羅超應(yīng)，李錦宇，王貴波，潘虎

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所/甘肅省中獸藥工程技術(shù)研究中心，甘肅 蘭州 730050）

央視新聞1＋1于2018年元月6日以“吊瓶森林”為話題，再次對(duì)過度輸液與抗生素濫用及耐藥性等問題進(jìn)行了討論，認(rèn)為此問題不僅關(guān)乎人們的健康，而且還有可能演變成社會(huì)危機(jī)。抗生素濫用與耐藥性問題不僅由來已久，而且是廣受重視。二十世紀(jì)五六十年代開始，人們就已逐步認(rèn)識(shí)了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其轉(zhuǎn)移機(jī)制與可能危害，逐漸研究對(duì)策，各國政府也是一再發(fā)布限控政策，而其結(jié)果卻是愈趨嚴(yán)重，大有失控之勢[1]。另一方面，伴隨著抗生素應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是日益加重。如央視新聞1＋1調(diào)查感冒治療，伴隨抗生素的輸液治療大約需要二三百元，而非輸液治療僅需要二三十元，大約為10倍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在廣東，一頭豬從小養(yǎng)到240斤的7個(gè)月里，養(yǎng)殖成本中飼料費(fèi)用1 300元，各種藥費(fèi)要300多元。千把頭豬的養(yǎng)豬場，一年各種獸藥花費(fèi)就達(dá)50多萬元[2]。那么，為何人們?cè)敢舛嗷ㄥX來濫用抗生素等藥物呢？這其中既有認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)，也有認(rèn)識(shí)所致的疾病防治無奈；而其問題的解決，也許只能通過認(rèn)識(shí)觀念的改變與對(duì)抗生素的合理應(yīng)用來解決。在此就有關(guān)問題做一探討，以拋磚引玉。

1 抗生素藥效學(xué)研究的啟示

抗生素藥效學(xué)研究表明，抗生素的作用無論多么強(qiáng)大，最后殺滅和徹底清除微生物還有賴于機(jī)體健全的免疫功能。機(jī)體免疫功能狀態(tài)良好，抗生素選擇適當(dāng)，可迅速、徹底地殺滅、清除病原微生物；反之，機(jī)體免疫功能低下，抗生素?zé)o論如何有用，也難以徹底殺滅并清除病原微生物[3]。還有，膿腫形成、抑制抗生素的物質(zhì)產(chǎn)生，或者在實(shí)驗(yàn)室條件下沒有表現(xiàn)出來，但在動(dòng)物活體中產(chǎn)生的毒素等，使實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效并不相關(guān)。因此有人提出使用抗生素治療感染性疾病時(shí)，必須注意綜合治療，處理好抗生素、病原體與患者機(jī)體三者的關(guān)系；尤其是要改善機(jī)體狀況，增強(qiáng)免疫力，充分調(diào)動(dòng)機(jī)體的能動(dòng)性，才能使抗生素更好地發(fā)揮作用[4]。其次，抗生素不僅具有抑殺病菌的作用，而且還有誘導(dǎo)病原微生物產(chǎn)生耐藥性的作用。如青霉素1942年在美國開始生產(chǎn)時(shí)，注射100國際單位療效就很好；可是現(xiàn)在要注射1 000萬單位，劑量提高了10萬倍，才有療效。這是為什么呢？因?yàn)榧?xì)菌的耐藥性增強(qiáng)了，必須加大劑量才能殺滅細(xì)菌。細(xì)菌的耐藥性為什么增強(qiáng)了10萬倍？是因?yàn)?0年來濫用的劑量一點(diǎn)點(diǎn)地不停增加，所以細(xì)菌的耐藥性也一點(diǎn)點(diǎn)不停地增加[5]。其三，抗生素過度頻繁地使用，還有抑制或破壞機(jī)體免疫功能的毒副作用；而機(jī)體免疫功能抑制不僅可以誘發(fā)與影響感染性疾病的發(fā)生與治療，而且更為嚴(yán)重的是可以使疫苗免疫預(yù)防失效。如目前因?yàn)楦鞣N原因所致的機(jī)體免疫抑制現(xiàn)象日益增多，且其發(fā)生的原因多種多樣，機(jī)制也非常復(fù)雜，并非是簡單地應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑或調(diào)節(jié)劑就可以奏效的，從而給感染性疾病的防治帶來了愈趨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[6]。

然而，傳統(tǒng)上認(rèn)為，感染性疾病就是由病原微生物感染所引起的，抗生素就是抑殺病原菌的，臨床上應(yīng)用抗生素的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”是藥敏試驗(yàn)結(jié)果。這顯然是一個(gè)簡單化的認(rèn)識(shí)結(jié)果，而這一簡單化的認(rèn)識(shí)，一方面誤導(dǎo)人們盡早用藥，有病治病，無病預(yù)防，把抗生素廣泛地用于人畜感染性疾病的預(yù)防，造成了“無病時(shí)濫用，一旦有病卻無藥可用”窘境的日益增多；另一方面，還會(huì)造成臨床療效的不穩(wěn)定，給人們帶來嚴(yán)重的錯(cuò)覺，誘導(dǎo)人們錯(cuò)誤地試圖通過加大用藥劑量與延長用藥時(shí)間來達(dá)到治愈疾病的目的，尤其是當(dāng)前隨著慢性復(fù)雜性混合感染性疾病的日趨增多，使疾病防治面臨著愈來愈嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。結(jié)果，一方面適得其反，導(dǎo)致抗生素等藥物的濫用與病原耐藥性發(fā)生，而其疾病的臨床療效卻并不見得能夠提高，形成一個(gè)惡性循環(huán)；而另一方面，由于習(xí)慣的使然，盡管有關(guān)專家一再呼吁，各國政府也一再發(fā)布限控令，而其濫用卻是依舊，甚或是愈演愈烈。這也許就是為什么廣大患者與畜禽養(yǎng)殖戶寧愿多花錢也要濫用抗生素等藥物。

2 抗生素簡單限控與替代并不切合實(shí)際，很難奏效

面對(duì)日益嚴(yán)峻的抗生素濫用與耐藥等問題，有些人又走極端，致使限抗禁抗替代抗生素的呼聲是日益高漲，似乎這樣就可以解決問題了。而實(shí)際情況卻是，由于不切合實(shí)際，很難奏效。如影星李冰冰2015年因患化膿性扁桃體炎在澳大利亞16天高燒不退，緊急飛回北京在協(xié)和采用抗生素等藥物治愈一事，在社會(huì)上引起了一場有關(guān)抗生素應(yīng)用的爭論，尤其是對(duì)中國濫用抗生素的控訴[7-8]。本文以為，不能因?yàn)槟壳坝锌股貫E用就否定一切抗生素應(yīng)用。合理應(yīng)用抗生素可以盡快治愈疾病，不僅可以救患者于危難之中，而且還可以減少更進(jìn)一步的藥物應(yīng)用。因此，一味地慎用與禁用并不可取，也與理不通，很難服人。其次，歐盟等國家與地區(qū)目前對(duì)預(yù)防性抗生素飼料添加進(jìn)行禁用，而對(duì)治療性應(yīng)用抗生素只是采取嚴(yán)格控制，并沒有禁用。歐盟實(shí)施禁令后，許多細(xì)菌性疾病卷土重現(xiàn)，丹麥豬的發(fā)病率和死亡率增加了600%，大部分是腸道疾病所致；整個(gè)歐盟家禽的壞死性腸炎呈流行狀態(tài)，發(fā)病率遠(yuǎn)高于地區(qū)流行性水平。壞死性腸炎雞群的梭菌感染率非常高，飼料報(bào)酬下降，上市體重和整齊度降低，導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟(jì)損失。由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的相關(guān)疾病和在禽肉中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)氣莢膜梭菌的幾率大大增加，而后者及其毒素已被證實(shí)是引起人食物中毒和壞死性腸炎的病因之一。同時(shí)，為了扭轉(zhuǎn)動(dòng)物健康下降和保證動(dòng)物福利，只能大量使用治療性抗生素，而大多數(shù)治療用抗生素為人畜共用。丹麥從1996－2001年抗生素生長促進(jìn)劑從106噸/年的用量降至零，治療性抗生素使用量從每年的48噸升到94噸，2004年達(dá)到112噸，2007年超過120噸，近幾年才沒有明顯增長[9-11]。2017年10月19日，歐盟發(fā)布（EU）2017/1914號(hào)決議，廢止（EC）No 1852/2003和(EC) No 1463/2004，批準(zhǔn)兩種配方的鹽霉素鈉（salinomycin sodium）作為飼料添加劑用于下蛋雞和雞育肥，分別為120 g/kg和200 g/kg[12]。其三，2003年5月22日農(nóng)業(yè)部發(fā)布第278號(hào)公告，制定了獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)和專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中部分品種的停藥期規(guī)定（附件1）與部分不需停藥期規(guī)定的品種（附件2）[13]，嚴(yán)格按照抗生素應(yīng)用指征與停藥期制度，抗生素經(jīng)代謝后可以消除或大大減少因?yàn)闅埩舳鴮?duì)人體的危害，所謂的無抗養(yǎng)殖并非必要。其四，無論是抗生素應(yīng)用還是各種疾病防治，都是一門專業(yè)性很強(qiáng)的工作；尤其是隨著慢性復(fù)雜性混合感染性疾病的日趨增多，對(duì)其實(shí)施者的專業(yè)素養(yǎng)要求是愈來愈高。目前最大的問題也許是，由于人們對(duì)感染性疾病與抗生素等藥物的簡單化認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致因?yàn)榭植』虿磺袑?shí)際快速治愈疾病的藥物濫用與亂用。因此，如果沒有高素質(zhì)的人才隊(duì)伍與全社會(huì)認(rèn)識(shí)的提升與改變，抗生素濫用與耐藥性問題的解決將無從談起。

面對(duì)日趨嚴(yán)重的抗生素等藥物的濫用，而控抗與限抗效果又不明顯的情況下，替代抗生素研究就應(yīng)運(yùn)而生，而中藥替代抗生素研究就是其之一。然而，一方面，無論是酸化劑、植物精油、益生菌、抗菌肽等產(chǎn)品，還是中藥，其大多數(shù)產(chǎn)品有效抗病原體濃度太高，不能用實(shí)驗(yàn)來證實(shí)替代物的有效性，替代之路走起來并不順利。如我國自20世紀(jì)50年代開始，就進(jìn)行了大規(guī)模持續(xù)的抗菌抗病毒中藥的篩選工作，雖然已知有200多味中藥或其復(fù)方具有抗菌抗病毒的作用；但其抗病原體最小有效濃度（MIC）普遍太高，約在 0.195～ 25.0 mg/mL（195～ 25 000 mg/L），在臨床上要用多大劑量才能達(dá)到此有效濃度？因此，幾乎都可以被判為“無效”藥物[14]。因?yàn)閲沂称匪幤繁O(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心對(duì)“抗生素劑量設(shè)計(jì)的藥效學(xué)考慮”有一個(gè)指導(dǎo)性意見：不要試圖開發(fā)濃度依賴性抗生素來治療MIC值過大（國外一般要求為不大于0.5 mg/L）的病原體引起的嚴(yán)重感染[15]。而另一方面，無論來源是什么，只要是以抗病原體為作用機(jī)制的藥物，使用不合理都有可能誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生耐藥性，給所謂的抗生素替代理論帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如青蒿素來源于中藥黃花蒿，其是因?yàn)樘娲哑毡楫a(chǎn)生耐藥性的傳統(tǒng)抗瘧藥奎寧等，拯救千百萬人性命而獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)多年抗瘧實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在2006年5月1日就發(fā)布了停止生產(chǎn)單一青蒿素制劑的公告，希望轉(zhuǎn)而生產(chǎn)以青蒿素為主的復(fù)方（ACTs），以提高其抗瘧效果與減緩其耐藥性的產(chǎn)生速度[16]。2011年又制定了全球預(yù)防青蒿素耐藥性計(jì)劃，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了綜合預(yù)防。屠呦呦研究員在獲知自己獲得2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，在接受記者采訪時(shí)卻也擔(dān)憂道[17]：“用藥不規(guī)范會(huì)導(dǎo)致對(duì)青蒿素的耐藥性。”

3 合理應(yīng)用才是出路

面對(duì)日趨嚴(yán)峻的抗生素濫用與耐藥性問題，簡單地限控或替代似乎都存在著不切合實(shí)際之處，而合理應(yīng)用也許才是其根本的出路。其一，轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，走出“感染性疾病是由病原微生物感染所致，抗生素就是抑殺病原菌”的簡單化對(duì)抗認(rèn)識(shí)誤區(qū)，樹立綜合防治的科學(xué)理念，處理好抗生素、病原體與機(jī)體三者之間的相互關(guān)系，改善機(jī)體狀況，增強(qiáng)免疫力，充分調(diào)動(dòng)機(jī)體的能動(dòng)性，以使抗生素更好地發(fā)揮作用。其二，從思想上高度重視抗生素不僅具有抑殺病菌的作用，還有誘導(dǎo)病菌產(chǎn)生耐藥性甚或抑制機(jī)體免疫功能等毒副作用；而后者不僅有可能使疾病治療及疫苗免疫預(yù)防等效果受到嚴(yán)重影響，而且還可能使感染性疾病更容易發(fā)生，使疾病防治陷入惡性循環(huán)之中。因此，抗生素治療感染性疾病要“因菌、因人與因時(shí)制宜”，走出抗生素“有病治病，無病預(yù)防”的誤區(qū)，以免無病時(shí)濫用，一旦發(fā)病卻無藥可用的窘境發(fā)生。其三，抗生素以作用特異性強(qiáng)而著稱，對(duì)病毒性或非敏感菌感染無效，在臨床上要嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，切忌盲目濫用與亂用。同時(shí)，考慮到臨床上病毒性感染有可能繼發(fā)細(xì)菌感染性疾病發(fā)生，因此要嚴(yán)密監(jiān)測與及時(shí)發(fā)現(xiàn)，在繼發(fā)感染時(shí)要及時(shí)足量治療，以免貽誤病情而要用更大劑量、更長時(shí)間的藥物治療。其四，考慮到機(jī)體免疫功能等因素對(duì)抗生素療效的影響，在應(yīng)用抗生素治療的同時(shí)，應(yīng)該積極配合中藥等輔助措施的應(yīng)用，以提高抗生素的臨床應(yīng)用效果。如以往的中西醫(yī)藥學(xué)結(jié)合實(shí)踐證明，中西醫(yī)藥學(xué)辨證與辨病相結(jié)合不僅可以彌補(bǔ)中醫(yī)“有病無證可辨”與西醫(yī)“有證無病可識(shí)”之不足，而且還可顯著地提高與改善中西藥物的臨床療效[18-19]。其五，目前機(jī)體免疫抑制現(xiàn)象日趨增多，其種類繁多，發(fā)生機(jī)制也十分復(fù)雜，并非簡單地使用免疫增強(qiáng)劑或調(diào)節(jié)劑就可以奏效的[6]。同時(shí)，目前已知對(duì)機(jī)體免疫功能具有增強(qiáng)或調(diào)節(jié)的中藥有200余種，其中既有多種補(bǔ)益類藥物，也包括多種清熱解毒、清熱利濕、活血化瘀、利水等類的中藥及其復(fù)方藥物，只要用藥對(duì)證，都有增強(qiáng)或雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用；而若藥不對(duì)證，不僅不一定有效，還有可能引起毒副反應(yīng)的發(fā)生[20]。因此在中藥配合抗生素治療時(shí)，要遵循辨證施治這一中醫(yī)藥的最大特色與優(yōu)勢。

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