袁越

長生不老是一個可望而不可即的目標，延緩衰老才是大多數(shù)人的希望所在?？箵羲ダ鲜钱斍翱茖W界的熱點領域，有一大批新的研究成果值得詳細介紹。

餓治百病

洛杉磯是美國西部最大的城市，著名的南加州大學（USC）就建在洛杉磯市中心。這所大學早在1975年就成立了倫納德·戴維斯老年學院（Leonard Davis School of Gerontology），專門研究和老年人有關的課題。這是全球所有大學當中第一個開設的老年學院，在老年學領域享有很高的威望，我的“人類長壽探秘之旅”的第二站就從這里開始。

這所學院匯集了老年學研究領域的好幾位國際知名學者，可惜我最想采訪的沃爾特·朗格（Valter Longo）教授正好去國外講學，沒有碰上。不過我采訪到了在他實驗室工作的來自中國大陸的助理教授衛(wèi)敏博士，間接地了解了他近期的工作方向。

朗格教授的研究課題很簡單，那就是如何通過控制飲食來延緩衰老。這個課題始于上世紀30年代初期，那時美國剛剛經歷了大蕭條時代，很多人吃不飽肚子。一家美國私人基金會委托康奈爾大學的克萊夫·麥基（Clive McKay）博士研究一下饑餓會不會影響青少年發(fā)育，麥基博士當然不敢直接拿人來做實驗，所以他選擇了同為哺乳動物的小鼠。

因為掌握不好節(jié)食的力度，研究初期很多小鼠被活活餓死了。經過一番實驗，麥基發(fā)現(xiàn)在保證基本的蛋白質和維生素供應的前提下，如果將卡路里減少到正常水平的50%～70%，小鼠是不會餓死的，其發(fā)育過程也不會停止，只是速度略緩而已。

但是，接下來的事情讓麥基大吃一驚。挨餓的小鼠居然活得比對照組還要長，平均壽命延長了將近30%。不但如此，挨餓小鼠看上去活力十足，各項生理指標普遍都比對照組好很多，糖尿病、心臟病和癌癥的發(fā)病率也都下降了不少?？傊痪湓?，適當?shù)酿囸I似乎延緩了小鼠的衰老速度，吃得少反而活得更好了。

這個看似違反常識的結論遭到了不少人的指責，反對者認為麥基博士肯定是搞錯了數(shù)據(jù)，把實驗組和對照組弄反了。麥基教授自己也有些疑惑，沒有繼續(xù)深究下去，于是這件事便逐漸被人遺忘了。

在此期間長壽研究仍在繼續(xù)，來自世界各地的“民科”們提出過各式各樣的長壽建議，最終都被證明是錯誤的。事實上，如果只統(tǒng)計治療方案數(shù)量的話，衰老很可能是天底下最容易治的病。我們每個人肯定都知道好幾個長壽秘方，它們聽上去全都很有道理，報紙雜志上的健康專欄每隔幾天就會發(fā)布一條抗衰老小貼士，每一條聽起來似乎都無懈可擊，但實際上沒有一條建議禁得起科學實驗的檢驗，它們全都失敗了。

上世紀80年代，又有人想起了半個世紀前的那個小鼠實驗，決定再試試這個饑餓療法。這一次研究人員嘗試了酵母、線蟲和果蠅，發(fā)現(xiàn)效果很好，適當?shù)酿囸I不但能夠延長壽命，還能延緩衰老。之后研究人員又用更高級的猴子做實驗，因為猴子的平均壽命較長，這項實驗并沒有完成，饑餓是否能延壽還不好說，但起碼已有的實驗數(shù)據(jù)表明適當?shù)酿囸I確實能讓年老的猴子身體更健康，抗衰老的功效似乎是坐實了。

雖然猴子和人在進化上已經十分接近了，但科學家們仍然表現(xiàn)得十分謹慎，畢竟動物的生活環(huán)境和人類相差太遠，動物實驗極為成功而人類實驗卻慘遭失敗的案例發(fā)生過太多次了。

“我們圈子里有個笑話，大意是說癌癥、糖尿病和老年癡呆癥這些疑難雜癥其實很容易對付，我們每天都能治好很多次，只不過是在實驗動物身上?！睂９ニダ涎芯康陌涂搜芯克Y深研究員戈登·李斯高（Gordon Lithgow）博士在采訪中對我說，“抗衰老研究也是如此，比如我們實驗室就找到了很多能夠延長線蟲壽命的方法，但至今沒有一樣能夠應用到人類身上，因為關于人類的研究太難做了，成本過高，風險又太大，這方面的投資嚴重不足。”

李斯高和太太朱莉·安德森（Julie Anderson）博士目前都在巴克研究所工作，兩人試圖通過研究線蟲的長壽機理，找到延緩衰老的小分子化合物，然后將其制成藥物。目前兩人已經發(fā)現(xiàn)了好幾個這樣的化合物，但卻苦于找不到投資，沒法進行人體試驗。

事實上，即使找到投資也很困難，畢竟科學家不能像對待實驗動物那樣對待人類受試者，因此關于人類的研究只能間接地進行，不但難度要大得多，而且實驗設計也更加困難，不容易出高質量的結果。比如這個饑餓療法就很難找到甘愿充當小白鼠的人類志愿者，只能去尋找間接證據(jù)。有人曾經指出，日本沖繩地區(qū)的人均壽命比日本本土高好幾歲，原因很可能是沖繩人的食量要比日本本土少30%。但是這個差別也可能是因為沖繩地區(qū)空氣清新，生活壓力小，或者因為沖繩人飲食當中包含大量魚類，等等?？傊@類研究如果沒有設置嚴格的對照組，是很難得出可信結論的。

1991年，一次意外事故讓事情有了轉機。那一年美國航空航天局（NASA）在亞利桑那州的沙漠中建了一座“生物圈2號”，8名“宇航員”將在其中生活兩年，嘗試過一種完全自給自足的生活。其中一位隨隊醫(yī)生名叫羅伊·沃爾福德（Roy Walford），他當時的另一個身份是加州大學洛杉磯分校（UCLA）的一名老年學研究者，而且正好對饑餓療法很感興趣，已經在自己身上試驗了十多年，自我感覺良好。不幸的是，或者說幸運的是，“生物圈2號”的氣候控制系統(tǒng)出了問題，導致糧食產量遠遠達不到預期，8名成員每天只能攝入1500大卡的熱量，比正常值低30%。這8人沒有其他選擇，只能堅持活下去。沃爾福德就這樣獲得了一個老天賜予的絕佳機會，對這8個人（包括他自己）跟蹤觀察了兩年，結果再次表明饑餓療法相當有效，這8人不但身體健康，而且各項指標全都向好的方向轉變，大家似乎都變年輕了。

嚴格來說，這也不是一個高質量的研究，但這件自帶光環(huán)的意外事件引發(fā)了媒體的廣泛關注，并再一次把饑餓療法推到了前臺。這個療法的科學名稱叫作“卡路里限制飲食法”（Calorie Restriction Diet），顧名思義，此法只是把飲食中的總熱量限制在正常值的60%～80%左右，大致相當于一個成年人每日攝入1500大卡左右的熱量，而不是標準的2100大卡。但是此法對營養(yǎng)成分的搭配要求比較高，蛋白質、脂肪、維生素和其他微量元素都不能缺，否則是無效的。

既然各種營養(yǎng)成分都不能缺，因此饑餓療法只能在減少能量的主要提供者——碳水化合物上做文章。有人將饑餓療法等同于限制碳水化合物的“阿特金斯飲食法”（Atkins Diet），雖然不完全準確，但大致不差。兩者的不同之處在于阿特金斯飲食法只對碳水化合物有所限制，但饑餓療法還對總熱量有嚴格的限定，實行起來比阿特金斯飲食法更加困難。

我采訪過的所有長壽專家都告訴我，饑餓療法是目前唯一確信能夠延緩衰老的辦法，其他所有方法都不確定，有待進一步研究?！拔覅⒓舆^很多次抗衰老學術研討會，發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象?！卑涂搜芯克L埃里克·威爾丁（Eric Verdin）博士對我說，“參加會議的很多學者在吃午餐的時候如果點的是漢堡包，一定會把面包扔在一邊，只吃夾在里面的肉餅、奶酪和蔬菜?！蓖柖〔┦肯蛭页姓J，他自己也是這么做的，因為他本人就是饑餓療法的擁躉。

不過，這個方法對于常人而言是很難堅持下去的，因為它太違反人性了?！皳?jù)我所知，有一個針對饑餓療法的人體試驗已經連續(xù)進行了15年，據(jù)說受試者的各項生理指標都要比正常人好很多，唯一的壞處就是這些人全都在吃抗抑郁藥?！蹦霞又荽髮W老年學院的助理教授貝蕾妮絲·貝納永（Berenice Benayoun）博士對我說：“吃飯是生命的基礎，食物就是天底下最厲害的毒品，我們的大腦被進化成永遠需要吃飽才能高興的狀態(tài)，如果一個人每天只能吃六成飽，肯定不會開心?！?/p>

顯然，如果減緩衰老的代價只能是抑郁癥的話，這個方法效果再好也肯定是行不通的。朗格教授當然明白這一點，于是他試圖發(fā)明一個折中方案，既能享受到饑餓療法帶來的好處，又不用太辛苦。經過一番嘗試，他找到了，這就是輕斷食。

顧名思義，所謂輕斷食就是不必堅持長時間節(jié)食，而是階段性地減少飲食中包含的卡路里。朗格認為階段性饑餓產生的好處會被身體記住，同樣能夠帶來長壽的效果。

為了驗證自己的想法，朗格教授先在酵母中做了一系列實驗，證明輕斷食確實有效。然后他又拿小鼠做實驗，專門為小鼠設計了一套特殊的進食程序，平時隨便吃，但每兩個月抽出4天時間嘗試輕斷食，即每日攝入的卡路里總量只相當于平均值的三分之一到一半。食物的成分也經過了嚴格細致的搭配，保證碳水化合物、蛋白質、脂肪和微量元素一樣不缺。結果表明，即使從中年開始輕斷食，小鼠的平均壽命仍然會有所增加，同時健康狀況也會有明顯的改善，腹部脂肪減少了，癌癥的發(fā)病率降低了，免疫系統(tǒng)強健了，骨密度也提高了，甚至連皮膚都變好了。

這篇論文發(fā)表在2015年6月18日出版的《細胞》雜志子刊《新陳代謝》（Cell Metabolism）上，一經發(fā)表立刻在全世界引起了強烈反響。之后，朗格教授又招募了一批志愿者，開始在人身上試驗饑餓療法。試驗進行了3個月，志愿者每個月5天輕斷食，只吃專門配制的營養(yǎng)配方食物，3個月后測量他們的血壓、血糖和膽固醇等健康指標，結果都有明顯好轉。于是他趁熱打鐵，創(chuàng)立了一家名為ProLon的保健品公司，在網上銷售這種營養(yǎng)配方。據(jù)說購買者只需每年進行6～12次輕斷食，每次持續(xù)5天，每天只按ProLon配方吃，就能在不那么饑餓的情況下享受饑餓療法帶來的各種好處。

必須指出，這個營養(yǎng)配方并沒有經過嚴格的臨床試驗的檢驗，因為這不是藥，只是若干常見食品的一種特殊搭配而已，不需要FDA批準就可以上市。如果各位讀者去搜一下“健康食品”，你會發(fā)現(xiàn)市面上有好多這樣的產品在銷售，價格遠高于食品本身的生產成本，你是否愿意購買就要看你對于產品背后的理念是否認同了。

模擬大自然

朗格發(fā)明的這個Prolon營養(yǎng)配方還有很多競爭者，它們有個統(tǒng)一的名稱，叫作“禁食模擬飲食法”（Fast-mimicking Diet），意思是說，既然饑餓療法是唯一被證明可以減緩衰老的方法，此法本身難度又太大，普通人不易掌握，那就想辦法模擬禁食的效果，同時降低執(zhí)行難度，好讓消費者更容易接受。

要想達到這個目的，就必須首先找到饑餓療法的作用原理，然后才能做到揚長避短。比如朗格發(fā)明的這個飲食法，一年算下來使用者攝取的卡路里總數(shù)并不比普通人少，但朗格認為饑餓療法的成功關鍵并不是總的卡路里攝入量，而是饑餓感，他相信饑餓感能夠導致使用者體內發(fā)生一系列有益的化學變化，這才是延緩衰老的原因所在。

如果你相信這個說法，那么曾經流行過一陣子的“少食多餐”飲食法就不對了。這個方法的提倡者相信饑餓療法的關鍵在于卡路里總攝入量，因此要想達到少吃而又不那么餓的效果，此法建議大家餓了就吃，但每次都只吃一點點，只要能幫助自己熬過了最難受的階段就行了。

威爾丁博士非常反對這個“少食多餐”飲食法，因為他自己也相信饑餓感才是關鍵所在。他向我介紹了一個動物實驗，是由著名的索克研究所（Salk Institute）做的。研究人員把同樣的垃圾食品按照不同的方式喂給小鼠，結果發(fā)現(xiàn)有一種方式效果最好，那就是每天只有8個小時的時間吃飯，其余16小時不提供任何食品，讓小鼠餓肚子。對應于人的話，此法就相當于每天只吃兩頓飯，正餐之間不吃任何零食。

不但饑餓感很重要，威爾丁博士認為飲食中的營養(yǎng)成分比例也非常重要，比如朗格的Prolon營養(yǎng)配方就很符合威爾丁的口味，這里面除了各種維生素之外，只有極少量的碳水化合物，蛋白質也是剛好夠用，其余熱量大都來自植物油。熟悉營養(yǎng)學的人都知道，這就是最近非常流行的生酮飲食法（Ketogenic Diet）。

顧名思義，生酮飲食就是能夠生成酮體（Keytone Bodies）的飲食方式。正常情況下，人體所消耗的能量主要來自食物中的碳水化合物，后者經過簡單消化后就會轉變?yōu)槠咸烟?，這是效率最高的能量來源，多數(shù)情況下都會被優(yōu)先使用。一旦葡萄糖被用光了，人就會感到饑餓，此時身體就會開始消化脂肪，酮體就是脂肪在肝臟中被氧化分解的中間產物，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸和丙酮這三種小分子化合物。也就是說，當一個人開始饑餓療法時，他的血液中一定會有較高濃度的酮體，威爾丁博士認為，這就是饑餓療法之所以有效的重要原因。

為了模擬這種狀態(tài)，飲食中就不能含有碳水化合物，蛋白質也不能太多，剩下的唯一選擇就是脂肪了，這就是Prolon營養(yǎng)配方背后的科學根據(jù)。越來越多的證據(jù)支持這個思路，2017年9月5日出版的《新陳代謝》雜志上又刊登了三篇論文，證明生酮飲食起碼在小鼠身上是有效果的，不但能夠延長小鼠的平均壽命，延緩衰老的速度，甚至還能抑制癌細胞的生長。

后者值得多說一句。前文提到，朗格教授曾經做過三個月的人體試驗，證明輕斷食很有效。但是，根據(jù)美國的法律，拿健康人來做試驗費用太昂貴了，于是朗格改用癌癥病人來做試驗，結果卻意外地發(fā)現(xiàn)饑餓療法可以讓癌細胞對化療藥物更敏感。于是朗格教授改變了研究方向，目前正在和南加大附屬醫(yī)學院合作，看看能否將饑餓療法用在癌癥病人身上。目前該項研究仍在進行當中，讓我們拭目以待吧。

除此之外，饑餓療法還對治療糖尿病有幫助。2017年12月5日出版的《柳葉刀》（Lancet）雜志刊登了一篇論文，作者發(fā)現(xiàn)饑餓療法能夠治愈高達九成的Ⅱ型糖尿病，甚至那些已經患病6年的糖尿病人都能給治好了。根據(jù)最新統(tǒng)計，中國目前有超過1億糖尿病人，其中絕大部分都是Ⅱ型糖尿病。要知道，上世紀80年代時中國的糖尿病患者人數(shù)僅占總人口的0.7%，經濟發(fā)展導致的營養(yǎng)過剩絕對是糖尿病高發(fā)的主要原因。

需要提醒大家的是，饑餓療法的功效在科學界尚有一定的爭議，并不是所有人都認同這個理念。另外需要注意的是，也不是所有人都適合饑餓療法，尤其是生酮飲食法，對于某些特殊體質的人會產生嚴重的副作用，所以威爾丁博士建議那些對饑餓療法感興趣的人先去咨詢一下醫(yī)生再做決定。

事實上，隨著研究范圍的擴大，就連針對實驗動物的饑餓療法都不一定管用了。比如目前已經完成的兩個用猴子做的實驗就得出了矛盾的結果，一個有效，一個無效。

“我們系的一位研究人員曾經用40個不同品系的小鼠試過饑餓療法，發(fā)現(xiàn)這個方法對于某些品系的小鼠來說沒有效果，甚至還有一些品系的小鼠死得更早了。這個結果說明饑餓療法并不是萬能的，因為每個人都有自己的特殊情況，不能一概而論?！蹦霞又荽髮W老年學院院長平查斯·科恩（Pinchas Cohen）博士對我說，“只有一點我能肯定，那就是目前發(fā)達國家有90%的人都超重了，所以少吃一點在大多數(shù)情況下應該都是好的。但有些人本來就不胖，如果節(jié)食太過分的話不一定是好事?！?/p>

威爾丁博士從另一個角度證實了這個說法：“我們研究所曾經試過180個不同品系的果蠅，發(fā)現(xiàn)饑餓療法不一定都有效，所以我決定從機理入手，嘗試將人工合成的酮體制成藥物，直接模擬饑餓療法在體內的效果。我們正在做人體試驗，如果成功的話大家就不必都餓肚子了，只要吃一片藥就可以享受到饑餓療法帶來的好處?！?/p>

威爾丁博士的做法代表了長壽研究領域的未來趨勢，那就是通過研究饑餓療法的作用機理，找到能夠直接起作用的小分子化合物，然后將其制成長壽藥。這么做有兩個好處：一來只有賣藥才能掙大錢，光靠賣營養(yǎng)配方是發(fā)不了大財?shù)?，因此這個領域吸引了大筆投資，研究經費應該不成問題；二來人類是一種意志力極為薄弱的高等動物，大家都知道鍛煉、節(jié)食和戒煙能夠延緩衰老，但很多人卻連這三條最基本的要求都做不到。人類需要的不是那種需要極強自制力的生活方式建議，而是一種神奇藥片，只要按時服用就能延年益壽。

流行一時的抗氧化

饑餓療法為什么能延年益壽呢？關于這個問題曾經出現(xiàn)過兩套理論，早些年提出的一套理論認為，饑餓療法降低了新陳代謝的速率，減少了細胞內的自由基，后者正是導致衰老的罪魁禍首。

上一篇文章里提到過這個自由基理論，這是最早由物理學家提出來的衰老假說，與生命的新陳代謝機制有很大關系。新陳代謝是生命的核心，氧氣則是這一過程的主角。這是一種化學性質極為活躍的氣體，它最擅長干的事情就是從其他分子那里奪取電子，這個過程被稱為“氧化”（Oxidation）。我們吃進去的食物當中含有很多富含能量的有機化合物，主要成分就是碳和氫，氧氣會從這些有機大分子中奪走電子，并在這一過程中釋放能量供人體使用。失去了電子的碳原子和氫原子則會分別和氧原子結合，變成二氧化碳和水，這在化學術語中被稱作“還原”（Reduction）。氧化和還原一定是成對出現(xiàn)的，屬于一枚硬幣的正反兩面，所以經常被合起來說，稱之為“氧化還原反應”（英文簡寫為Redox）。

自然界中最直觀的氧化還原反應就是鐵器的生銹，這是個緩慢而又堅定的過程，只要是暴露在空氣中的鐵器，早晚會因生銹而腐朽。自由基理論的擁躉最喜歡用生銹來比喻衰老的過程，暗示生命和生鐵一樣，不管如何小心保養(yǎng)，總有生銹的那一天。

這件事還被賦予了某種哲學意義，因為氧氣絕對是人類最好的朋友，我們一刻也離不開它，但最終害死我們的卻正是這位好友，這個想法很有一種宿命論的味道。這件事還有一個科學術語，叫作“氧氣悖論”（Oxygen Paradox），大意是說，氧化還原反應是生命的能量之源，但生命最終卻會毀于氧化還原反應之手。

氧氣究竟是如何害人的呢？這就要從氧化還原反應的機理說起。在所有真核生物中，這個氧化還原反應主要發(fā)生在線粒體內，所以說線粒體是真核細胞的能量來源，其重要性一點也不亞于細胞核里的DNA。氧化還原反應的過程非常復雜，很多步驟都像是在走鋼絲，稍有不慎就會出岔子。線粒體是專門進化出來干這個的，其效率已經高到科學家至今都無法在試管里模仿出來的程度，但即便如此仍然會發(fā)生誤差，導致氧化還原反應的效率降低，食物分子中的電子沒有被氧氣抓牢，從線粒體中跑了出來，這就是自由基（Free Radical）。

自由基是一種破壞力極強的負離子，對DNA、蛋白質和細胞膜的傷害非常大，所以線粒體一定會盡全力不讓自由基跑出來。但是，線粒體本身也是有DNA的，線粒體DNA的復制精度不如核DNA那么高，隨著年齡的增長，線粒體累積的有害突變會越來越多，導致其工作效率逐年下降，于是自由基早晚會被泄露出來，對細胞產生傷害，衰老就是這么發(fā)生的。

面對自由基的攻擊，細胞當然也不會束手就擒，大自然早就進化出了一整套防御機制，就等我們去發(fā)現(xiàn)了。1969年，科學家們找到了第一個具有抗氧化功能的酶，能夠幫助細胞抵抗自由基的攻擊，這就是大名鼎鼎的超氧化物歧化酶（SOD）。后續(xù)研究顯示，這種酶的活性和衰老程度密切相關，如果人為地提高SOD的活性，就能延長線蟲和果蠅的壽命。

這一發(fā)現(xiàn)讓自由基學派更加堅信自己是對的，投入了更多的精力去尋找抗氧化物質。很快他們就又發(fā)現(xiàn)了好幾種具備抗氧化功能的蛋白酶，比如過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等，以及一些同樣具有抗氧化功效的小分子化合物，包括胡蘿卜素、維生素C和維生素E等。但是，在小鼠身上進行的實驗卻讓人大失所望，所有這些抗氧化劑沒有一樣能夠延緩小鼠的衰老速度，甚至有相當一部分實驗證明過量服用抗氧化劑反而對小鼠有害。

值得深思的是，這一系列失敗的科學實驗并沒有改變大眾對于抗氧化劑的熱情。由于前期鋪天蓋地的宣傳，自由基有害論已經深入人心了，這樣一種從道理上講簡直無懈可擊的理論怎么可能是錯誤的呢？于是前文提到過的那些抗氧化劑仍然被制藥廠制成了藥片，貼上延緩衰老的標簽，繼續(xù)陳列在保健品柜臺上的顯要位置。為了幫助那些不喜歡吃藥的人，各國媒體又都盡忠盡責地列出了抗氧化物含量較高的食物名單，像藍莓、草莓、橘子、西藍花和洋蔥等水果蔬菜都被包裝成能夠延緩衰老的保健食品，獲得了不俗的銷量。

其實稍微懂點生物化學基礎知識的人都知道，酶是蛋白質，一旦進入消化系統(tǒng)后就會立刻被降解，根本無法進入血液循環(huán)，因此酶制劑是不能做成口服藥的，市面上賣的SOD藥片都是騙人的玩意兒。維生素之類的小分子化合物倒是可以被消化系統(tǒng)所吸收，但其抗衰老功效卻從來沒有被證明過，商家不能以此為賣點欺騙消費者。當然了，水果和蔬菜中含有很多對人體有益的化合物，多吃點倒也無妨，所以科學界普遍采取了睜一只眼閉一只眼的態(tài)度，使得這股風潮持續(xù)流行了很多年。好在隨著研究的深入，以及新一代科普作家們的宣傳，這股抗氧化風潮在國外漸漸平息了下去。但由于信息的閉塞，至今仍然有不少國內媒體和廠家還在拿自由基說事，欺騙那些接觸不到最新科技信息的中國老百姓繼續(xù)購買抗氧化產品。

這個故事充分說明，任何一種科學理論，哪怕聽上去多么有道理，如果沒有經過嚴格的科學實驗的檢驗，仍然有可能是錯誤的。

后續(xù)研究表明，抗氧化理論本身其實也是有漏洞的。曾經有人測量過線蟲和酵母菌在饑餓狀態(tài)下的新陳代謝速率，發(fā)現(xiàn)和正常狀態(tài)沒有區(qū)別，甚至還要更快一些。另外，還有人測量了不同年齡的人體細胞內的自由基數(shù)量，發(fā)現(xiàn)也沒有太大差異，這兩個實驗證明自由基理論是無法解釋衰老原因的。又有人對比過不同年齡的人體細胞在體外培養(yǎng)皿里對抗自由基的能力，發(fā)現(xiàn)那些從年輕人身上取下來的細胞比從老年人身上取下來的細胞要健康得多，說明兩者之間的差別不是環(huán)境自由基數(shù)量的多寡，而是對自由基的耐受能力。

換句話說，自由基很可能不是衰老的原因，而是衰老的結果?；孟胗每寡趸瘎﹣韺顾ダ?，充其量也只是一種治標不治本的方法而已，很難奏效。更何況研究發(fā)現(xiàn)自由基還有其他重要用途，限制自由基的正常釋放反而相當于加速了衰老，這個問題留待后文詳細解釋。

壓力之下的應對

關于饑餓療法還有第二個理論，這就是前文提到過的“可拋棄體細胞”理論。該理論假定新陳代謝的速率是有上限的，生命所能利用的能量同樣也是有上限的，而生命最需要能量的地方有兩個，一個是細胞的日常維護和更新，另一個就是繁殖下一代。根據(jù)進化論，繁殖后代是所有生命的第一要務，所以如果一切條件都很完美的話，生物肯定會把主要精力放在繁殖上。但是，如果環(huán)境條件不好，比如過熱過冷、缺水少糧，那么最合理的對策就是暫時放棄繁殖的打算，把能量全部用于自身的維護，盡力先讓自己活下來，等待情況有好轉了再考慮繁殖不遲。

上述過程應該是由基因來控制的，前文提到過的那些能夠影響線蟲壽命的基因基本上都是這一類。哈佛大學教授戴維·辛克萊爾（David Sinclair）一直致力于尋找這樣的基因，他相信自然條件下最常見的環(huán)境壓力應該就是食物短缺，因此他把目光放在了新陳代謝的通路上。最終他找到了去乙?；福⊿irtuin），這是一個進化上非常保守的酶，從酵母到人類身上都有，這一點說明它很重要。研究發(fā)現(xiàn)這種酶很像是生物應對環(huán)境壓力的總開關，一旦發(fā)現(xiàn)情況不對，生物會立即啟動這個酶，宣布進入緊急狀態(tài)。此時的細胞會大幅度提高新陳代謝效率，減少浪費，并停止細胞分裂，把工作重心轉移到延年益壽上來。

辛克萊爾認為，饑餓療法之所以有效，就是因為饑餓模擬了環(huán)境壓力，誘使細胞啟動了去乙?；竿?。如果想在細胞層面模擬這個過程，就必須從大自然中尋找到能夠激活去乙?；傅男》肿踊衔?。2006年，辛克萊爾宣布找到了一個候選者，這就是大名鼎鼎的白蘆藜醇（Resveratrol）。這是植物在遭遇環(huán)境壓力時自發(fā)分泌的一種化合物，初步研究顯示它確實能激活去乙?；?，而且也能幫助酵母、線蟲和果蠅抗衰老。

這個消息一經公布立刻引起了媒體的關注，因為白蘆藜醇是紅葡萄酒中的一種主要成分。葡萄酒商如獲至寶，馬上在廣告文案中把這個故事寫了進去。很多來自歐洲的人瑞們也聲稱，自己之所以長壽就是因為平時愛喝紅酒。

但是，和上一個故事一樣，當有人試圖在小鼠中重復這個實驗時，卻遭到了失敗，白蘆藜醇并不能增加小鼠的壽命，也不能幫助小鼠抵抗衰老。后來又有人發(fā)現(xiàn)，白蘆藜醇本身并不能激活去乙酰化酶，這很可能是一個實驗誤差。最終給白蘆藜醇致命一擊的是美國康涅狄格大學的印度裔教授迪帕克·達斯（Dipak Das）。此人專門研究白蘆藜醇，一共發(fā)表了150篇關于這種神奇物質的論文，但后人發(fā)現(xiàn)其中大部分論文都存在偽造數(shù)據(jù)的嫌疑，最終全被撤稿了。

和上一個故事一樣，如今國內仍然有不少人宣稱白蘆藜醇是長壽藥。這些人要么是紅酒經銷商，要么是保健品生產廠家，存在嚴重的利益沖突，但他們搬出來為自己站臺的名人都是像辛克萊爾和達斯這樣的名牌大學教授，所以仍然有很多人信以為真。

白蘆藜醇神話雖然破滅了，但“可拋棄體細胞”理論并沒有被拋棄。2009年，又有一個據(jù)說能夠調節(jié)新陳代謝效率的小分子化合物被發(fā)現(xiàn)了，其發(fā)現(xiàn)過程甚至比白蘆藜醇還要神奇。

這個故事要從1964年開始講起。那一年有一群加拿大科學家乘船來到位于南太平洋正中間的復活節(jié)島，采集了一大批土壤樣本帶回去研究，從中發(fā)現(xiàn)了一種能夠抑制真菌生長的全新抗生素。因為復活節(jié)島土語叫作Rapa Nui，因此科學家們將這種新型抗生素命名為Rapamycin，中文譯名雷帕霉素。這種新型抗生素不但能殺真菌，還能抑制免疫系統(tǒng)的活性，因此一直被用于剛剛接受了器官移植的病人，以減少他們體內的免疫排斥反應。

1993年，雷帕霉素的靶點被找到了。這是一種蛋白激酶，具體功能不詳，因此被簡單地命名為“雷帕霉素的靶子”（Target of Rapamycin，簡稱TOR）。當TOR蛋白遇到雷帕霉素后，其活性便被抑制住了。

2001年，朗格教授在做酵母實驗時忘記添加營養(yǎng)品了，度假歸來后他發(fā)現(xiàn)饑餓的酵母菌反而活得更長了，這個意外事件促使他開始研究饑餓療法的生化機制，最終他驚訝地發(fā)現(xiàn)關鍵之處就是這個TOR蛋白，它的作用相當于營養(yǎng)探測器，負責感知周圍環(huán)境里的營養(yǎng)物質是否豐富，然后根據(jù)探得的信息指導酵母細胞做出相應的反應。

具體來說，當環(huán)境營養(yǎng)豐富時，酵母菌的TOR基因便被打開，隨即觸發(fā)了一系列生化反應，讓酵母菌準備進行細胞分裂，繁殖后代。當環(huán)境營養(yǎng)不足時，TOR基因便被關閉，促使酵母菌進入“長壽”狀態(tài)，即停止分裂，韜光養(yǎng)晦，靜待環(huán)境好轉。

朗格用雷帕霉素處理酵母菌，果然發(fā)現(xiàn)酵母菌即使在營養(yǎng)豐富的情況下也會進入“長壽”狀態(tài)。這個結果讓朗格興奮不已，他相信自己找到了一種小分子化合物，能夠特異性地抑制TOR基因，模擬饑餓療法所產生的效果。此后進行的小鼠實驗更加讓人激動，雷帕霉素真的延長了小鼠的壽命，而且讓小鼠變得更健康了。這是人類發(fā)現(xiàn)的第一種能夠延長哺乳動物壽命的小分子化合物，相關論文在2009年出版的《自然》雜志上發(fā)表后立刻引發(fā)了媒體的狂歡，大家相信長壽藥就快要被發(fā)明出來了。

不過，一些清醒人士指出，雷帕霉素的副作用會嚴重妨礙它的普及，比如它能降低免疫系統(tǒng)的活性，還能讓某些雄性小鼠睪丸縮小，這兩種副作用對于器官移植病人或者癌癥患者來說不算什么大問題，但對于一個只是想要長壽的健康人來說恐怕就沒那么容易接受了。

于是，很多實驗室又開始尋找更好的饑餓療法替代品，希望能減少甚至避免雷帕霉素帶來的副作用。比如科恩院長自己的實驗室就找到了兩個潛在的化合物，一個可以模擬饑餓療法的功效，另一個可以模擬體育鍛煉的好處。這些化合物的作用機理全都是類似的，都是希望能通過模擬身體中已有的小分子化合物，“欺騙”身體相信自己是在挨餓或者正在鍛煉，以此來達到抗衰老的目的。

這個“模擬大自然”的思路甚至還擴展到了其他領域，比如有幾家實驗室正在尋找模擬女性激素的化合物，因為他們相信女人之所以比男人活得長，是因為女性體內的某種性激素導致了這一結果，只要設法找到真正起作用的那個性激素，再想辦法消除它的副作用，就有可能變成一種專門為男性顧客服務的抗衰老藥。

上述實驗室的思路都離不開“模擬”二字，他們希望通過模擬已經被證明有效的長壽法（比如饑餓療法或者女性性別）來達到抗衰老的目的。與此同時，也有人另辟蹊徑，試圖尋找全新的抗衰老機理。

衰老細胞理論

2011年出版的《自然》雜志刊登了一篇重磅論文，主要作者是美國著名的私立醫(yī)院梅奧診所（Mayo Clinic）的伊安·范德森（Jan van Deursen）教授，他在文章中提出了一個全新的理論，認為“衰老細胞”（Senescent Cells）是導致多細胞生物衰老的罪魁禍首。

這里所說的“衰老細胞”指的是一種失去了分裂能力，但卻沒有死的細胞。人體內幾乎所有的組織都有這樣的細胞，科學家也早就知道了它們的存在，但卻一直不明白它們到底有何危害。范德森教授通過基因工程的方法培育出了一種轉基因小鼠，其體內的細胞被轉入了一種自殺基因。一旦健康細胞變?yōu)樗ダ霞毎?，這個基因就會被打開，但這個自殺過程并不會立刻開始，必須接觸某種藥物后才會啟動。這個巧妙的設計相當于為衰老實驗找到了一個對照組，研究人員可以輕松地控制衰老細胞的數(shù)量，通過對比發(fā)現(xiàn)它們的危害。

研究結果顯示，凡是吃了這種藥物（因此殺死了所有的衰老細胞）的轉基因小鼠，其衰老過程全都被顯著地延緩了，這些小鼠不再患有白內障，伴隨著老齡化而出現(xiàn)的肌肉萎縮現(xiàn)象也得到了很大的緩解。更有趣的是，這些小鼠的皮下脂肪層也不會因為上了年紀而變薄，這就減少了皺紋，使得它們看起來更加年輕了。

這篇論文發(fā)表后引起了轟動，因為這是一個不屬于新陳代謝范疇的衰老新理論。全世界很多研究機構立即跟進，其中就包括巴克研究所的朱迪絲·坎皮西（Judith Campisi）博士?！拔覀儗嶒炇野蜒芯恐攸c放在癌癥上，因為我們發(fā)現(xiàn)衰老細胞和癌癥有著非常密切的關系?！笨财の鞑┦吭诮邮軐ＴL時說，“這種衰老細胞本身是大自然進化出來防止癌癥的，但它的存在反過來卻又能增加癌變的風險?！?/p>

這個看似矛盾的結論和衰老細胞的產生機理有關，坎皮西博士為我詳細解釋了其中的原因。眾所周知，細胞內的DNA每時每刻都在發(fā)生基因突變，大部分突變都是中性的，不好不壞。但如果發(fā)生了壞的突變，導致這個細胞無法完成本職工作，它就會停止分裂，變成“衰老細胞”，防止這個壞突變進一步擴散開來。這些壞突變當中有很多都是致癌突變，所以“衰老細胞”機制最初被進化出來的一個主要目的就是防癌。

正常情況下，進入“衰老”狀態(tài)的細胞都會被執(zhí)行“安樂死”，即通過一種名為“細胞凋亡”（Apoptosis，也有人翻譯成“細胞自殺”）的程序自動分解，轉化為其他健康細胞的養(yǎng)料。但是，隨著年齡的增長，越來越多的細胞因為各種原因沒有自殺成，而是繼續(xù)活了下去，導致體內衰老細胞的數(shù)量越來越多，問題就來了。

衰老細胞如果只是待在那里啥事不干，頂多浪費點糧食，危害倒也不大。但是，衰老細胞有一個本能，那就是它會不斷向周圍環(huán)境釋放化學信號，告訴大家自己出了問題，馬上就要啟動自殺程序了，請求組織上趕緊派人來接它的班。周圍的健康細胞收到這個信號后立刻就會加速分裂，生產出新的細胞去接班。正常情況下衰老細胞很快就會自殺，新的細胞順利地來接班，不會有問題，但如果衰老細胞沒有自殺，而是越積越多，它們釋放的求救信號就會越來越強烈，導致周圍健康細胞加速分裂，直至失去控制，變成癌細胞，這就是老年人為什么更容易得癌癥的原因之一。

除此之外，這些求救信號還會把免疫細胞召集過來進行清理，這個過程導致了炎癥反應?？茖W家們很早就發(fā)現(xiàn)衰老的一個重要特征就是體內的炎癥反應增多，這個現(xiàn)象被稱為“炎癥衰老”（Inflamaging）。此前大家一直不知道這是怎么回事，這下終于明白這個現(xiàn)象是怎么來的了。

從以上這段簡介可以看出，簡單地阻止細胞衰老的形成是不行的，因為這個過程是有機體為了防止癌細胞擴散而進化出來的，非常有用，所以唯一有效的辦法就是等到健康細胞轉化成衰老細胞后再將其清除掉。

那么，有沒有辦法減少衰老細胞的累積呢？坎皮西實驗室在這方面做了很多工作，得出了一個有意思的結論?！拔覀儗嶒炇遗囵B(yǎng)了一群遺傳背景完全相同的克隆小鼠，它們的生活環(huán)境也完全一樣，然后我們統(tǒng)計了這些小鼠體內的衰老細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)個體之間差異極大，而且毫無規(guī)律可言，似乎完全是隨機的?！笨财の鞑┦繉ξ艺f，“這個結果說明衰老細胞的產生和累積很可能是隨機發(fā)生的，就像很多癌癥一樣，純屬運氣不好，因此也就很難預防?！?/p>

既然沒有辦法防止衰老細胞的累積，那就只能想辦法將它們清除掉，英文稱之為“滅衰”（Senolytic，來自衰老Senescence和殺滅-lytic這兩個英文單詞的組合詞）。前文所述的范德森教授的那個清除實驗是用轉基因小鼠來完成的，人類做不到，只能另想辦法。目前這個領域相當火爆，有多家實驗室在激烈競爭，看誰先找到能夠殺死衰老細胞的小分子化合物。坎皮西博士的實驗室已經找到了幾個候選者，她和一家名為“統(tǒng)一生科”（Unity Biotechnology）的抗衰老公司合作進行臨床試驗，預計幾年內就會有結果了。

“對于消費者來說，滅衰藥有個很大的優(yōu)點，那就是一個人只要從中年開始每隔幾年吃一次，把體內積累起來的衰老細胞殺死就行了，不必經常吃?！笨财の鞑┦空f，“但是這一點對于制藥公司來說可不是什么好消息，因為這種藥的銷量肯定會大受影響?！?img alt="" src="https://cimg.fx361.com/images/2018/01/17/slzk201803slzk20180315-5-l.jpg" style="">

不過，這還不是滅衰藥所面臨的最大困難。目前這種藥只能以抗癌藥的名義去FDA申請，不能以抗衰老藥物為賣點進入藥品市場，因為美國FDA并不認為衰老是一種需要治療的疾病，因此根本就沒有這個選項。

衰老到底是不是一種??？

那么，衰老到底是不是一種病呢？我此次采訪了十幾位該領域的專家學者，沒有一個人認為衰老是一種病。大家普遍相信衰老是生命的自然過程，每個人都得經歷，沒人逃得掉，不像疾病，有“生病”和“健康”這兩個選項。

但是，雖然衰老不是病，卻不等于衰老就不應該治療。巴克研究所所長威爾丁博士用一個比喻解釋了這個問題：“我不認為衰老是一種疾病，就好像我也不認為高膽固醇本身是一種疾病一樣。但是高膽固醇會極大地增加患心臟病的風險，所以我們必須找到減少膽固醇的辦法。同理，我們也應該去尋找抗擊衰老的辦法，因為衰老是所有老年病的最大致病因素?！?/p>

威爾丁博士認為抗擊衰老有兩種不同的思路：一種是減少衰老的速度，延長健康壽命；另一種是逆轉衰老的過程，讓一部分衰老得過快的器官或者組織返老還童。他認為一個人的衰老過程從20歲以后就開始了，20～30歲之間的人之所以很難看出衰老的跡象，是因為這一階段的身體修復機能仍然維持在很高的水平上，衰老的速度特別緩慢。如果一個人的衰老速度始終維持在20～30歲之間的水平，那么這個人可以很輕松地活到1000歲，所以只要想辦法提高身體的修復機能，就能延緩衰老的速度，增加健康壽命?？上У氖?，衰老的速度似乎很難延緩，這一思路在執(zhí)行的過程中遇到了很多困難，至今也沒有獲得任何實質性的進展。

至于第二種思路，我們已經有了解決辦法，這就是器官移植。但是，因為健康器官的來源問題始終難以解決，所以這個方法顯然不適用于所有人。還有一個解決辦法就是人造器官，但截至目前為止，除了人造髖關節(jié)和假牙之外，還沒有哪個器官可以被大批量地制造出來。未來有可能造出人工心臟，因為這是個純機械問題，但人體器官絕大部分都是化學問題，很難在工廠里制造出可靠的替代品。

近幾年極為火爆的干細胞技術給人造器官領域注入了一針強心劑。其實用干細胞來制造替代器官的想法很早就有了，但干細胞不是那么容易得到的。此前科學家們認為真正的全能干細胞只能從胚胎中獲取，這就是為什么有一陣子流行過保存新生兒的胎盤。但自從日本科學家山中伸彌發(fā)明了人工誘導干細胞的方法后，任何體細胞理論上都可以用這個方法誘導成全能干細胞了，這就為干細胞的應用掃清了最大的障礙。目前這項技術還未發(fā)揮出最大的潛力，原因是從干細胞到特定器官的發(fā)育過程尚未完全搞清楚。如果這項技術成熟的話，一般性的衰老將不再是個問題，人類的壽命將會大幅度提高。

但是，有一個困難很難克服，這就是神經系統(tǒng)的衰老。根據(jù)目前的研究結果，大腦神經細胞從生下來開始就基本固定了，不大會再更新。任何不會分裂的細胞壽命都不可能是無限的，所以一個人只要活得足夠長，就一定會得老年癡呆癥。這個病本質上就是神經細胞數(shù)量減少造成的，但人工補充神經細胞的做法卻不可行，因為一個人一輩子積累下來的所有記憶，學習到的所有知識，以及培養(yǎng)成的獨特人格，全都保存在這些神經細胞以及它們獨特的連接方式當中，很難被替代。

也就是說，一個人的身體有可能長生不老，但精神世界很難永生。未來也許可以借助電腦技術把一個人的精神世界拷貝下來，并以這種方式實現(xiàn)永生，不過這就是另外一個話題了，不在本文的討論范圍之內。

結語

2015年，美國FDA批準了阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院（Albert Einstein College of Medicine）教授尼爾·巴齊萊（Nir Barzilai）提出的臨床試驗申請，這個試驗的英文名稱叫作TAME（Targeting Aging with Metformin），即二甲雙胍的抗衰老功能。這是世界上第一個被批準的抗衰老藥物臨床試驗，只不過正式文件上并沒有寫得這么直白，而是繞了一個圈子，相當于曲線救國。

正如前文所述，F(xiàn)DA不認為衰老是一種病，因此也就沒有治療的必要。但巴齊萊教授耍了個心眼，他爭辯說，既然衰老的定義就是患病概率的增加，那么他只要看一看二甲雙胍能否降低老年病的發(fā)病率就可以了。于是他找來一群已經患上其中一種老年病的病人，比如糖尿病或者高血壓患者，讓他們服用二甲雙胍，5～7年后再來檢查，看看他們在此期間患上第二種老年病的概率到底有多大，是否會比對照組有所減少。也就是說，這項試驗的最終目的不是長壽，而是延長健康壽命。

巴齊萊教授為什么選擇二甲雙胍呢？這里面有兩個原因：首先，這是一種治療Ⅱ型糖尿病的藥物，能夠提高患者對胰島素的敏感度。巴齊萊教授以前的研究課題是猶太人為什么長壽，他發(fā)現(xiàn)猶太人瑞的一個共同特點就是很少得糖尿病，因為他們對胰島素更加敏感，身體利用葡萄糖的效率比普通人高很多。二甲雙胍的作用和人瑞們的新陳代謝特征非常相似，也可以看作是饑餓療法的一種藥物模擬。

其次，二甲雙胍是一種已經上市很久的藥物，無須再做臨床試驗就可以用于人體了。如果這是一種全新的小分子化合物的話，光是前期的藥理實驗和安全性實驗就要花費大筆經費，巴齊萊是出不起的。事實上，因為二甲雙胍的應用范圍非常廣泛，世界衛(wèi)生組織（WHO）很早就將其列入了基本藥物名錄，任何人都可以用極低的價格買到它。

和二甲雙胍類似的還有阿司匹林、布洛芬（Ibuprofen）和阿卡波糖（Acarbose）等等，它們都被認為有減緩衰老的功效。也就是說，你很可能早就在吃長壽藥了。