，， ， ，，

近年來的研究充分證實，心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展過程中的重要病理機(jī)制，是心力衰竭病人預(yù)后不良的主要原因。心室重構(gòu)主要包括心肌肥厚和心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)兩個方面，其中心肌纖維化可引起心臟功能、代謝及傳導(dǎo)功能的異常，進(jìn)而引起心力衰竭，是心力衰竭形成過程中的重要機(jī)制，目前已成為治療心力衰竭的新靶標(biāo)[1]。

心肌纖維化形成的病理過程涉及心肌組織中膠原纖維過度沉積，膠原纖維濃度及容積分?jǐn)?shù)增加，各型膠原纖維比例失調(diào)及排列紊亂，其病理基礎(chǔ)為心肌間質(zhì)含量所占心肌組織比例增加[2]。在心臟細(xì)胞中，非心肌細(xì)胞約占70%，其中心臟成纖維細(xì)胞為主要組成部分。在生理情況下，成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)(包括Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等)，可營養(yǎng)心肌、傳導(dǎo)信號，維持心臟的結(jié)構(gòu)和功能；在病理情況下(如缺血缺氧、壓力超負(fù)荷等)則會被激活，過度合成細(xì)胞外基質(zhì)，形成心肌纖維化[3-4]。心肌纖維化為一個漸進(jìn)性過程，可誘發(fā)心肌組織缺血缺氧，甚至心肌組織壞死；增加心室壁硬度，導(dǎo)致心室順應(yīng)性減退、同步性下降，同時可降低部分心室壁收縮功能，共同導(dǎo)致心力衰竭。盡管人們認(rèn)識到心肌纖維化在心力衰竭形成中的重要性，但其具體的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。本文就與心肌纖維化相關(guān)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 促心肌纖維化的信號傳導(dǎo)機(jī)制

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活是心肌纖維化形成的重要病理機(jī)制。心衰病人心臟收縮功能下降，腎血流量減低，進(jìn)而激活RAAS；RAAS的激活可使血液和組織中多種物質(zhì)，包括腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensionⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)、內(nèi)皮素、抗利尿激素及多種細(xì)胞因子水平上升，其中AngⅡ和ALD是引起心肌纖維化的主要效應(yīng)分子，可通過不同的信號通路參與心肌纖維化的形成。

AngⅡ作為一種局部的生長調(diào)控因子，主要是通過激活Ⅰ型受體(AT-Ⅰ)，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，大量合成細(xì)胞外基質(zhì)，形成心肌纖維化。研究證實，其中所涉及的信號通路有以下兩個：①AngⅡ/MAPK/ERK信號通路，AngⅡ先作用于心肌成纖維細(xì)胞表面的AT-Ⅰ，促進(jìn)G蛋白誘導(dǎo)酪氨酸激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)活化，形成MAPK/Grb2 /SOS復(fù)合物；復(fù)合物進(jìn)一步激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signalregulated kinases，ERKs)，ERKs激動轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)心肌纖維化的形成[5]。②AngⅡ/轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)/結(jié)締組織生長因子(CTGF)信號通路，AngⅡ結(jié)合心肌成纖維細(xì)胞表面的AT-Ⅰ，激活胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，誘導(dǎo)活性氧水平上升，進(jìn)一步激活TGF-β，TGF-β可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量CTGF，共同促進(jìn)膠原蛋白合成，形成心肌纖維化。

醛固酮是獨(dú)立于AngⅡ的心肌纖維化的危險因素，其作用機(jī)制目前尚不明確，與血流動力學(xué)無相關(guān)性，在離體實驗中仍可誘導(dǎo)膠原的合成；可能與醛固酮結(jié)合胞漿內(nèi)皮的激素受體，從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維基因的表達(dá)有關(guān)。研究證實醛固酮與心臟成纖維細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，所誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)心肌纖維化的形成。Somanna等[6]研究顯示，醛固酮與受體結(jié)合后，使心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)活性氧水平上升，激活腫瘤壞死因子-3受體相關(guān)因子-2型相關(guān)蛋白，通過核因子-κB(NF-κB)抑制蛋白激酶相關(guān)激活蛋白-1，使胞內(nèi)CTGF及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平上升、Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)心肌纖維化的形成。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(Smads)信號通路 TGF-β是目前研究較為明確的促心肌纖維化相關(guān)因子，由一類結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的多肽生長因子組成，具有調(diào)控細(xì)胞生長和分化、促進(jìn)細(xì)胞增殖等功能。在分型上，TGF-β共有5種異構(gòu)體，其中以TGF-β1與心肌纖維化的關(guān)系最為密切，可誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞分化、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解等。Smads家族為最早被證實的 TGF-β受體底物，可以將 TGF-β信號由細(xì)胞膜受體直接轉(zhuǎn)到細(xì)胞膜內(nèi)[7]。

研究證實，TGF-β1主要通過TGF-β1/Smads信號通路促進(jìn)心肌纖維化形成[1]：心衰時心室壁機(jī)械壓力增大，心肌組織及血液循環(huán)中AngⅡ、內(nèi)皮素水平上升，進(jìn)而活化成纖維細(xì)胞內(nèi)TGF-β；TGF-β首先結(jié)合于TGF-βⅡ型受體，誘導(dǎo)TGF-βⅠ型受體磷酸化；受體-配體的結(jié)合進(jìn)一步誘導(dǎo)Smads2/3、Smads1/5磷酸化，形成Smads2/3、Smads1/5、Smads4三者復(fù)合物，復(fù)合物轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)；在核內(nèi)，Smad復(fù)合物調(diào)控目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，激活成纖維細(xì)胞。同時活化的TGF-β也可直接上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs)、下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的水平，促進(jìn)心肌纖維化的形成。

1.3 氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng)主要指細(xì)胞內(nèi)的活性氧(如超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基)與抗氧化機(jī)制的失衡?；钚匝醴肿拥倪^度合成主要來源于線粒體內(nèi)的氧化磷酸化、NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化酶活性提高、過氧化物酶體內(nèi)的脂質(zhì)氧化等[8]。在心肌纖維化的形成過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)起著重要作用。一方面心肌損傷后活性氧的增加可直接激活心肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)其分化和增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化；一方面氧化應(yīng)激可間接參與到其他細(xì)胞因子和生長因子引起心肌纖維化的機(jī)制中，如細(xì)胞因子、生長因子和AngⅡ?qū)τ诔衫w維細(xì)胞功能及細(xì)胞外基質(zhì)代謝的影響均部分依賴于活性氧[9]。

目前研究所證實氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌纖維化的信號通路為Nox4/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/NF-κB[10-11]：心力衰竭時機(jī)體內(nèi)的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，心室的機(jī)械壓力增高，激活心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶4，上調(diào)胞內(nèi)活性氧水平，進(jìn)一步激活胞內(nèi)蛋白激酶B。蛋白激酶B可通過激活下游的mTOR和NF-κB，提高胞內(nèi)TGF-β和CTGF水平，進(jìn)而誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖和分化，形成心肌纖維化。

1.4 免疫炎癥反應(yīng) 炎性因子在心肌纖維化發(fā)病中有重要作用[12]，可通過多途徑誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生，其機(jī)制較為復(fù)雜，目前暫未證實存在明確的信號通路。心力衰竭的發(fā)展過程中涉及多種免疫炎癥反應(yīng)，如Th1/Th2 免疫細(xì)胞失衡、Th17 /Treg 細(xì)胞失衡等，多種免疫炎癥分子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素-γ、白介素、C反應(yīng)蛋白]參與其中[13]。心力衰竭時，心衰的危險因素(如糖尿病、高血壓病、年齡、吸煙等)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)炎癥因子過度合成，進(jìn)而促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成[14]。

2 抑制心肌纖維化的信號傳導(dǎo)機(jī)制

在心臟中，心肌細(xì)胞內(nèi)糖蛋白130-酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(glycoprotein 130-tyrosine kinases-signal transducer and activator of transcription-3，gp130-JAKs-STAT3)信號通路起保護(hù)作用，可通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，抗心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管新生、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生等[15-16]。心力衰竭發(fā)展過程中出現(xiàn)的心肌細(xì)胞壞死、心肌纖維化等，均與gp130-JAKs-STAT3信號通路的保護(hù)功能降低相關(guān)。研究證實心肌細(xì)胞STAT3基因敲除小鼠在生長過程中會出現(xiàn)明顯的心肌纖維化和心肌細(xì)胞壞死，逐漸出現(xiàn)心力衰竭[17]；心力衰竭病人，心肌細(xì)胞內(nèi)gp130介導(dǎo)的信號通路表達(dá)水平降低，心肌細(xì)胞的抗壞死功能下降[18-19]。Hilfiker-Kleiner等[20]研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞STAT3基因敲除小鼠則可通過旁分泌作用，分泌CTGF、血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增值和分化。

在gp130-JAKs-STAT3信號通路中JAK 蛋白家族屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶，迄今已發(fā)現(xiàn)存在4種亞型(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)，JAK1、JAK2 和 TYK2 廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，JAK3 則僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)[21]。STATs蛋白可將信號由胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄。目前研究證實哺乳動物體內(nèi)STAT存在7種亞型(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)。7種亞型的STAT均參與心臟的病理及生理過程，其中以STAT3最為重要，在不同的心臟細(xì)胞發(fā)揮不同的作用。在心肌細(xì)胞中，STAT3調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生長、存活、結(jié)構(gòu)及能量代謝等；在心肌成纖維細(xì)胞中，STAT3則調(diào)控其增殖和分化，同時可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成[22]。

根據(jù)目前研究證實，gp130-JAKs-STAT3信號通路的具體過程為[16，23]：①心力衰竭時，循環(huán)及組織中白介素-6(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、促腎上腺皮質(zhì)激素1(CT-1)水平上升，作用于細(xì)胞表面的糖蛋白受體(gp130)，誘導(dǎo)胞漿內(nèi)酪氨酸激酶蛋白(JAKs)結(jié)合與gp130。②JAKs與gp130受體結(jié)合后，誘導(dǎo)gp130磷酸化，暴露出STAT3結(jié)合位點(diǎn)。③gp130與STAT3結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)STAT3磷酸化，形成P-STAT3二聚體。④P-STAT3二聚體被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)激活目標(biāo)基因。⑤激活靶基因后的P-STAT3被核磷酸酶去磷酸化，經(jīng)核膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)回胞漿內(nèi)。⑥一方面，激活后的STAT可連接到細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(cytokine signaling suppressors，SOCS)的啟動子，上調(diào)SOCS靶基因的轉(zhuǎn)錄。SOCS蛋白(主要是SOCS1和SOCS3)表達(dá)增多后，可通過結(jié)合于JAK或與STAT競爭gp130的結(jié)合位點(diǎn)來下調(diào)JAK-STAT 信號，形成負(fù)反饋。另一反面含Src2個同源區(qū)的酪氨酸激酶可以直接通過去磷酸化JAK或STAT蛋白形成負(fù)反饋。

3 心肌纖維化信號通路的中醫(yī)藥研究

中醫(yī)學(xué)中無“心肌纖維化”的病名，根據(jù)心肌纖維化的臨床表現(xiàn)多將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“喘證”等范疇。心肌纖維化的中醫(yī)病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實、久病入絡(luò)。本虛多屬氣虛、陽虛，標(biāo)實多屬痰濁、血瘀，以益氣溫陽、活血化痰祛瘀為治療大法[24]。同時由于導(dǎo)致心肌纖維化的基礎(chǔ)疾病種類較多，如冠心病、高血壓病、糖尿病、病毒性心肌炎等。根據(jù)基礎(chǔ)疾病的不同，存在不同的兼夾證候，如病毒性心肌炎多兼夾熱毒，糖尿病性心肌病可兼有陰虛等。因此在臨床治療心肌纖維化時，強(qiáng)調(diào)“病證結(jié)合”，結(jié)合心肌纖維化基礎(chǔ)疾病的不同，辨證論治[25]。

目前研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方或單味藥可從不同角度抑制心肌纖維化[26]，但對其具體的抗心肌纖維化的精細(xì)機(jī)制并未進(jìn)行深入的探討。具體而言，目前中醫(yī)藥抗心肌纖維化信號通路的研究主要集中于以下幾個方面：①TGF-β1/Smads信號通路，張海嘯等[27]使用大蒜素治療壓力超負(fù)荷大鼠出現(xiàn)的心肌纖維化發(fā)現(xiàn)，大蒜素可抑制心肌纖維化的形成，其機(jī)制與部分抑制TGF-β1/Smads信號通路相關(guān)。馮俊等[28]則證實丹參酮可下調(diào)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原的合成，其機(jī)制與TGF-β1/Smads信號通路有關(guān)。②RAAS，目前研究證實多種中藥可不同程度地抑制心力衰竭大鼠模型循環(huán)中AngⅡ、醛固酮水平，抑制心肌纖維化，但對其具體作用的信號通路尚未進(jìn)行深入的研究。徐基杰等[29]證實鹿紅顆粒能顯著提高慢性心力衰竭大鼠 ACE2-Ang(1-7) 軸水平、降低 AngⅡ水平，從而抑制心室重構(gòu)、減輕心肌損傷。③氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，趙淑明等[30]證實葶藶生脈方可下調(diào)慢性心衰大鼠循環(huán)中炎癥因子腫瘤壞死因子α、白介素-6水平，進(jìn)而抑制心肌纖維化的形成。參附強(qiáng)心膠囊則可顯著降低心衰大鼠血漿內(nèi)皮素和NO水平，抑制心肌纖維化的形成[31]。束長城等[32]證實芪參益氣滴丸可升高腎性高血壓大鼠循環(huán)超氧物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平，抑制活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制心肌纖維化的形成。

4 結(jié) 語

心肌纖維化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，相互之間存在著一定的聯(lián)系，通過對信號傳導(dǎo)機(jī)制的進(jìn)一步研究，可加深對心肌纖維化的理解，為臨床治療心肌纖維化提供新的靶標(biāo)。目前對信號傳導(dǎo)通路的上游及下游因子的研究相對較少，對上下游因子的研究將有利于明確信號通路串話的調(diào)控機(jī)制。

中醫(yī)藥治療心肌纖維化具有“標(biāo)本同治”的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療將為病人帶來更大的收益。研究證實多種中藥復(fù)方及單味藥均可不同程度抑制心肌纖維化，但其對心肌纖維化信號傳導(dǎo)機(jī)制的研究尚存在不足。進(jìn)一步加深中藥對不同信號傳導(dǎo)通路及其相互關(guān)系影響的研究，將有利于揭示中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)抗心肌纖維化的機(jī)制及優(yōu)勢。如何全面分析中醫(yī)藥調(diào)控心肌纖維化信號傳導(dǎo)機(jī)制，將是今后深入研究的方向與目標(biāo)。

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