

1.3 入院診斷

1.急性腎損傷；2.肺部感染；3.心功能不全；4.心律失常（房顫）；5.意識(shí)障礙原因待查（多發(fā)性腦梗塞、缺血缺氧性腦病？）；6.顱內(nèi)多發(fā)缺血灶；7.雙側(cè)胸腔積液；8.精神障礙原因待查（器質(zhì)性精神障礙？）；9.高血壓病3級(jí)，高危組；10.泌尿系感染；11.左輸尿管上段結(jié)石并左腎重度積水；12.右側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)后；13.雙膝類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；14.右鎖骨內(nèi)固定術(shù)后；15.頸椎病。

1.4 診療計(jì)劃

吸痰器備床旁，翻身拍背，保持呼吸道通暢；保腎:腎衰寧膠囊、海昆腎喜膠囊、百令膠囊；化痰:痰熱清注射液；營(yíng)養(yǎng)支持:腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑、蛋白粉；改善循環(huán):前列地爾注射液；解痙平喘:異丙托溴銨吸入劑；營(yíng)養(yǎng)心肌:曲美他嗪片；抗感染:注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、注射用米卡芬凈、注射用替加環(huán)素；營(yíng)養(yǎng)神經(jīng):腦苷肌肽注射液；防治wernicke腦病:維生素B1注射液；防治神情淡漠精神分裂:阿立哌唑口腔崩解片；抗凝:依諾肝素鈉注射液。

1.5 治療經(jīng)過(guò)

10月26日根據(jù)痰、尿培養(yǎng)+藥敏結(jié)果和血G試驗(yàn)（+）繼續(xù)使用注射用替加環(huán)素、注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、注射用米卡芬凈抗泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、假絲酵母菌感染。10月26、27日大便隱血（+）。11月1日炎性指標(biāo)和痰、尿培養(yǎng)提示感染基本控制，停用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、注射用米卡芬凈。11月2日停用依諾肝素鈉注射液。下午患者解成型深褐色樣便1次，約100g，夜間解不成形黑色柏油樣便5次，約100ml（未告知醫(yī)師）。11月3日患者PLT下降，大便隱血（+），考慮消化道出血，給予注射用艾司奧美拉唑抑酸，同時(shí)尿隱血（+），不排除溶血，給予輸注洗滌紅細(xì)胞2u。11月4、5、6日連續(xù)大便隱血（+），PLT從116G/L進(jìn)行性下降至63G/L，給予輸注新鮮冰凍血漿400ml。11月7日藥學(xué)會(huì)診考慮PLT進(jìn)行性下降與大劑量注射用替加環(huán)素相關(guān)，建議停用，換用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉。11月8日停用注射用替加環(huán)素。11月9日換用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉，PLT降至40G/L，給予輸注新鮮冰凍血漿600ml。11月10～15日PLT開(kāi)始逐步回升，11月13日給予輸注新鮮冰凍血漿400ml。11月16日給予輸注新鮮冰凍血漿400ml，懸浮少白細(xì)胞紅細(xì)胞2u ，PLT恢復(fù)至正常145G/L。11月17日PLT正常。11月18日PLT下降。11月20日給予輸注懸浮少白細(xì)胞紅細(xì)胞2u，PLT有所回升。11月21日PLT降至93.0G/L。10月26日～11月19日PT均延長(zhǎng)。11月23日患者連續(xù)2次凝血全套正常3日出院。

1.6 出院診斷

1.ARDS；2.肺部感染；3.腎功能損害原因（重疊綜合征：SLE并RA？其它？）；4.貧血原因（消化道出血、腎性貧血？免疫相關(guān)性貧血？）；5.泌尿系感染；6.心功能不全；7.電解質(zhì)紊亂；8.陣發(fā)性房顫；9.精神障礙原因（器質(zhì)性精神障礙？其他？）；10.高血壓病3級(jí)，高危組；11.左輸尿管上段結(jié)石并左腎積水；12.右側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)后；13.雙膝類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；14.右鎖骨內(nèi)固定術(shù)后；15.頸椎病；16.白痱。

1.7 治療用藥

1.注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)，Q12h×2天（10/26 13:21→10/28 7:00）；1.5g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)，Q12h×4天（10/28 7:00→11/1 10:30）；1.5g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)，Q8h×5天（11/9 13:08→11/14 13:19）；3.0g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)，Q12h×9天（11/14 14:07→11/23 12:00）。2.依諾肝素鈉注射液4000u，皮下注射，Qd×8天（10/26 13:22→11/2 11:26）。肝素鈉注射液12500u，封管用，每周2次（周一、四）×8（10/26 12:53→11/14 13:19）；沖管用，立即.×15次（11/14 23:15→11/23 9:00）。3.注射用替加環(huán)素100mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)（＞2h），Q12h×13天（10/26 17:13→11/8 9:01）。4. 注射用米卡芬凈150mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)（＞2小時(shí)），Qd×6天（10/26 17:24→11/1 10:30）。5.注射用奧美拉唑鈉40mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜點(diǎn)，1/日×1天（11/3 11:21→11/3 13:36）；注射用艾司奧美拉唑鈉40mg+0.9%氯化鈉注射液50ml，微量泵泵入（10ml/h），2/日×1天（11/3 14:00→11/3 19:33）；5次/日×2天（11/4 6:00→11/5 23:45）；3/日×1天（11/6 11:27→11/6 21:40）；1/日×2天（11/7 3:00→11/9 10:18）；2/日 ×3天（11/9 10:22→ 11/12 10:00）；靜 點(diǎn)，2/日 ×2.5天（11/12 10:00→ 11/14 13:19）；持續(xù)微量泵泵入，1/日×5天（11/14 14:16→11/19 9:30）。6.注射用鹽酸萬(wàn)古霉素0.5g，口服，Q8h×4天（11/10 10:57→11/14 11:03）。7.甲硝唑片0.2g，口服，2/日×4.5天（11/10 10:53→11/14 11:03）。8.伏立康唑片0.2g，口服，Q12h×4.5天（11/10 8:32→11/14 13:19）；注射用伏立康唑0.2g，靜點(diǎn)，Q12h×9天（11/14 14:15→11/23 10:53）。

2 分析討論

患者10月26、27日連續(xù)2天、11月3～6日連續(xù)4天大便隱血（+），消化道出血，PLT從正常進(jìn)行性下降至40G/L，PT延長(zhǎng)，發(fā)生ADR/ADE考慮1.與注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉和依諾肝素鈉注射液聯(lián)合使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（共29天,在綜合ICU聯(lián)用23天）、用藥期間未補(bǔ)充維生素K相關(guān)?！缎戮幩幬飳W(xué)》（17版）:所有的頭孢菌素都抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，因此具有潛在的致出血作用。具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素（頭孢哌酮）尚在體內(nèi)干擾維生素K循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機(jī)制，導(dǎo)致比較明顯的出血傾向。凝血功能障礙的發(fā)生與藥物的用量大小、療程長(zhǎng)短直接相關(guān)[1]?！吨袊?guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》（2010版）: 注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉有引起PLT減少的報(bào)道，用藥期間應(yīng)避免與肝素、華法林、阿司匹林合用，因可抑制PLT功能，減少凝血因子合成，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；依諾肝素鈉注射液可引起PLT減少、出血性貧血，老年患者慎用[2]。頭孢哌酮引起PLT減少和凝血功能障礙的機(jī)制是其可成為免疫介導(dǎo)物，破壞PLT；妨礙ADP誘導(dǎo)激活PLT凝聚；消耗維生素K，抑制凝血因子的合成。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)PLT、PT,并在必要時(shí)補(bǔ)充維生素K，尤其是高危患者[3]。2.與依諾肝素鈉注射液的給藥劑量過(guò)大（4000u）、療程過(guò)長(zhǎng)（共33天，在綜合ICU用藥25天）相關(guān)?；颊呷朐涸\斷為急性腎損傷，Ccr16.81ml/min。Ccr＜30ml/min，預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的給藥劑量應(yīng)調(diào)整為常規(guī)劑量的50%，療程7～10日，用藥14日耐受良好[2]。說(shuō)明書(shū)中手術(shù)患者常見(jiàn)ADR為出血、PLT減少，該老年伴腎衰竭患者給藥劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)，更易發(fā)生ADR/ADE。3.與注射用替加環(huán)素超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥（HAP）、給藥劑量（100mg，Q12h）、療程（共17天，在綜合ICU用藥4天）用藥相關(guān)。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為CAP，給藥劑量為首劑量100mg，維持劑量50mg，Q12h，靜點(diǎn)，7～14天。目前很多醫(yī)院在治療多重耐藥菌感染的HAP時(shí)給予100mg，Q12h，靜點(diǎn)，單藥治療或聯(lián)合用藥（第三代頭孢菌素/酶抑制劑、碳青霉烯類(lèi)），取得一定療效，ADE在觀察之中，尚無(wú)全國(guó)范圍內(nèi)超說(shuō)明書(shū)使用的調(diào)查數(shù)據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道[4]注射用替加環(huán)素超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥和給藥劑量用藥第8天引起PLT下降。針對(duì)多重耐藥菌感染的CAP、HAP專(zhuān)家共識(shí)更傾向于遵照說(shuō)明書(shū)用藥+聯(lián)合用藥（第三代頭孢菌素/酶抑制劑、碳青霉烯類(lèi)）。4.患者PLT恢復(fù)正常后又有所下降考慮與繼續(xù)使用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（19天）未補(bǔ)充維生素K、患者自身生理病理（腎性/非免疫性/免預(yù)性）、使用伏立康唑（13.5天）和注射用艾司奧美拉唑鈉聯(lián)用伏立康唑給藥劑量未減半相關(guān)。注射用艾司奧美拉唑鈉ADR罕見(jiàn)PLT減少[2、5]。伏立康唑說(shuō)明書(shū)中血液系統(tǒng)ADR常見(jiàn)PLT減少，老年患者血藥濃度較年輕患者大約高80～90%，更易發(fā)生ADR。艾司奧美拉唑鈉和伏立康唑均通過(guò)CYP2C19代謝，二者合用時(shí)，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）分別升高280%和41%，增大ADR發(fā)生率，合用時(shí)奧美拉唑鈉給藥劑量應(yīng)減半[2]。中國(guó)人CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)艾司奧美拉唑和伏立康唑的血藥濃度、療效、ADR有顯著影響，需要檢測(cè)患者CYP2C19基因型，監(jiān)測(cè)血藥濃度，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案[2、6]。謹(jǐn)以此例用藥引起的ADR/ADE警示醫(yī)務(wù)工作者，為了保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)癥、給藥劑量、給藥途徑、每日給藥次數(shù)、療程用藥，避免超說(shuō)明書(shū)用藥。對(duì)于存在不良相互作用的藥物應(yīng)盡量避免合用，必須合用時(shí)給藥時(shí)間應(yīng)至少間隔2～4小時(shí)，嚴(yán)格控制給藥劑量和療程。

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