王亞芹，陳璐，張文，汪琳，周德喜，郭金虎，欒家杰#（1.皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室，安徽蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 241000；.中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣州510006）

時(shí)辰藥理學(xué)（Chronopharmacology），又稱(chēng)時(shí)間藥理學(xué)，起源于20世紀(jì)50年代，是一門(mén)由時(shí)間生物學(xué)和藥理學(xué)兩者交叉形成的研究藥物與生物節(jié)律的關(guān)系及相互影響的邊緣學(xué)科，主要研究機(jī)體晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用和體內(nèi)過(guò)程的影響，以及藥物對(duì)機(jī)體晝夜節(jié)律的影響[1-2]。大量臨床資料表明，人體的激素分泌、血壓、體溫、血糖水平、酶活性、膽固醇合成等生理參數(shù)都呈周期約為24 h的節(jié)律變化。而研究已證實(shí)，藥物在體內(nèi)的過(guò)程如吸收、分布、代謝與排泄等亦均呈現(xiàn)出周期約為24 h的節(jié)律變化[3-5]。由此可見(jiàn)，人體生物節(jié)律對(duì)藥物在體內(nèi)的過(guò)程有著重要的影響。

醫(yī)院藥師是連接患者、醫(yī)師和藥物的重要紐帶，是確保合理用藥、實(shí)現(xiàn)最佳療效的關(guān)鍵因素，在臨床藥物治療中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。藥師運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)配合醫(yī)師制定合理的給藥方案，按生物節(jié)律給藥，可使給藥時(shí)間與人體生物節(jié)律同步，從而使用藥更加安全、有效[6]。本研究通過(guò)調(diào)查安徽省醫(yī)院藥師對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知情況，并結(jié)合調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和探討，旨在為進(jìn)一步推動(dòng)時(shí)辰藥理學(xué)應(yīng)用于臨床和指導(dǎo)合理用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

以安徽省40家醫(yī)院的部分藥師為對(duì)象進(jìn)行調(diào)查。其中，三級(jí)甲等醫(yī)院23家，三級(jí)乙等醫(yī)院3家，二級(jí)甲等醫(yī)院14家。

1.2 調(diào)查方法

在參考相關(guān)文獻(xiàn)資料[7-9]及咨詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上自行設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，通過(guò)預(yù)調(diào)查（20份問(wèn)卷）后，針對(duì)有關(guān)問(wèn)題進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)并討論后修改、完善，最終形成正式調(diào)查問(wèn)卷。調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容包括：受訪(fǎng)藥師性別、年齡、工作年限和對(duì)生物節(jié)律、生理過(guò)程或指標(biāo)以及疾病的生物節(jié)律性、按時(shí)辰藥理學(xué)給藥的優(yōu)勢(shì)、各類(lèi)藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)等的知曉情況。調(diào)查問(wèn)卷是在一場(chǎng)國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目[2014-13-01-062（國(guó)）]會(huì)議上現(xiàn)場(chǎng)統(tǒng)一發(fā)放的，問(wèn)卷以無(wú)記名方式填寫(xiě)，填寫(xiě)完畢后，所有調(diào)查問(wèn)卷均現(xiàn)場(chǎng)回收。調(diào)查時(shí)間為2014年8月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)所有回收的問(wèn)卷進(jìn)行篩查，填答缺項(xiàng)在2項(xiàng)及以上者視為無(wú)效問(wèn)卷。采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)有效問(wèn)卷數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、整理和分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受訪(fǎng)藥師基本情況

共發(fā)放問(wèn)卷170份，回收有效問(wèn)卷166份，有效回收率為97.65%。受訪(fǎng)藥師基本情況見(jiàn)表1。

表1 受訪(fǎng)藥師基本情況Tab 1 Basic information of interviewed pharmacists

2.2 不同工作年限受訪(fǎng)藥師對(duì)生物節(jié)律的知曉情況

生物節(jié)律包括晝夜節(jié)律、周節(jié)律、月節(jié)律、季節(jié)節(jié)律、年節(jié)律、潮汐節(jié)律、睡眠節(jié)律等，其中研究最多的是晝夜節(jié)律。調(diào)查結(jié)果顯示，受訪(fǎng)藥師對(duì)晝夜節(jié)律的知曉率為93.37%；對(duì)2種以上其他種類(lèi)生物節(jié)律的知曉率為87.35%。同時(shí)，不同工作年限受訪(fǎng)藥師知曉率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 不同工作年限受訪(fǎng)藥師對(duì)生物節(jié)律的知曉情況Tab 2 Knowledge situation of interviewed pharmacists with different working years on biological rhythm

2.3 受訪(fǎng)藥師對(duì)生理過(guò)程或指標(biāo)的生物節(jié)律性的知曉情況

人體許多的生理過(guò)程或指標(biāo)均具有生物節(jié)律性（晝夜節(jié)律性），如：胃酸分泌的生物節(jié)律性表現(xiàn)為晝低夜高；血壓的生物節(jié)律性表現(xiàn)為“兩峰一谷”、晝高夜低；生長(zhǎng)激素的分泌具有間歇性和生物節(jié)律性，這兩種特性均與睡眠-覺(jué)醒節(jié)律密切相關(guān)，在睡眠狀態(tài)下分泌明顯增加；褪黑素的濃度表現(xiàn)為晝低夜高。調(diào)查結(jié)果顯示，生理過(guò)程方面，受訪(fǎng)藥師對(duì)胃酸分泌的生物節(jié)律性的知曉率最高（75.30%），其次是血壓（67.47%），而對(duì)眼壓的生物節(jié)律性的知曉率最低（0.60%），其次是免疫功能（1.20%）；生理指標(biāo)方面，受訪(fǎng)藥師對(duì)生長(zhǎng)激素的生物節(jié)律性的知曉率最高（66.87%），其次是腎上腺皮質(zhì)激素（51.20%），而對(duì)黃體酮的生物節(jié)律性的知曉率最低（0.60%），其次是胃泌素（1.20%），詳見(jiàn)表3。

表3 受訪(fǎng)藥師對(duì)生理過(guò)程或指標(biāo)的生物節(jié)律性的知曉情況Tab 3 Knowledge situation of interviewed pharmacists on biological rhythm of the physiological processes or indexes

2.4 受訪(fǎng)藥師對(duì)疾病的生物節(jié)律性的知曉情況

人體許多疾病的病理過(guò)程也具有生物節(jié)律性，如：哮喘常在午夜到凌晨發(fā)作；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作在凌晨居多；疼痛的晝夜節(jié)律性由疼痛性質(zhì)和誘發(fā)疾病種類(lèi)共同決定。調(diào)查結(jié)果顯示，受訪(fǎng)藥師對(duì)過(guò)敏性鼻炎的生物節(jié)律性的知曉率最高（66.87%），其次是胃潰瘍和周期性偏頭痛（50.60%和50.00%），而對(duì)失眠的生物節(jié)律性的知曉率僅為1.81%，睡眠呼吸暫停綜合征和充血性心力衰竭也均不足20%，詳見(jiàn)表4。

表4 受訪(fǎng)藥師對(duì)疾病的生物節(jié)律性的知曉情況Tab 4 Knowledge situation of interviewed pharmacists on biological rhythm of disease

2.5 受訪(fǎng)藥師對(duì)按時(shí)辰藥理學(xué)給藥優(yōu)勢(shì)的知曉情況

時(shí)辰藥理學(xué)應(yīng)用于臨床有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)生理過(guò)程或指標(biāo)以及疾病的生物節(jié)律性，選擇最佳給藥時(shí)間，使之與人體生物節(jié)律同步，可達(dá)到最佳療效，并可避免產(chǎn)生耐藥性及毒副作用，使臨床疾病治療更加安全、合理。調(diào)查結(jié)果顯示，受訪(fǎng)藥師對(duì)按時(shí)辰藥理學(xué)給藥具有療效高（84.34%）、副作用低（81.33%）等優(yōu)勢(shì)的知曉率高，詳見(jiàn)表5。

表5 受訪(fǎng)藥師對(duì)按時(shí)辰藥理學(xué)給藥優(yōu)勢(shì)的知曉情況Tab 5 Knowledge situation of interviewed pharmacists on the superiority of drug use by chronopharmacology

2.6 受訪(fǎng)藥師對(duì)各類(lèi)藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)的知曉情況

各類(lèi)藥物的作用和體內(nèi)過(guò)程都具有其時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)，給藥時(shí)間不同的情況下，相同劑量的同種藥物的療效和毒副作用可能有很大差異，如糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥，腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素的高峰在早上，中午開(kāi)始下降，到午夜降至最低，其服藥時(shí)間在早上可與人體的生物節(jié)律同步，可獲得最佳療效；又如抗高血壓藥，正常人的血壓早晨較高，中午開(kāi)始下降，到午夜可達(dá)最低點(diǎn)，而大多數(shù)高血壓患者在夜間的血壓仍處于高值，故在夜間服藥更有利于控制血壓在正常水平，從而獲得最佳治療效果。調(diào)查結(jié)果顯示，受訪(fǎng)藥師對(duì)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)知曉率最高（34.34%），其次是抗高血壓藥（25.30%）、降血糖藥（13.86%），而對(duì)抗組胺藥的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)知曉率最低（0.60%），詳見(jiàn)表6。

表6 受訪(fǎng)藥師對(duì)各類(lèi)藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)的知曉情況Tab 6 Knowledge situation of interviewed pharmacists on the chronopharmacological characteristics of various drugs

3 討論

時(shí)辰藥理學(xué)是時(shí)間生物學(xué)和藥理學(xué)的成功結(jié)合。目前，在國(guó)外時(shí)辰藥理學(xué)已被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床，并得到醫(yī)師、藥師和護(hù)士的一致認(rèn)可，通過(guò)科學(xué)、合理地選擇給藥時(shí)間，使同等劑量的藥物發(fā)揮最大的治療作用，并盡可能降低其毒副作用。

本次調(diào)查結(jié)果顯示，受訪(fǎng)藥師對(duì)生物節(jié)律、生理過(guò)程或指標(biāo)以及疾病的生物節(jié)律性、按時(shí)辰藥理學(xué)給藥的優(yōu)勢(shì)等時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)都有一定的了解。受訪(fǎng)藥師對(duì)晝夜節(jié)律的知曉率（93.37%）相當(dāng)高；對(duì)胃酸分泌（75.30%）、血壓（67.47%）和生長(zhǎng)激素（66.87%）等生理過(guò)程或指標(biāo)的生物節(jié)律性的知曉率較高，對(duì)體溫、胰島素釋放、腎上腺皮質(zhì)激素的知曉率也均超過(guò)50%，而這些都與基本生命體征密切相關(guān)；對(duì)過(guò)敏性鼻炎的生物節(jié)律性的知曉率（66.87%）較高，對(duì)胃潰瘍和周期性偏頭痛等疾病的生物節(jié)律性的知曉率均在50%以上，而這些都是發(fā)病率較高的常見(jiàn)疾病，藥師在日常工作中時(shí)常接觸；另外，受訪(fǎng)藥師普遍知曉按時(shí)辰藥理學(xué)給藥具有療效高、副作用低等優(yōu)勢(shì)，而國(guó)外多項(xiàng)臨床研究也顯示，按時(shí)辰藥理學(xué)實(shí)施藥物治療能夠有效降低治療過(guò)程中藥物的毒副作用并獲得最佳的治療效果[10-13]。這反映出我國(guó)在臨床用藥中已經(jīng)存在普及和推廣時(shí)辰藥理學(xué)理念的基礎(chǔ)。

本次調(diào)查結(jié)果還顯示，受訪(fǎng)藥師對(duì)一些不常接觸的生理過(guò)程或指標(biāo)以及不常見(jiàn)的疾病的生物節(jié)律性了解仍存在不足，且對(duì)于各類(lèi)藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)的了解總體不夠理想，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。受訪(fǎng)藥師對(duì)不常接觸的生理過(guò)程如眼壓（0.60%）、免疫功能（1.20%）、線(xiàn)粒體合成（6.63%），不常接觸的生理指標(biāo)如黃體酮（0.06%）、胃泌素（1.20%）等的生物節(jié)律性知曉有很大欠缺；對(duì)不常見(jiàn)疾病如睡眠呼吸暫停綜合征（14.46%）、充血性心力衰竭（15.66%）等的生物節(jié)律性知曉度較差；對(duì)各類(lèi)藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)知曉率最高為34.34%，最低為0.60%，整體知曉率不高，對(duì)該方面知識(shí)不夠了解。造成這些問(wèn)題和不足的原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）時(shí)辰藥理學(xué)的起步較晚，其相關(guān)知識(shí)宣傳培訓(xùn)較少，且宣傳效果不明顯，而且相關(guān)知識(shí)也沒(méi)有系統(tǒng)地出現(xiàn)在醫(yī)學(xué)教材當(dāng)中，知識(shí)體系尚未在我國(guó)形成主流，這就導(dǎo)致藥師對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)了解相對(duì)較少。（2）國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行時(shí)辰藥理學(xué)研究的藥物種類(lèi)并不太多，很難從中總結(jié)到各類(lèi)藥物與機(jī)體相互作用的生物節(jié)律性。（3）藥師的學(xué)歷層次整體偏低，博士及碩士學(xué)位很少，學(xué)士以下占多數(shù)，多數(shù)藥師長(zhǎng)期在藥房工作而對(duì)臨床用藥關(guān)注較少，從而對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)的關(guān)注也較少。（4）隨著藥品研發(fā)速度的加快，大量的新藥不斷面市，這使得藥師原本掌握的的相關(guān)知識(shí)老化速度加快，已無(wú)法滿(mǎn)足臨床的要求。

針對(duì)本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，為切實(shí)提高我國(guó)醫(yī)院藥師對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知程度，從而進(jìn)一步推動(dòng)時(shí)辰藥理學(xué)應(yīng)用于臨床和指導(dǎo)合理用藥，建議：（1）相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)聯(lián)合醫(yī)院根據(jù)藥師的實(shí)際情況制定合理的有關(guān)時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)及學(xué)習(xí)計(jì)劃，并加大力度宣傳，可以采取多樣化培訓(xùn)與學(xué)習(xí)方式，適當(dāng)增加培訓(xùn)或?qū)W習(xí)的次數(shù)，有效提高藥師對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知度，使其能夠不斷地對(duì)自身的知識(shí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行更新，從而為合理用藥工作的開(kāi)展提供強(qiáng)大的技術(shù)支持。（2）醫(yī)院藥學(xué)管理者應(yīng)提高對(duì)新進(jìn)藥師的學(xué)歷要求，鼓勵(lì)藥師出去進(jìn)修深造有關(guān)時(shí)辰藥理學(xué)的相關(guān)知識(shí)，提高藥師在該方面的學(xué)習(xí)積極性。（3）針對(duì)臨床常用藥物編寫(xiě)臨床實(shí)用時(shí)辰藥理學(xué)治療用藥手冊(cè)，使藥師隨時(shí)可以查詢(xún)所用藥物的最佳給藥時(shí)間，為準(zhǔn)確、科學(xué)給藥提供保障。（4）醫(yī)院相應(yīng)部門(mén)可以將對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)考核作為藥師人員績(jī)效考核的一部分，從而幫助藥師提高對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)相關(guān)知識(shí)的關(guān)注和重視。（5）加大對(duì)各類(lèi)藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)的研究力度，系統(tǒng)總結(jié)各類(lèi)藥物與機(jī)體相互作用的生物節(jié)律性規(guī)律，從而更好地應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)合理用藥。

[1]Reinberg AE.Concepts in chronopharmacology[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，1992，32（1）：51-66.

[2]Nagayama H.Chronopharmacology of psychotropic drugs：circadian rhythms in drug effects and its implications to rhythms in the brain[J].Pharmacol Ther，1993，59（1）：31-54.

[3]張帶容，余早勤，張程亮，等.藥物體內(nèi)過(guò)程的晝夜節(jié)律在臨床疾病治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（15）：1558-1560.

[4]Dallmann R，Brown SA，Gachon F.Chronopharmacology：new insights and therapeutic implications[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2014，54（1）：339-361.

[5]Erkekoglu P，Baydar T.Chronopharmacokinetics of drugs in toxicological aspects：a short review for pharmacy practitioners[J].J Res Pharm Pract，2012，1（1）：3-9.

[6]Kaur G，Gan YL，Phillips CL，et al.Chronotherapy in practice：the perspective of the community pharmacist[J].Int J Clin Pharm，2016，38（1）：171-182.

[7]韋邦.臨床合理用藥中時(shí)辰藥理學(xué)的應(yīng)用指導(dǎo)作用[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2014，27（1）：121-123.

[8]劉軍.時(shí)辰藥理學(xué)與臨床藥學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（18）：53-54.

[9]梁爽，邵珠民，周宏.護(hù)理人員時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)知曉度的調(diào)查研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30（22）：2839-2840.

[10]Dallaspezia S，Benedetti F.Chronobiology of bipolar disorder：therapeutic implication[J].Curr Psychiatry Rep，2015，17（8）：606.

[11]Hermida RC，Ayala DE，Smolensky MH，et al.Chronotherapy with conventional blood pressure medications improves management of hypertension and reduces cardiovascular and stroke risks[J].Hypertens Res，2015，39（5）：1-16.

[12]Smolensky MH，Hermida RC，Reinberg A，et al.Circadian disruption：new clinical perspective of disease pathology and basis for chronotherapeutic intervention[J].Chronobiol Int，2016，33（8）：1101-1119.

[13]Ortiz-Tudela E，Innominato PF，Rol MA，et al.Relevance of internal time and circadian robustness for cancer patients[J].BMC Cancer，2016，16（1）：285-296.