李宏松，許向東，吳國林，張方亮，張莉，陳霞，陳穎敏（.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海0800；.上海市仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 0000）

再灌注心律失常是閉塞的冠狀動(dòng)脈再通及冠狀動(dòng)脈痙攣的緩解等恢復(fù)心肌再灌注所致的心律失常，常見于急性心肌梗死。非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）是急性心肌梗死的一種類型，治療上推薦根據(jù)危險(xiǎn)分層決定是否行早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。早期PCI是指入院后24 h內(nèi)完成冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)造影結(jié)果等來識(shí)別罪犯血管并實(shí)施介入治療[1]；但在PCI過程中，有發(fā)生再灌注心律失常的可能。有研究表明，他汀類藥物可降低急性ST段抬高型心肌梗死患者再灌注心律失常的發(fā)生率[2]，但對(duì)于NSTMI患者未見相關(guān)報(bào)道。瑞舒伐他汀是目前他汀類藥物中最強(qiáng)效的藥物[3]。為此，在本研究中筆者探討了PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性NSTEMI患者再灌注心律失常的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年6月－2015年12月我院心內(nèi)科住院并接受早期PCI治療的急性NSTEMI患者136例，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為負(fù)荷劑量組（68例）和對(duì)照組（68例）。兩組患者性別、年齡、疾病史、血脂水平等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

項(xiàng)目男性/女性，例年齡，歲高血壓史，例（%）高血脂史，例（%）糖尿病史，例（%）吸煙史，例（%）冠心病家族史，例（%）心肌梗死病史，例（%）PCI史，例（%）總膽固醇，mmol/L低密度脂蛋白，mmol/L高密度脂蛋白，mmol/L負(fù)荷劑量組（n＝68）40/28 67.78±9.38 43（63.24）21（30.88）17（25.00）27（39.71）2（2.94）10（14.71）17（25.00）6.44±2.23 4.23±0.26 1.05±0.25對(duì)照組（n＝68）43/25 65.66±11.83 40（58.82）23（33.82）20（29.41）29（42.65）3（4.41）9（13.24）16（23.53）6.39±2.55 4.36±0.45 1.03±0.22

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合NSTEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）常規(guī)用藥符合相關(guān)指南[4]；（3）急性NSTEMI并接受早期PCI患者，術(shù)前危險(xiǎn)分層符合早期血運(yùn)重建推薦[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高危NSTEMI需要急診介入治療者；（2）心律失常病史和冠脈搭橋術(shù)后患者；（3）入院前常規(guī)或已經(jīng)應(yīng)用他汀類藥物者；（4）無法耐受阿司匹林和氯吡格雷者；（5）既往患有慢性疾?。ㄈ缧哪X血管疾病）或肝病史、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高者；（6）左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%，腎功能不全（肌酐＞2 mg/dL）者。

1.3 治療方法

兩組中未服用抗血小板藥物的患者入院后即刻給予負(fù)荷劑量阿司匹林腸溶片（意大利Bayer S.p.A.，規(guī)格：100 mg/片，注冊(cè)證號(hào)：H20160684）300 mg和硫酸氫氯吡格雷片（法國Sanofi Clir SNC，規(guī)格：75 mg/片，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130083）600 mg；以往常規(guī)服用阿司匹林者入院后僅給予1次負(fù)荷劑量硫酸氫氯吡格雷片600 mg，常規(guī)服用氯吡格雷者入院后僅給予1次負(fù)荷劑量阿司匹林腸溶片300 mg。服藥后12～24 h行PCI術(shù)。術(shù)中動(dòng)脈穿刺置鞘成功后經(jīng)鞘管給予肝素鈉注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，規(guī)格：2 mL∶12 500單位，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32020612）80～100 U/kg抗凝。術(shù)后常規(guī)靜脈泵入鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，規(guī)格：100 mL（鹽酸替羅非班5 mg與氯化鈉0.9 g），批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20041165]0.15 μg/（kg·min），24 h。PCI術(shù)后，給予阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，終身服用硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次，至少服用12個(gè)月。負(fù)荷劑量組患者于術(shù)前12 h口服負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080670）20 mg。所有患者于PCI術(shù)后當(dāng)晚開始服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每日1次。服藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝、腎功能等指標(biāo)，出現(xiàn)肌肉酸痛且肌酸激酶（CK）≥正常高限5倍、ALT≥正常高限3倍、肌酐（Cr）≥221 mmol/L時(shí)停用瑞舒伐他汀。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者冠狀動(dòng)脈造影情況、再灌注心律失常發(fā)生情況，術(shù)前術(shù)后肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）水平及主要不良心血管事件。采用COBAS E411型分析儀以電化學(xué)發(fā)光法（瑞士羅氏公司）檢測(cè)CK-MB、cTnT水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影情況比較

兩組患者病變血管數(shù)、罪犯血管數(shù)、罪犯血管狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影情況比較（例）Tab 2Comparison of coronary angiography between 2 groups（case）

2.2 兩組患者再灌注心律失常發(fā)生情況比較

負(fù)荷劑量組患者再灌注心律失常發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者再灌注心律失常發(fā)生情況比較（例）Tab 3 Comparison of reperfusion arrhythmias between 2 groups（case）

2.3 兩組再灌注心律失?；颊咦锓秆塥M窄程度比較

兩組再灌注心律失常患者罪犯血管狹窄程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組再灌注心律失?；颊咦锓秆塥M窄程度比較（例）Tab 4 Comparison of the degree of vascular stenosis in patients with reperfusion arrhythmia between 2 groups（case）

2.4 兩組患者手術(shù)前后CK-MB、cTnT水平比較

術(shù)前，兩組患者CK-MB、cTnT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后8 h，兩組患者CK-MB、cTnT水平均顯著高于同組術(shù)前，但負(fù)荷劑量組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后CK-MB、cTnT水平比較（±s）Tab 5 Comparison of CK-MB and cTnT levels between 2 groups before and after operation（±s）

表5 兩組患者手術(shù)前后CK-MB、cTnT水平比較（±s）Tab 5 Comparison of CK-MB and cTnT levels between 2 groups before and after operation（±s）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.01；與對(duì)照組比較，#P＜0.01Note：vs.before operation，＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.01

組別負(fù)荷劑量組對(duì)照組術(shù)后8 h 1.64±0.38＊#2.07±0.43＊n 68 68 CK-MB，U/L術(shù)前169.86±36.34 166.38±35.56術(shù)后8 h 235.65±34.43＊#270.36±40.84＊cTnT，μg/L術(shù)前0.95±0.29 0.89±0.35

2.5 兩組患者主要不良心血管事件比較

兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組患者主要不良心血管事件比較（例）Tab 6 Comparison of major adverse cardiovascular events between 2 groups（case）

3 討論

再灌注心律失常臨床表現(xiàn)為血管再通后出現(xiàn)短暫的加速室性自主心律，心臟短陣發(fā)性室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)，房室或束支傳導(dǎo)阻滯或出現(xiàn)一過性竇性心動(dòng)過緩、竇房阻滯等，發(fā)生率可達(dá)38%～81%[5]。隨著ST段抬高型心肌梗死急診PCI治療的廣泛開展，這一心律失?，F(xiàn)象在PCI術(shù)中較為常見[6]。ST段抬高型心肌梗死罪犯血管大多是完全閉塞的，血管開通的過程中，再灌注心律失常的發(fā)生率較高，應(yīng)引起重視。對(duì)于NSTEMI患者，罪犯血管閉塞情況亦較多見。由于常存在多支病變，掩蓋了透壁性心肌壞死的心電圖表現(xiàn)，或者已經(jīng)形成的側(cè)枝循環(huán)提供梗死區(qū)心外膜供血，導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌梗死，使得心電圖無ST段抬高，表現(xiàn)為NSTEMI。在罪犯血管開通的過程中，雖然介入時(shí)間晚于ST段抬高型心肌梗死的急診干預(yù)，但仍然會(huì)發(fā)生再灌注心律失常。再灌注心律失常的發(fā)生機(jī)制與鈣超載、氧自由基增多、中性粒細(xì)胞激活及微血管損傷，兒茶酚胺增多致心肌的自律性增高，再灌注后缺血區(qū)心室顫動(dòng)閾下降，不應(yīng)期縮短易發(fā)生折返等有關(guān)[7]。這些機(jī)制均可引起心肌細(xì)胞心電活動(dòng)的不穩(wěn)定性。對(duì)于NSTEMI患者，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，雖然部分心肌已經(jīng)壞死，但仍有部分心肌處于嚴(yán)重缺血狀態(tài)，在缺血邊界區(qū)動(dòng)作電位存在不均一性，而在PCI過程中，血流再灌注亦會(huì)增加心電活動(dòng)紊亂而導(dǎo)致心律失常。

再灌注心律失常通常雖然是一個(gè)良性經(jīng)過，預(yù)后良好，但這些心律失常尤其是室性心律失常會(huì)導(dǎo)致患者的血流動(dòng)力學(xué)改變，仍是缺血再灌注期間患者心源性死亡的原因之一。因此，減少再灌注心律失常的發(fā)生仍具有重要作用。有研究表明，他汀類藥物具有降低急性ST段抬高型心肌梗死患者心律失常的作用[2，8-9]。

瑞舒伐他汀對(duì)戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制作用優(yōu)于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀，酶抑制時(shí)間顯著長于阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀，其理想療效顯著高于其他他汀類藥物[3]。瑞舒伐他汀血藥濃度達(dá)峰時(shí)間中位值的范圍為2.5～5 h，半衰期達(dá)19 h。PCI術(shù)前12 h給予負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀20 mg，可促使藥物快速起效，且使血藥濃度處于相對(duì)穩(wěn)定的水平。本研究結(jié)果顯示，負(fù)荷劑量組患者再灌注心律失常發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其機(jī)制可能為他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用[10]。張?zhí)m芳等[11]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予20 mg瑞舒伐他汀可顯著改善急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流，保證心肌組織灌注，減少心肌缺血再灌注損傷。王金波等[12]研究發(fā)現(xiàn)，急診PCI術(shù)前頓服20 mg瑞舒伐他汀可降低ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）幀數(shù)，改善心肌灌注。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者CK-MB、cTnT水平均顯著高于同組術(shù)前，但負(fù)荷劑量組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀可通過改善心肌灌注，減輕再灌注損傷，來降低再灌注心律失常的發(fā)生。

薈萃分析顯示，急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前給予高劑量瑞舒伐他?。?0或40 mg/d）可顯著減少術(shù)后主要心血管不良事件[13]。而本研究中兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，術(shù)前負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀未增加主要不良心血管事件的發(fā)生。兩組患者病變血管數(shù)、罪犯血管數(shù)、罪犯血管狹窄程度及兩組再灌注心律失?；颊咦锓秆塥M窄程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，PCI術(shù)后兩組患者的罪犯血管數(shù)及血管狹窄程度無差異。

綜上所述，PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀可降低急性NSTEMI患者再灌注心律失常發(fā)生率，其機(jī)制可能與該藥可改善患者的心肌灌注和減少再灌注損傷有關(guān)。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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