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阿爾茨海默病是老年人群常見的疾病。目前全球大約3 700萬人受累，預計每20年翻一番，是一個全球性的健康問題[1]。阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)為進行性記憶減退及認知功能減退的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病的病理特征包括大腦皮層Aβ蛋白的沉積和tau蛋白的過度磷酸化導致細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)[2]。研究表明，血清維生素D與阿爾茨海默病的發(fā)病呈負相關(guān)，維生素D缺乏增加阿爾茨海默病發(fā)病風險[3]。維生素D除調(diào)節(jié)鈣、磷代謝外，還能調(diào)節(jié)軸突生長、增殖、分化和鈣相關(guān)信號通路，維生素D具有神經(jīng)保護和維持神經(jīng)傳遞和突觸的可塑性[4]。中醫(yī)藥補腎法對阿爾茨海默病具有一定的防治作用。但其作用分子機制有待進一步探討。為此，本文從維生素D與阿爾茨海默病的相互關(guān)聯(lián)性方面，探討中醫(yī)補腎方藥通過作用于維生素D軸對阿爾茨海默病的防治作用，分析維生素D軸是否為中醫(yī)補腎方藥治療阿爾茨海默病的新靶點。

1 阿爾茨海默病發(fā)病機制

阿爾茨海默病發(fā)病的危險因素包括年齡、性別、家族史、遺傳學和頭部外傷，并可能包括較低的教育程度和環(huán)境因素[5]。阿爾茨海默病發(fā)病機制較為復雜，是多因素綜合作用的結(jié)果。實驗研究表明，β淀粉樣蛋白的積累，tau蛋白的過度磷酸化，氧化應激，線粒體功能障礙和炎癥反應等相互影響導致神經(jīng)元和突觸變性。β淀粉樣蛋白代謝的級聯(lián)反應是一個重要的機制假說。氧化應激發(fā)生時，氧化與抗氧化防御平衡失調(diào)，衰老過程中持續(xù)的氧化損傷線粒體，導致ROS/RNS增加，進一步損傷抗氧化作用，造成神經(jīng)元的傷害[6]。

2 維生素D缺乏與阿爾茨海默病的關(guān)系

維生素D軸包含維生素D受體(VDR)、維生素D及參與維生素D 代謝的酶。維生素D前體通過肝臟的27α羥化酶(CYP27A)及腎臟的1a-羥化酶(CYP27B)作用，最終產(chǎn)生具有活性作用的1，25-維生素D，1，25-維生素D作用于VDR，發(fā)揮重要的生理調(diào)節(jié)作用[7]。腎臟表達的CYP24A能分解維生素D。維生素D代謝相關(guān)酶(CYP27B 、CYP24A)、維生素D受體在腦組織有廣泛表達[8]。維生素D營養(yǎng)狀況主要測量血清25羥基維生素D[25(OH)D]濃度評估。研究表明，血清維生素D缺乏與認知功能障礙和癡呆具有密切相關(guān)。低血清維生素D常常伴有阿爾茨海默病、帕金森病、認知功能障礙[9]。母體維生素D缺乏導致后代神經(jīng)發(fā)生障礙，腦發(fā)育過程中維生素D缺乏可導致腦結(jié)構(gòu)改變、基因表達異常及神經(jīng)遞質(zhì)合成的障礙[10]。維生素D缺乏病人伴隨腦白質(zhì)的異常改變，其表現(xiàn)與阿爾茨海默病表現(xiàn)一致[11]。一項包含25個橫斷面研究和6項前瞻性研究表明，維生素D缺乏常伴隨認知功能的障礙和癡呆的高風險性[12]。阿爾茨海默病病人海馬區(qū)VDR mRNA 表達下調(diào)[13]。推測維生素D軸參與了阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展過程。

3 維生素D神經(jīng)保護機制

維生素D能促進神經(jīng)發(fā)生和突觸傳遞，提高認知能力，起到神經(jīng)保護作用。維生素D能調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子對神經(jīng)系統(tǒng)起到較好的保護作用[14]。維生素D受體在腦中廣泛表達，活性維生素D調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平和神經(jīng)細胞的存活[15]。體外研究表明，維生素D可以誘導巨噬細胞的吞噬作用清除阿爾茨海默病Aβ淀粉樣蛋白斑塊，同時減少β-淀粉樣蛋白誘導原代皮層神經(jīng)元的細胞毒性、細胞凋亡、炎癥反應。維生素D缺乏導致神經(jīng)發(fā)生障礙和細胞凋亡[16]。皮質(zhì)神經(jīng)元VDRsiRNA與Aβ處理的皮質(zhì)神經(jīng)元iNOSmRNA表達一致[17]。補充維生素D可以改善老年人的認知功能障礙，控制神經(jīng)細胞的健康和體內(nèi)平衡。維生素D能拮抗衰老過程和神經(jīng)系統(tǒng)疾病導致的認知障礙[14]。維生素D可通過改善γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，增加谷胱甘肽表達而抗氧化，起到保護神經(jīng)作用。同時可以使一氧化氮(NO)合成酶抑制，減少活性氧的合成，保護神經(jīng)。越來越多的證據(jù)表明，無論是維生素D缺乏或維生素D利用障礙，可能導致神經(jīng)元老化和神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病可能被解釋為維生素D長期失調(diào)的結(jié)果[18]。由此可以推斷維生素D可以作為防治阿爾茨海默病的新靶點。

4 阿爾茨海默病的中醫(yī)認識及補腎藥防治機制

阿爾茨海默病屬于中醫(yī) “呆證”“健忘”等范疇?！鹅`樞·海論》有關(guān)于“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”的記載。提出阿爾茨海默病發(fā)生與腎精虧虛、腦髓失養(yǎng)有密切的聯(lián)系。腎藏精，主骨生髓，腦為髓海。腎精虧虛，髓髓失養(yǎng)，則出現(xiàn)神機失用，記憶衰退，行為失常等臨床表現(xiàn)。阿爾茨海默病與腎虛密切相關(guān)，臨床防治本病多以補腎填精為重要方法。補腎方藥可以改善阿爾茨海默病導致的記憶、認知障礙等。

具有補腎作用的中藥如菟絲子、巴戟天、山茱萸等能通過清除自由基，抗氧化作用抑制神經(jīng)細胞凋亡，抑制Tau蛋白磷酸化的程度，一定程度改善癡呆的臨床癥狀[19]。具有補腎功效的淫羊藿能夠穩(wěn)定細胞膜，抑制癡呆大鼠模型炎癥反應，減低神經(jīng)細胞的毒性反應，恢復膽堿能神經(jīng)的功能，可一定程度改善阿爾茨海默病所致的記憶、認知功能等[20]。

具有補腎作用的復方如補腎填精方能改善Aβ-40老年性癡呆模型大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)、減少突觸喪失，改善損傷的腦功能，提高模型大鼠記憶能力[21]。補腎益智方增加阿爾茨海默病大鼠模型前額皮質(zhì)、海馬 CA1區(qū)突觸數(shù)密度，促進神經(jīng)元產(chǎn)生新突起和新突觸連接，促進新突觸形成而改善突觸可塑性[22]。補腎復方能調(diào)節(jié)鋁誘導阿爾茨海默病大鼠模型膽堿能系統(tǒng)功能、乙酰膽堿酯酶(AchE)及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，表現(xiàn)為增加大鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，抑制AchE活性，加速乙酰膽堿合成[23]。補腎化痰益智法可降低Aβ誘導的BV-2細胞炎癥因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)mRNA表達，從基因水平抑制炎癥，保護神經(jīng)細胞，起到防治阿爾茨海默病的作用[24]。

5 補腎藥可能通過對維生素D軸的調(diào)節(jié)防治阿爾茨海默病

中醫(yī)“腎藏精”功能與維生素D軸作用在一定程度上具有較大的相互覆蓋，維生素D能夠解釋中醫(yī)“腎藏精”生理功能[25]。課題組前期文獻研究提出具有補腎作用的中藥淫羊藿、蟲草等能作用于維生素D軸[26-27]。在相關(guān)實驗中發(fā)現(xiàn)，菟絲子黃酮能改善骨質(zhì)疏松大鼠血清1，25二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]水平，調(diào)控骨質(zhì)VDR mRNA表達，推測1，25(OH)2D3與靶器官細胞核維生素D受體結(jié)合而起到相互作用[28]。具有補腎作用的復方制劑也具有調(diào)控維生素D的作用[29]。

維生素D是一種重要的神經(jīng)甾體激素，在保護和調(diào)節(jié)大腦功能中發(fā)揮重要的作用。維生素D缺乏癥廣泛存在于世界各地，大量證據(jù)表明維生素D缺乏與阿爾茨海默病病理生理密切相關(guān)，補充維生素D可作為防治阿爾茨海默病的一個新靶點。但是補充劑量、補充方法及副作用有待進一步評估。中醫(yī)藥補腎療法對阿爾茨海默病具有較好的療效，毒副作用較少。其分子作用機制可能是通過對維生素D軸的調(diào)控實現(xiàn)。通過對其分子作用機制的深入探討，可充實中醫(yī)藥補腎治療阿爾茨海默病的現(xiàn)代科學內(nèi)涵。

[1] Jeriel T，Keeney D，Butterfield A.Vitamin D deficiency and Alzheimer disease：common links[J].Neurobiology of Disease，2015，84：84-98.

[2] Mizwicki MT，Menegaz D，Zhang J，et al.Genomic and nongenomic signaling induced by1alpha，25(OH)2-vitamin D3 promotes the recovery of amyloid-beta phagocytosis by Alzheimer’s disease macrophages[J].J Alzheimers Dis，2012，29：51-62.

[3] Rush L，McCartney G，Walsh D，et al.Vitamin D and subsequent all-age and premature mortality：a systematic review[J].BMC Public Health，2013，13：679.

[4] DeLuca GC，Kimball SM，Kolasinski J，et al.Review：the role of vitamin D in nervous system health and disease[J].Neuropathol Appl Neurobiol，2013，39：458-484.

[5] Yaari R，Corey-Bloom J.Alzheimer’s disease[J].Semin Neurol，2007，27(1)：32-41.

[6] Pedrós I，Petrov D，Allgaier M，et al.Early alterations in energy metabolism in the hippocampus of APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer’s disease[J].Biochim Biophys Acta，2014，1842：1556-1566.

[7] Saraff V，Shaw N.Sunshine and vitamin D[J].Archives of Disease in Childhood，2016，101(2)：190-192.

[8] Keilhoff G，Grecksch G，Becker A.Haloperidol normalized prenatal vitamin D depletion-induced reduction of hippocampal cell proliferation in adult rats[J].Neurosci Lett，2010，476：94-98.

[9] Gezen-Ak D，Dursun E，Bilgic B，et al.Vitamin D receptor gene haplotype is associated with late-onset Alzheimer’s disease[J].Tohoku J Exp Med，2012，228：189-196.

[10] Annweiler C.Vitamin D and Alzheimer’s disease：from an intriguing idea to a therapeutic option[J].Biol Aujourdhui，2014，208(1)：89-95.

[11] Annweiler C，Rolland Y，Schott AM，et al.Serum vitamin D deficiency as apredictor of incident non-Alzheimer dementias：a 7-year longitudinal study[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2012，32：273-278.

[12] Van der Schaft J，Koek HL，Dijkstra E，et al.The association Nbetween vitamin D and cognition：a systematic review[J].Ageing Res Rev，2013，12：1013-1023.

[13] Sutherland MK，Somerville MJ，Yoong LK，et al.Reduction of vitamin D hormone receptor mRNA levels in Alzheimer as compared to Huntington hippocampus：correlation with calbindin-28k mRNA levels[J].Brain Res Mol Brain Res，1992，13：239-250.

[14] Gezen-Ak D，Yilmazer S，Dursun E.Why vitamin D in Alzheimer’s disease? The hypothesis[J].J Alzheimers Dis，2014，40：257-269.

[15] Keisala T，Minasyan A，Lou YR，et al.Premature aging in vitamin D receptor mutant mice[J].J Steroid Biochem Mol Bio，2009，115：91-97.

[16] Dursun E，Gezenak D，Yilmazer S.A novel perspective for Alzheimer’s disease：vitamin D receptor suppression by amyloid and preventing the amyloid-induced alterations by vitamin D in cortical neurons[J].J Alzheimers Dis，2011，23：207-219.

[17] Gezen-Ak D，Dursun E，Yilmazer S .The effects of vitamin D receptor silencing on the expression of LVSCCA1C and LVSCC-A1D and the release of NGF in cortical neurons[J].PLoS One 2011，6：e17553.

[18] Véréna L，Cédric A，Pascal M，et al.Vitamin D，Cognition and Alzheimer’s Disease：the Therapeutic benefit is in the D-tails[J].Journal of Alzheimers Disease，2016，53(2)：419-444.

[19] 楊冰，張晗，杜天樂，等.從腎論治老年癡呆研究述評[J].河南中醫(yī)，2015，35(12)：3209-3211.

[20] Li WW，Gao XM，Wang XM，et al.Icariin inhibits hydrogen peroxide-induced toxicity through inhibition of phosphorylation of JNK/p38 MAPK and p53 activity[J].Mutat Res，2011，708 (1-2)：1-10．

[21] 安紅梅，張占鵬，史云峰，等.補腎填精方對Aβ1-40所致老年性癡呆模型大鼠行為學及病理學的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2012，30(1)：23-26.

[22] 高潔，賴世隆，胡鏡清，等.補腎益智方對 Alzheimer病模型大鼠突觸的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2002，8(2)：25-28.

[23] 程書珍，王麗君，劉恒，等.補腎復方對鋁誘導阿爾茨海默病模型大鼠海馬乙酰膽堿酯酶、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿的影響[J].中國老年學雜志，2012，32(21)：919-922.

[24] 胡玉萍，王平，孔明望，等.補腎化痰益智法對老年性癡呆細胞模型釋放炎癥細胞因子的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28(12)：3694-3697.

[25] 陳云志，張軍平，秦鐘.維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)與中醫(yī)腎藏象學說關(guān)聯(lián)的理論探討[J].中華中醫(yī)藥學刊，2010，28(12)：2621-2623.

[26] 陳偉，柴藝匯，王煥珍，等.基于ARROWSMITH探討淫羊藿與維生素D軸功能的潛在相關(guān)性[J].時珍國醫(yī)國藥，2016，27(2)：499-500.

[27] 陳云志，張軍平，秦鐘，等.基于Arrowsmith探討冬蟲夏草與維生素D功效的潛在相關(guān)性[J].中華醫(yī)學圖書情報雜志，2010，19(12)：48-50.

[28] 李小林，武密山，朱紫薇，等.去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠小腸鈣結(jié)合蛋白mRNA表達與菟絲子黃酮的干預[J].中國組織工程研究，2014，18(27)：4271-4276.

[29] 陳云志;楊長福;郭軍，等.康心湯對異丙腎上腺素誘導實驗性心肌肥厚大鼠維生素D代謝的調(diào)節(jié)作用[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(19)：257-260.