劉 遠(yuǎn) 葉 云 李明超 張 祚 周吉銀△

1)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037 2)西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 瀘州 646000 3)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000

NG2膠質(zhì)細(xì)胞也稱多突膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)前體細(xì)胞，其不同于星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，是第四類膠質(zhì)細(xì)胞，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)和白質(zhì)中，受趨化蛋白、生長因子和信號(hào)分子等的影響。在體外，NG2膠質(zhì)細(xì)胞顯示出多能細(xì)胞的特征，因其能夠在特定生長因子存在下產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞，甚至神經(jīng)元。然而，最近利用幾種轉(zhuǎn)基因小鼠序列進(jìn)行的遺傳命運(yùn)圖譜研究排除了成年NG2膠質(zhì)細(xì)胞在體內(nèi)的這種多能分化潛能。目前，在未受損的成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NG2膠質(zhì)細(xì)胞通常只產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞，而在胚胎發(fā)生和病理狀態(tài)下的分化潛能更寬泛。

1 NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化

NG2膠質(zhì)細(xì)胞主要存在于胼胝體和腦的灰質(zhì)區(qū)域，成年后仍能繼續(xù)增殖。使用細(xì)胞增殖標(biāo)記物BrdU實(shí)驗(yàn)表明，胼胝體NG2膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞周期隨年齡的增大而增加。出生后6 d(P6)細(xì)胞周期<2 d，P60約為9 d，P90約為37 d，P240約為70 d，P540>10 d[1]。成年時(shí)可持續(xù)產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞，但少突膠質(zhì)細(xì)胞生成速率伴隨著NG2膠質(zhì)細(xì)胞分裂速率下降。NG2膠質(zhì)細(xì)胞有兩種不同的群體，有絲分裂活躍種群和單獨(dú)的靜止種群。小腦白質(zhì)和胼胝體中有兩類電學(xué)特性的NG2膠質(zhì)細(xì)胞，一類表達(dá)電壓門控的鈉和鉀通道并激發(fā)動(dòng)作電位以響應(yīng)去極化刺激，而另一類不表達(dá)電壓門控通道，并顯示線性電壓-電流關(guān)系[2]。NG2膠質(zhì)細(xì)胞的兩種電生理亞型的比例大致相等，就像分裂和非分裂種群一樣?？赡苁窃诎l(fā)育過程中，所有新生NG2膠質(zhì)細(xì)胞都附著于無髓軸突，其中一些軸突激發(fā)動(dòng)作電位，并將有絲分裂信號(hào)傳遞給相關(guān)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞，這些NG2膠質(zhì)細(xì)胞因此分裂，自我更新并產(chǎn)生髓鞘化少突膠質(zhì)細(xì)胞。其他NG2膠質(zhì)細(xì)胞與軸突相關(guān)聯(lián)，軸突未被激發(fā)或無超過足夠的閾值，因此這些細(xì)胞不分裂。其可能以某種其他方式對神經(jīng)回路作出貢獻(xiàn)，如可能在郎飛結(jié)或在神經(jīng)元-神經(jīng)元突觸處執(zhí)行一些基本的穩(wěn)態(tài)功能[3]。NG2膠質(zhì)增殖率及其相應(yīng)的新生少突膠質(zhì)細(xì)胞生成速率隨年齡增加而降低，在正常衰老過程中可能有重要意義。如在生命的第4個(gè)十年后白質(zhì)體積開始下降，并且這種白質(zhì)丟失與認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力的下降有關(guān)。這可能是因髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞的壽命有限，超過這個(gè)時(shí)間，新生的少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的速度不能跟上加速的少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失的速度。因此，找到方法保持NG2膠質(zhì)細(xì)胞處于更有增殖能力的狀態(tài)可能有助于保持白質(zhì)完整性并減緩與年齡相關(guān)的智力下降[4]。目前認(rèn)為，在未受損的成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NG2膠質(zhì)細(xì)胞通常只產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞，而在體外特定條件或病理?xiàng)l件下可產(chǎn)生星形膠質(zhì)細(xì)胞，甚至神經(jīng)元。

2 NG2膠質(zhì)細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控機(jī)制

NG2膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要作用是生成少突膠質(zhì)細(xì)胞，因此有助于髓鞘的可塑性[5]。其在健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，這種行為在各種伴髓鞘丟失的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中更為明顯。髓鞘損傷后，NG2膠質(zhì)細(xì)胞遷移到損傷部位，增殖分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，最終使受影響的軸突重新髓鞘化。雖然新形成的髓鞘層較原始的髓鞘層更薄、更短，這種再生髓鞘恢復(fù)了快速跳躍傳導(dǎo)并逆轉(zhuǎn)了功能缺陷[6]。因此，NG2膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)控各種信號(hào)分子、生長因子、激素，甚至神經(jīng)遞質(zhì)的水平影響其增殖和分化成為良好的治療靶點(diǎn)。

2．1趨化蛋白趨化蛋白主要包括Netrin-1和Semaphorin。Netrin-1是一種信號(hào)分子，被認(rèn)為是發(fā)育過程中的軸突導(dǎo)向分子。除軸突引導(dǎo)外，在發(fā)育早期Netrin-1作為NG2膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入視神經(jīng)的趨化劑，在發(fā)育后期，其起到抵制NG2膠質(zhì)細(xì)胞停止遷移的作用[7]。在發(fā)育的脊髓中，Netrin-1只作用于NG2膠質(zhì)細(xì)胞上的受體，促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)散[8]。將Netrin-1阻斷抗體注射到溶血磷脂酰膽堿(LPC)誘導(dǎo)的脫髓鞘的脊髓中，NG2膠質(zhì)細(xì)胞募集到損傷部位的數(shù)量增加，而分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少[9]。提示在MS早期Netrin-1表達(dá)可減弱NG2膠質(zhì)細(xì)胞的募集，而晚期表達(dá)可促進(jìn)其分化。因此，Netrin-1信號(hào)的精確調(diào)控可能是增強(qiáng)髓鞘再生過程的關(guān)鍵。

與Netrin-1相似，Semaphorin也稱為軸突導(dǎo)向分子[10]。有關(guān)NG2膠質(zhì)細(xì)胞，大多數(shù)聚焦在Semaphorin3、Semaphorin3A和Semaphorin3F。Semaphorin3A和Semaphorin3F均可影響NG2膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，但似乎具有完全相反的作用，Semaphorin3A可以排斥NG2膠質(zhì)遷移，而Semaphorin3F具有化學(xué)吸引作用[7]。在LPC誘導(dǎo)的脫髓鞘中也有同樣的發(fā)現(xiàn)[11]。在伴大量炎癥的多發(fā)性硬化(MS)病變中，表達(dá)Semaphorin3F的細(xì)胞數(shù)量比Semaphorin3A多，而在炎癥較少的病變中則相反[12]。與這些發(fā)現(xiàn)一致，在動(dòng)物脫髓鞘模型中炎癥增強(qiáng)髓鞘再生[13]。

2．2生長因子很多生長因子被證明能調(diào)控NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，包括血小板衍生生長因子-A(PDGF-A)、胰島素樣生長因子(IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子2(FGF-2)、表皮生長因子(EGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和睫狀神經(jīng)生長因子(CNTF)。最顯著的生長因子是PDGF-A，其可增加健康成年小鼠腦中以及LPC和雙環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)的脫髓鞘中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，而不影響其分化為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的速率[14]。除了調(diào)控增殖，PDGF-A還可通過激活ERK1/2信號(hào)，促進(jìn)培養(yǎng)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞的募集和遷移[15]。IGF-1是另一種誘導(dǎo)NG2膠質(zhì)細(xì)胞增殖和分化的因子。對培養(yǎng)的大鼠NG2膠質(zhì)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1通過激活PI3K/Akt/mTOR抑制細(xì)胞周期素D1的降解促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖[16]。IGF-1也是治療MS、缺血、精神分裂癥或自閉癥的潛在靶點(diǎn)[17]。

FGF-2通過激活MAPK/ERK1/2信號(hào)通路激活細(xì)胞周期素D1 mRNA的轉(zhuǎn)錄，與IGF-1協(xié)同促進(jìn)培養(yǎng)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖[16]。腦室給予FGF-2可抑制NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化并擾亂髓鞘形成[18]，而FGF-2在實(shí)驗(yàn)性脫髓鞘和MS病變髓鞘再生過程中上調(diào)。系統(tǒng)敲除FGF-2或Plp-Cre中的FGFR-1不影響NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，但可增加雙環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)的脫髓鞘中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[19]。在NG2膠質(zhì)細(xì)胞的不對稱分裂中，EGF受體在子細(xì)胞之間也不對稱地分離，有助于EGFR陽性的子細(xì)胞持續(xù)的自我更新，而EGFR陰性的子細(xì)胞分化[20]。另外，在EGFR過表達(dá)的Cnp-Cre鼠中或EGF經(jīng)鼻內(nèi)輸送到慢性缺氧并伴彌漫性白質(zhì)損傷的新生鼠中發(fā)現(xiàn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化率增加[21]。這些結(jié)果表明，EGF的促分化作用可能只發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況下。

BDNF通過酪氨酸受體激酶B(TrkB)受體起作用，該受體在脊髓NG2膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)[22]。系統(tǒng)性敲除BDNF導(dǎo)致被招募到受損白質(zhì)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖數(shù)量減少，同時(shí)BDNF信號(hào)缺失不利于雙環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)的脫髓鞘后小鼠胼胝體的髓鞘再生[23]。MS患者的BDNF水平較低，廣泛使用的MS治療藥物醋酸格拉替雷和芬戈莫德則通過升高BDNF發(fā)揮作用[24]。然而，MS中BDNF是否直接作用于NG2膠質(zhì)細(xì)胞，或更成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體，或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)仍需要進(jìn)一步闡明。CNTF在脫髓鞘病變以及髓鞘再生過程中上調(diào)。在實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)模型中，CNTF缺乏的小鼠NG2膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和增殖率均增加。CNTF家族配體的效應(yīng)因子STAT3的敲除減弱了LPC誘導(dǎo)的脫髓鞘和挫傷性脊髓損傷后NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[25-26]。

2．3核受體配體、載脂蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體17 許多研究表明，孕酮可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成，特別是通過刺激NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化為髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞。孕酮可促進(jìn)培養(yǎng)的和大鼠脊髓中的NG2膠質(zhì)細(xì)胞增殖，且髓鞘堿性蛋白(Mbp)的表達(dá)增加，表明孕酮也可促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[27]。在LPC誘導(dǎo)的脫髓鞘和EAE中，孕酮促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖并增強(qiáng)髓鞘再生。維甲酸對少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟有積極作用，但其作用于NG2膠質(zhì)細(xì)胞還是更成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體還有待闡明。脊髓脫髓鞘中維甲酸受體γ(RXR-γ)激活正向調(diào)控NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化和髓鞘再生[28]。EAE或雙環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)的脫髓鞘后，甲狀腺激素(THs)可通過促進(jìn)大鼠和小鼠NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和髓鞘形成。BAXI等[29]發(fā)現(xiàn)，THs在NG2膠質(zhì)細(xì)胞上的效應(yīng)主要是由TH受體β介導(dǎo)的，其合成的激動(dòng)劑GC-1能增強(qiáng)體外NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化以及體內(nèi)髓鞘形成。

轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tfs)是哺乳動(dòng)物肝臟和腦中合成的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在神經(jīng)組織中，少突膠質(zhì)序列細(xì)胞是合成轉(zhuǎn)鐵蛋白的主要細(xì)胞，而轉(zhuǎn)鐵蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中也作為少突膠質(zhì)序列細(xì)胞的促分化因子和營養(yǎng)因子。去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白通過ERK/MAPK和Akt/mTOR通路促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化，是少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟重要的調(diào)節(jié)因子[30]。最近提出有關(guān)去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白和甲狀腺激素在少突膠質(zhì)細(xì)胞分化中串?dāng)_的現(xiàn)象，甲狀腺功能減退大鼠去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白水平下降和髓鞘形成受損，而甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠有正相反的表現(xiàn)[31]。

G蛋白偶聯(lián)受體17(GPR17)在生理?xiàng)l件下主要表達(dá)于NG2膠質(zhì)細(xì)胞和分化早期的少突膠質(zhì)細(xì)胞。GPR17通過其配體UDP-葡萄糖激活誘導(dǎo)培養(yǎng)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[32]。UDP-葡萄糖處理來自缺血誘導(dǎo)的室周白質(zhì)軟化癥的新生大鼠細(xì)胞顯著增強(qiáng)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[33]。在少突膠質(zhì)序列細(xì)胞成熟的后期階段，GPR17必須下調(diào)才能滿足合適的髓鞘形成。表明GPR17在損傷早期被激活以促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化，而在損傷后期持續(xù)激活卻有礙合適的髓鞘再生[34]。

2．4細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路受上游信號(hào)分子，如β-catenin或結(jié)腸腺瘤樣息肉(APC)基因的調(diào)控被激活，可調(diào)控NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化，但不影響其增殖[35]。最近HAMMOND等[36]研究表明，Tcf7l2在發(fā)育過程以及雙環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)的脫髓鞘中以Wnt信號(hào)獨(dú)立方式促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化。Wnt信號(hào)對髓鞘形成有抑制和促進(jìn)雙重作用。Wnt信號(hào)參與少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的各個(gè)階段，然而其如何影響NG2膠質(zhì)細(xì)胞的命運(yùn)以及整個(gè)髓鞘再生過程還有待于闡明[37]。

Akt/mTOR信號(hào)通路參與了OL發(fā)育的許多方面，包括OPC增殖、遷移、分化和髓鞘形成[38]。在培養(yǎng)的大鼠和人NG2膠質(zhì)細(xì)胞中，同時(shí)使用AKT/mTOR信號(hào)通路上游抑制劑磷酸酶與張力蛋白同源基因(PTEN)與IGF-1可誘導(dǎo)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的成熟[39]。在Cnp-Cre鼠中敲除少突膠質(zhì)序列細(xì)胞中的mTOR或RAPTOR和RICTOR會(huì)明顯損害脊髓髓鞘發(fā)育形成期間NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[40]。敲除Cnp-Cre和Olig1-Cre鼠中的mTORC1的激活劑Rheb1后也觀察到相似的結(jié)果[41]。

ERK/MAPK信號(hào)通路也參與對NG2膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控[42]。對培養(yǎng)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-17A誘導(dǎo)ERK1/2的活化與NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化有緊密的相關(guān)性[43]。NAJM等[44]使用藥物咪康唑激活NG2膠質(zhì)細(xì)胞中的ERK1/2，促進(jìn)LPC誘導(dǎo)的小鼠脊髓脫髓鞘后廣泛的髓鞘再生。

Notch信號(hào)通路是動(dòng)物進(jìn)化過程中最古老、最保守的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)之一。早期證據(jù)表明Notch信號(hào)通路抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞源性內(nèi)皮素-1激活Notch信號(hào)通路抑制LPC誘導(dǎo)的脫髓鞘后NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[45]。

2．5神經(jīng)元活動(dòng)除各種信號(hào)分子、生長因子和激素外，電活動(dòng)也可調(diào)節(jié)發(fā)育時(shí)期髓鞘形成。神經(jīng)元活動(dòng)還可促進(jìn)成年腦內(nèi)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的募集和分化，這可能有助于神經(jīng)可塑性[46]。這種適應(yīng)性髓鞘形成對于新的運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)至關(guān)重要，且可以通過刪除髓鞘調(diào)節(jié)因子(Myrf)而完全阻斷，Myrf是少突膠質(zhì)序列細(xì)胞髓鞘形成所必需的轉(zhuǎn)錄因子[47]。FIELDS等[48]也對活動(dòng)依賴性適應(yīng)性髓鞘形成進(jìn)行了綜述。NG2膠質(zhì)細(xì)胞與無髓鞘軸突形成直接的突觸聯(lián)系，并存在幾乎所有主要的神經(jīng)遞質(zhì)受體[49]。這樣的分子結(jié)構(gòu)使神經(jīng)元能夠通過分泌的神經(jīng)遞質(zhì)直接調(diào)控NG2膠質(zhì)細(xì)胞，主要包括谷氨酸(AMPA/kainate和NMDA)、γ-氨基丁酸(GABA)。

使用大鼠溴化乙錠脫髓鞘模型研究谷氨酸對髓鞘再生的影響中，發(fā)現(xiàn)在脫髓鞘早期，NG2膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)AMPA受體對NG2膠質(zhì)細(xì)胞招募到脫髓鞘軸突至關(guān)重要，而在后期NG2膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NMDA受體對NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化和髓鞘再生的調(diào)控也是必須的[50]。除谷氨酸外，GABA對NG2膠質(zhì)細(xì)胞也有影響。缺氧對NG2膠質(zhì)細(xì)胞的影響可通過氨己烯酸和噻加賓治療得到改善，這兩種藥物均可增加GABA的活性，表明GABA能信號(hào)可促進(jìn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化[51]。由于GABA受體的激活會(huì)降低NG2膠質(zhì)細(xì)胞上AMPA電流振幅，故谷氨酸能和GABA能信號(hào)可能共同參與了NG2膠質(zhì)細(xì)胞的成熟過程[52]。

3 NG2膠質(zhì)細(xì)胞的分化潛能

在體外或病理?xiàng)l件下NG2膠質(zhì)細(xì)胞有著更多的分化潛能，除分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞外，還可以產(chǎn)生星形膠質(zhì)細(xì)胞，甚至神經(jīng)元。在胚胎形成期間，前腦腹側(cè)中超過1/3的原漿型星形膠質(zhì)細(xì)胞來自NG2膠質(zhì)細(xì)胞[53]。在皮層冷凍損傷、局灶性腦缺血(FCI)和挫傷性脊髓損傷的轉(zhuǎn)基因小鼠中也檢測到NG2膠質(zhì)細(xì)胞來源的星形膠質(zhì)細(xì)胞。另一方面，在肌萎縮側(cè)索硬化的Pdgfra-Cre小鼠模型中無觀察到來源自NG2膠質(zhì)細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞[54]。這些研究表明NG2膠質(zhì)細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞分化潛能在很大程度上取決于損傷類型和(或)基因小鼠模型。脊髓注射BMP4導(dǎo)致NG2膠質(zhì)細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，表明BMP信號(hào)通路可能是驅(qū)使NG2膠質(zhì)細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞的可能機(jī)制。另有研究顯示局灶性腦缺血后NG2膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生星形膠質(zhì)細(xì)胞是通過Shh信號(hào)蛋白調(diào)控的[55]。抑制Shh信號(hào)蛋白使NG2膠質(zhì)細(xì)胞來源的星形膠質(zhì)細(xì)胞明顯減少，而激活Shh信號(hào)蛋白則刺激NG2膠質(zhì)細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞但不影響其增殖。Shh和BMP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)均會(huì)上調(diào)，在膠質(zhì)瘢痕的形成中發(fā)揮了重要作用[56]。

BELACHEW等[57]在出生后早期及成年(P30)小鼠海馬(主要在齒狀回)中發(fā)現(xiàn)NG2陽性細(xì)胞來源的神經(jīng)元。RIVERS等[58]在小鼠梨狀皮質(zhì)中檢測到少量神經(jīng)元。另外，下丘腦NG2膠質(zhì)細(xì)胞也能夠分化為功能性的神經(jīng)元。近年來，利用病毒誘導(dǎo)的多種轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)可將NG2膠質(zhì)細(xì)胞重新編程為功能神經(jīng)元。在阿爾茨海默病小鼠刺傷模型中，病毒誘導(dǎo)NeuroD1的表達(dá)，使皮層NG2膠質(zhì)細(xì)胞分化為功能性谷氨酸能和GABA能神經(jīng)元[59]。病毒誘導(dǎo)Sox2和(或)Ascl1表達(dá)的刺傷模型中觀察到NG2膠質(zhì)細(xì)胞來源的成熟神經(jīng)元。在小鼠紋狀體中，NG2膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Ascl1、Lmx1a和Nurr1的過表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為成熟的谷氨酸能以及GABA能神經(jīng)元[60]。類似地，病毒誘導(dǎo)Sox2和/或Ascl1表達(dá)的刺傷模型中，觀察到NG2膠質(zhì)細(xì)胞來源的成熟神經(jīng)元[61]。在小鼠紋狀體中，NG2膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Ascl1、Lmx1a和Nurr1的過表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致它們轉(zhuǎn)化為成熟的谷氨酸能以及GABA能神經(jīng)元[62]。此外，創(chuàng)傷性腦損傷后，病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc的表達(dá)將NG2膠質(zhì)細(xì)胞重編程為Nanog陽性的胚胎干細(xì)胞樣細(xì)胞，隨后產(chǎn)生功能性神經(jīng)元[63]。

4 小結(jié)

自從NG2膠質(zhì)細(xì)胞作為獨(dú)立的細(xì)胞類型，已經(jīng)進(jìn)行了大量的關(guān)于調(diào)控NG2膠質(zhì)細(xì)胞分子機(jī)制的研究。目前對影響NG2膠質(zhì)細(xì)胞增殖和分化的各種信號(hào)分子、生長因子等了解漸多，使得NG2膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化過程可以被調(diào)控。近年來，在改善伴少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變方面已經(jīng)取得很大進(jìn)展。NG2膠質(zhì)細(xì)胞參與包括創(chuàng)傷性腦損傷、挫傷性脊髓損傷、缺血、白質(zhì)損傷和膠質(zhì)瘤形成等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，因此，闡明其增殖分化機(jī)制并開發(fā)其分化潛能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療及恢復(fù)有著重要的作用。