鄭曉敏 葉芳 劉翠平

[摘要] 甲狀腺疾病和貧血都是臨床上的常見病，二者相互影響。本文總結(jié)了甲狀腺疾?。ò谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥）與貧血的關(guān)系，探討甲狀腺疾病合并貧血的臨床患病率、發(fā)生機(jī)制、臨床影響及治療方案等方面的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究甲狀腺功能與貧血的相關(guān)關(guān)系提供思路和線索。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能亢進(jìn)癥；甲狀腺功能減退癥；亞臨床甲狀腺功能減退癥；貧血

[中圖分類號] R581.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（c）-0040-04

[Abstract] Thyroid disease and anemia are both common clinical diseases， they interact with each other. This paper describes the research progress on the correlation between thyroid disease and anemia， including hyperthyroidism， hypothyroidism， subclinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism in pregnancy， discusses the research progress of clinical prevalence， pathogenesis， clinical outcome， treatment and other aspects of thyroid disease combined with anemia， so as to provide ideas and clues for further study of correlation between thyroid function and anemia.

[Key words] Hyperthyroidism； Hypothyroidism； Subclinical hypothyroidism； Anemia

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，其主要功能是合成甲狀腺激素，其生物學(xué)作用主要是調(diào)節(jié)體內(nèi)的各種代謝并影響機(jī)體的生長和發(fā)育，對血液系統(tǒng)有明顯影響，其功能異常可能導(dǎo)致貧血的發(fā)生。貧血是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見的臨床綜合征。貧血在臨床上，尤其在老年人群中很常見[1-2]，美國疾病預(yù)防和控制中心調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球貧血患病率為24.8%，影響全球16.2億人口[3]。由于甲狀腺激素的廣泛作用，甲狀腺功能異常與貧血有著密切的關(guān)系[4-5]。甲狀腺疾病根據(jù)功能異常主要分為甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡稱“甲亢”）、甲狀腺功能減退癥（以下簡稱“甲減”），根據(jù)疾病程度又分為臨床甲亢、亞臨床甲亢和臨床甲減、亞臨床甲減，由于亞臨床甲亢與貧血相關(guān)報道較少，本文不單獨(dú)介紹。本文就與貧血關(guān)系密切的甲亢、臨床甲減、亞臨床甲減以及常見的妊娠期的亞臨床甲減與貧血的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，以期為進(jìn)一步研究甲狀腺功能與貧血的關(guān)系提供思路和線索。

1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥與貧血

甲亢是由多種原因引起的甲狀腺功能亢進(jìn)和/或血液循環(huán)中甲狀腺激素水平增高所致的一組常見的內(nèi)分泌疾病。甲亢的患病率約為1.2%（臨床甲亢為0.5%，亞臨床甲亢為0.7%）[6]。發(fā)病以中青年女性多見，臨床上以高代謝癥群、甲狀腺腫大、突眼、神經(jīng)及心血管系統(tǒng)功能紊亂為特征。甲亢患者由于過量甲狀腺激素引起的全身多系統(tǒng)的臨床變化可以影響血液系統(tǒng)的變化。甲亢患者出現(xiàn)貧血，甚至以貧血為首發(fā)表現(xiàn)的患者臨床上十分常見[7]。

甲亢合并貧血可表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血、大細(xì)胞性或正細(xì)胞性貧血。貧血的病因十分復(fù)雜，可為缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、伊文（Evans）綜合征、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血等。一般以缺鐵性貧血最常見。甲狀腺激素具有直接刺激骨髓或通過促紅細(xì)胞生成素間接作用增強(qiáng)其造血功能的作用，因此甲亢患者可以出現(xiàn)骨髓紅細(xì)胞生成異常活躍、紅細(xì)胞增多，甲亢患者由于甲狀腺激素增多可以表現(xiàn)為紅細(xì)胞增生。甲亢患者發(fā)生貧血的原因與多方面因素有關(guān)：①缺鐵或鐵利用過程障礙。一方面甲亢患者處于高代謝狀態(tài)，胃腸功能增強(qiáng)，腸蠕動增快，可以導(dǎo)致胃腸鐵吸收降低；另一方面，甲狀腺激素可通過影響交感迷走神經(jīng)活動引起胃酸缺乏及胃黏膜功能性變化，從而影響鐵的吸收。部分對甲亢患者缺鐵狀況的研究證實了甲亢伴貧血患者血清鐵水平降低[8]。但另外一些研究發(fā)現(xiàn)甲亢伴貧血的患者血清鐵水平正常甚至偏高，認(rèn)為甲亢性貧血的發(fā)生與鐵利用障礙有關(guān)，其發(fā)生可能與血紅素合成酶的活性降低有關(guān)[9]。在甲亢未控制時單純補(bǔ)鐵治療，效果欠佳，而在甲亢控制后，鐵利用障礙消除，補(bǔ)鐵治療效果明顯，證明鐵利用障礙參與了貧血的發(fā)生?？傊?，由于鐵缺乏或其利用過程障礙或二者兼而有之，導(dǎo)致甲亢患者常出現(xiàn)缺鐵性貧血。②甲亢合并巨幼細(xì)胞性貧血，可能與甲亢控制后葉酸相對缺乏有關(guān)，其確診有賴于骨髓穿刺提示紅、粒、巨核系有巨幼變。③甲亢的發(fā)生與自身免疫有關(guān)，甲亢患者常出現(xiàn)并發(fā)其他自身免疫性血液系統(tǒng)疾病[10-11]，如Evans綜合征、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血等。④甲亢治療的常用藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，二者可引起血液系統(tǒng)疾病。甲巰咪唑有誘發(fā)溶血性貧血和再生障礙性貧血的可能，其機(jī)制尚未明確，但可能與以下因素有關(guān)：過敏反應(yīng)所致；藥物中毒，甲巰咪唑可以選擇性抑制骨髓造血干細(xì)胞，引起再生障礙性貧血；藥物致免疫反應(yīng)，藥物作為一種半抗原與蛋白結(jié)合，激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，藥物與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物。丙硫氧嘧啶引起的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)小血管炎患者可累及皮膚、腎臟、呼吸道等多個部位，出現(xiàn)咯血、肺出血、鼻衄等臨床表現(xiàn)，可以繼發(fā)貧血。

甲亢引起的貧血與甲亢的病情嚴(yán)重程度和病程長短有關(guān)，病情重及病程長的患者更容易出現(xiàn)貧血。多數(shù)甲亢患者表現(xiàn)為輕度貧血，極少數(shù)患者可為重度貧血。貧血的出現(xiàn)可加重甲亢患者的高動力循環(huán)狀態(tài)，增加對心臟和肝臟損害，給甲亢的治療帶來困難。因此，對甲亢患者進(jìn)行貧血的認(rèn)識和早期篩查十分重要，明確的甲亢伴貧血患者需進(jìn)一步明確貧血的類型和病因，針對不同病因給予相應(yīng)治療。缺鐵性貧血可以給予相應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充。與甲亢治療藥物相關(guān)的貧血，需立即停用抗甲亢藥物，甲亢的治療可考慮131I或者手術(shù)治療。少數(shù)嚴(yán)重的自身免疫性貧血患者需采用免疫抑制劑及激素治療。

2 甲狀腺功能減退癥與貧血

甲減是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身性代謝減低綜合征。臨床甲減的患病率約為1.1%[12]，女性發(fā)病率高于男性。甲狀腺激素缺乏時，骨髓組織氧化過程減慢，造血功能障礙，易引發(fā)貧血[13]。

絕大多數(shù)甲減伴貧血的患者為輕、中度正常色素或低色素小細(xì)胞性貧血。甲減引起貧血的機(jī)制十分復(fù)雜，分析其原因主要有以下幾個方面：①甲狀腺激素具有直接刺激骨髓增強(qiáng)其造血功能的作用，甲狀腺激素缺乏時骨髓造血功能遭到抑制。②與促紅細(xì)胞生成素相關(guān)的作用。甲狀腺激素減少導(dǎo)致造血組織代謝率降低，血漿和紅細(xì)胞內(nèi)鐵更新率減低，組織耗氧量下降導(dǎo)致腎臟分泌紅細(xì)胞生成素減少，甲狀腺激素在紅細(xì)胞生成素存在的條件下通過調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)直接刺激紅細(xì)胞生成，當(dāng)甲狀腺素減少時，對腎上腺素能神經(jīng)刺激減弱而影響紅系細(xì)胞造血。③甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxide autoantibodies，TPOAb）是針對甲狀腺的自身抗體，與T淋巴細(xì)胞一起參與甲狀腺組織的浸潤與破壞，從而導(dǎo)致甲減的發(fā)生。TPOAb水平升高患者更易出現(xiàn)甲狀腺功能異常。④自身免疫性甲狀腺炎的甲減患者體內(nèi)可以產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，使紅細(xì)胞壽命縮短。⑤甲狀腺激素缺乏時骨髓發(fā)育不良，可以出現(xiàn)再生障礙性貧血。⑥與營養(yǎng)相關(guān)的因素。甲減患者有食欲減退，胃酸分泌減低的癥狀，因而胃腸道對鐵、葉酸及維生素B12的吸收減少，導(dǎo)致合成紅細(xì)胞及血紅蛋白的原材料不足[14]。另外，其產(chǎn)生的抗胃壁細(xì)胞抗體、抗內(nèi)因子抗體，也會抑制葉酸及維生素B12的正常攝取。⑦甲減的女性患者容易出現(xiàn)月經(jīng)過多，長期慢性失血會導(dǎo)致貧血。

甲減患者出現(xiàn)的貧血多以輕中度為主。根據(jù)顯微鏡觀察到的血細(xì)胞形態(tài)，甲減患者貧血的類型也不一樣，正細(xì)胞正色素性貧血較為常見；小細(xì)胞低色素性貧血亦不少見，主要為缺鐵性貧血；大細(xì)胞性貧血較少見，但如臨床治療不及時易引起惡性貧血。由于甲減大多起病隱匿，發(fā)展緩慢，臨床表現(xiàn)具有多樣性和非特異性，有些患者貧血癥狀可被甲減癥狀掩蓋，有些患者甲減癥狀可被貧血癥狀掩蓋，加上臨床上對甲減性貧血的認(rèn)識尚不充分，對其所導(dǎo)致誤診者并非少見，長期的漏診和誤診將延誤治療，患者可出現(xiàn)心肌纖維腫脹、黏液性糖蛋白沉積以及間質(zhì)纖維化等器質(zhì)性病變。因此，對于甲減患者應(yīng)該常規(guī)檢測血常規(guī)及血涂片，若發(fā)現(xiàn)貧血，則應(yīng)結(jié)合患者血清鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、葉酸、維生素B12等檢查結(jié)果，必要時需進(jìn)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)的檢查綜合判斷，對貧血的程度、類型及病因做出準(zhǔn)確判斷后，給予相應(yīng)的治療。若患者的貧血由造血元素不足引起，需及時補(bǔ)充，而因甲狀腺激素的缺乏導(dǎo)致骨髓造血功能減低發(fā)生的貧血，則必須糾正甲狀腺激素的缺乏，貧血才會得到改善。

3 亞臨床甲狀腺功能減退與貧血

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平超過正常參考值上限，而血清游離甲狀腺素水平仍正常的情況，?？砂榧谞钕倏贵w陽性。2010年中國十城市流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成人SCH患病率為16.7%[15]，女性患病率高于男性。SCH患者常常無明顯臨床癥狀，其主要危害是：發(fā)展為臨床甲減；與血脂代謝異常及其導(dǎo)致的動脈粥樣硬化有關(guān)，SCH是缺血性心臟病發(fā)生的危險因素，可以引起脂類代謝紊亂和心臟功能異常；妊娠期SCH引起不良妊娠結(jié)局及影響后代的神經(jīng)智力發(fā)育。

SCH患者也常合并缺鐵性貧血[16]。SCH合并貧血的細(xì)胞類型以小細(xì)胞性貧血為主，其發(fā)生貧血的原因與臨床甲減發(fā)生貧血的原因類似，包括與缺鐵相關(guān)的因素、與自身免疫相關(guān)的因素及與甲狀腺激素缺乏引起血紅蛋白合成障礙等有關(guān)。另有研究認(rèn)為SCH患者存在腎功能異常，可能由于腎功能受損影響促紅細(xì)胞生成素的合成導(dǎo)致貧血[17-18]。

貧血和SCH相互影響。在治療上，單獨(dú)補(bǔ)充左甲狀腺素即可改善SCH患者的貧血。補(bǔ)充甲狀腺激素可提高機(jī)體代謝率和耗氧量，促進(jìn)機(jī)體促紅細(xì)胞生成素增多，進(jìn)而改善缺鐵性貧血。糾正缺鐵性貧血也可通過影響體內(nèi)氧分子轉(zhuǎn)運(yùn)、甲狀腺過氧化物酶活性等機(jī)制，改善甲狀腺代謝，有助于甲狀腺功能減退的好轉(zhuǎn)。對于單一因素的治療可以同時改善SCH和貧血，證明二者相互影響。目前對于SCH合并貧血患者的治療方案尚無規(guī)范指南，臨床中發(fā)現(xiàn)SCH患者單純補(bǔ)充鐵劑是不夠的，常需要同時給予左甲狀腺素治療。

4 妊娠期SCH與貧血

妊娠是機(jī)體的一個特殊時期，會出現(xiàn)甲狀腺激素代謝的改變，血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平的增高，腎臟對碘的清除率增加，對甲狀腺激素需求量的增加，機(jī)體對碘元素的需要量增高等。一些原本甲狀腺功能正常的孕婦容易發(fā)生SCH。關(guān)于妊娠期SCH的診斷，美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）推薦兩個標(biāo)準(zhǔn)用于診斷妊娠期SCH[19]。一是應(yīng)用妊娠特異性血清TSH參考值；另一個是TSH上限切點(diǎn)值，其在妊娠早期為2.5 mU/L，妊娠中、晚期為3.0 mU/L。若采用TSH 2.5 mU/L為切點(diǎn)值，妊娠早期SCH的患病率高達(dá)27.8%[20]，是妊娠期最常見的甲狀腺功能異常表現(xiàn)。妊娠期由于生理性血容量增加、胎兒生長發(fā)育的需要，以及由于妊娠反應(yīng)等引起的造血原料缺乏，導(dǎo)致孕婦易發(fā)生貧血，尤其是缺鐵性貧血。美國疾病預(yù)防和控制中心報道妊娠期貧血發(fā)生率為41.8%[1]。妊娠期并發(fā)SCH可以增加孕婦妊娠期貧血的發(fā)生率。有報道妊娠合并SCH的孕婦發(fā)生貧血者大約有l(wèi)/3[2]。

妊娠期SCH發(fā)生貧血的原因與上述甲減引起貧血的原因類似，與自身免疫、甲狀腺激素減少、營養(yǎng)素缺乏等因素相關(guān)。妊娠期SCH引起的胃腸蠕動慢、胃酸分泌減少與妊娠期的妊娠反應(yīng)、胎兒對營養(yǎng)物質(zhì)需求量增大共同造成鐵、葉酸、維生素B12等造血原料缺乏有關(guān)。另外，10%～20%甲狀腺功能異常的妊娠婦女甲狀腺自身抗體陽性，TPOAb可能參與妊娠期合并SCH相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，且可能與妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限和低出生體重兒等有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)碘攝入量與妊娠期甲減關(guān)系密切，中、重度碘缺乏是導(dǎo)致地方性克汀病的重要原因。雖然在碘缺乏地區(qū)單純低甲狀腺素血癥患病率升高，但是碘過量也能導(dǎo)致妊娠婦女亞臨床甲減的患病率升高，在碘充足地區(qū)，碘超足量和碘過量以及鐵缺乏都可能是發(fā)生亞臨床甲減的原因。妊娠期亞臨床甲減與不良妊娠結(jié)局（流產(chǎn)）、不利的圍生期結(jié)局（早產(chǎn)、高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇和低體重兒等）以及后代的不良神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果（智商）有關(guān)[21-22]。妊娠晚期貧血也易造成不良妊娠結(jié)局發(fā)生率增加，母體缺鐵性貧血，造成胎兒鐵劑不足，易對其智力發(fā)育造成不可逆的影響。亞臨床甲減合并貧血對母兒的不良影響較單一疾病明顯增大，更需引起臨床重視。亞臨床甲減可加重貧血的發(fā)生和程度，亞臨床甲減合并貧血對妊娠結(jié)局及后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有重要影響。目前關(guān)于左甲狀腺素片治療亞臨床甲減能否改善貧血及不良妊娠結(jié)果的研究結(jié)果尚不一致[23]。多數(shù)研究認(rèn)為左甲狀腺素片的治療，可減少亞臨床甲減孕婦的妊娠晚期貧血的發(fā)生率[24-25]。左甲狀腺素片直接補(bǔ)充孕婦體內(nèi)的甲狀腺素水平，可改善因甲狀腺素缺乏而導(dǎo)致的促紅細(xì)胞生成素減少所引起的造血功能受抑制狀態(tài)，也可改善鐵及葉酸、維生素B12的吸收，從而降低貧血的發(fā)生率。如果在妊娠早期（<8周）給予左甲狀腺素片治療，可使后代智力和運(yùn)動發(fā)育指數(shù)不再受到影響。但一項對677例患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的妊娠婦女的研究認(rèn)為，對妊娠8～20周的亞臨床甲減或低甲狀腺素血癥的患者給予左甲狀腺素片治療，不能顯著改善后代5歲時的認(rèn)知能力[26]。因此，鑒于缺乏關(guān)于治療亞臨床甲狀腺功能減退改善妊娠結(jié)局的大規(guī)模臨床確鑿證據(jù)，目前仍沒有指南在治療上有明確推薦。對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠女性，指南建議推薦給予左甲狀腺素片治療。但是，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠女性，指南基本既不反對，也不推薦給予左甲狀腺素片治療[21]。

甲狀腺疾病和貧血都是臨床上的常見病，由于甲狀腺激素對全身各系統(tǒng)的廣泛作用，多種甲狀腺疾病可以引起貧血。甲狀腺疾病與貧血在發(fā)生機(jī)制和疾病發(fā)展中相互影響，臨床上對于甲狀腺疾病患者有必要進(jìn)行貧血的篩查，以期早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)；另一方面，對于治療效果欠佳的貧血患者，需要考慮患者是否存在甲狀腺功能的異常，避免漏診。

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（收稿日期：2018-05-03 本文編輯：張瑜杰）