● 胡 柳 王 淼 卓澤偉 梁文娜▲

圍絕經(jīng)期舊稱更年期，是圍繞女性絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，1996年世界衛(wèi)生組織重新定義該時(shí)期為：包括接近絕經(jīng)前出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床特征起，至絕經(jīng)后也就是末次月經(jīng)后連續(xù)一年的一段時(shí)間[1]。婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動(dòng)或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀癥候群，現(xiàn)被稱為絕經(jīng)綜合征(menopausal syndrome，MPS)，該癥候群包括精神、心理、神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝失衡等一系列軀體及精神心理癥狀如皮膚潮紅發(fā)熱、出汗、情緒低落、煩躁易怒和焦慮不安等。其中情緒異常主要包括抑郁和焦慮。與生育期相比，絕經(jīng)過渡及以后是新發(fā)抑郁、焦慮癥狀的易感階段[2]，焦慮情緒往往伴隨著其它異常情緒出現(xiàn)，如抑郁癥的早期多出現(xiàn)焦慮行為[3]。本文從圍絕經(jīng)期生理特性入手，就絕經(jīng)前后女性情志異常產(chǎn)生的機(jī)理做簡(jiǎn)要探討。

1 中醫(yī)對(duì)圍絕經(jīng)期情志異常的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為五臟是情志活動(dòng)的內(nèi)在基礎(chǔ)，《類經(jīng)》中曾記載：“陽衰則陰乘之，故多憂而悲”，抑郁情緒相關(guān)病機(jī)研究發(fā)現(xiàn)其病機(jī)與陽虛、升發(fā)無力有關(guān)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》有言：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”。五臟虛衰時(shí)，容易導(dǎo)致抑郁情緒的產(chǎn)生，在《圣濟(jì)總錄》的虛勞門中，就提出了“五臟氣不足，發(fā)毛落，悲傷喜忘”的觀點(diǎn)，抑郁情緒在本質(zhì)上屬“虛”，五臟陽氣不足是其重要的病理基礎(chǔ)[4]。除了與臟腑陰陽虛衰密切相關(guān)之外，圍絕經(jīng)期女性也有任脈虧虛的病機(jī)，任脈主胞胎，起于胞中，是奇經(jīng)八脈之一，總?cè)我簧碇幗?jīng)，具有調(diào)節(jié)全身諸陰經(jīng)經(jīng)氣的作用，有研究發(fā)現(xiàn)用調(diào)任安神針刺法可以調(diào)節(jié)任脈，有減輕圍絕經(jīng)期抑郁癥患者的抑郁程度，改善圍絕經(jīng)期的一系列癥狀的效果[5]。

1.1心腎虧虛與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系王子瑜教授認(rèn)為根本原因在于腎氣虧虛。只有腎的精充氣盛，臟腑氣血才能發(fā)揮正常的生理效應(yīng)。同時(shí)腎陰不足最易影響肝臟，若腎陰虧損，水不涵木，肝失所養(yǎng)，易出現(xiàn)肝腎陰虛表現(xiàn)，甚或是肝陽上亢的證候[6]。腎氣漸衰，腎精漸虧，日久累及腎陽，加上腎陰虛無以生血，心神失養(yǎng)，心腎不交，在整個(gè)過程的某些階段都有發(fā)生情志異常的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)云：“腎為欠、為嚷，又腎病者，善伸、數(shù)欠、顏黑。蓋五志生火，動(dòng)心關(guān)心……”，腎水不足，不能上濟(jì)心陽[7]，所謂“神有余則笑不休，神不足則悲，故可見喜怒不定”，心陽不足，心神恍惚，也是情緒不穩(wěn)重要病機(jī)。

周明鏡在絕經(jīng)前后諸證中醫(yī)證型與性激素相關(guān)性的臨床研究中發(fā)現(xiàn)陰虛火旺、心腎不交及腎陰虛三型為絕經(jīng)前后諸證最常見證型，其共同病機(jī)是腎陰虧虛。腎陰不足，不能上濟(jì)心火，同時(shí)腎陰久虧，不能滋養(yǎng)肝臟，肝失柔養(yǎng)，陽失潛藏，最易引發(fā)煩躁易怒、焦慮等情緒癥狀[8]。此外，也有學(xué)者認(rèn)為在不同階段的病變部位及病理機(jī)制各有側(cè)重。初期的病機(jī)主要是肝血不足、氣血失和，后期的的病機(jī)才主要是腎精虧虛[9]。

1.2腎虛肝郁與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系王秀云教授認(rèn)為本病病機(jī)主要是腎虛肝郁，而肝腎陰虛、肝氣郁結(jié)、心脾血虛及脾腎陽虛是臨床主要證型[10]。女性在絕經(jīng)前后，腎氣漸衰，繼而出現(xiàn)腎陰不足，燥熱偏盛，陰虛火旺等上實(shí)下虛之癥，臟腑陰陽失衡。有學(xué)者認(rèn)為“天癸竭，腎氣虛衰”與“卵巢功能衰退及雌激素水平低落”理論具有一致性，通過補(bǔ)腎疏肝法可以調(diào)節(jié)腦部神經(jīng)遞質(zhì)，改善患者下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，進(jìn)而糾正內(nèi)分泌失調(diào)。

《丹溪心法》有言“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥在肝郁體質(zhì)人群的出現(xiàn)率比非肝郁體質(zhì)的人群要高，肝郁體質(zhì)比平和體質(zhì)更容易患重度憂郁癥[11]。王珊珊在圍絕經(jīng)期患者焦慮抑郁情緒的臨床分析發(fā)現(xiàn)肝郁患者有兼雜心和膽的主要與抑郁有關(guān)，且與心顯著相關(guān)，肝郁患者兼雜陰虛、氣虛的主要與焦慮有關(guān)，其中與陽虛顯著相關(guān)[12]。此外，“精血同源”，肝血的生成以及正常疏泄受到腎精虧虛的影響，肝氣郁結(jié)，進(jìn)而影響情志，出現(xiàn)失眠、煩躁易怒、焦慮抑郁等情志癥狀。清代醫(yī)家高鼓峰的滋水清肝飲全方以六味地黃丸滋補(bǔ)肝腎之陰，和之柴胡疏肝解郁，目的使腎水得以涵木，肝氣調(diào)達(dá)，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)此方可以升調(diào)下丘腦中5-羥色胺含量，預(yù)防圍絕經(jīng)期抑郁癥[13]。

1.3精髓失養(yǎng)與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系腎主骨生髓，通腦藏志，圍絕經(jīng)期婦女腎精虧虛，腦髓化生不足，髓海失充，精神意識(shí)功能受損，也可出現(xiàn)抑郁焦慮、感情淡漠等情志疾病[14]。夏桂成教授總結(jié)其病理變化主要反映在心(腦)一腎—子宮生殖軸紊亂，而根本在腎[15]。也有學(xué)者根據(jù)“腎主骨生髓”“腦為髓?！碧岢隽恕澳I腦相濟(jì)”理論，認(rèn)為圍絕經(jīng)期情志變化和腦密切相關(guān)，圍絕經(jīng)期婦女腎精不足、髓?？仗撌菍?dǎo)致情志異常的重要原因[16]。

1.4痰阻血瘀與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系圍絕經(jīng)期情志病的病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，腎虛是發(fā)病基礎(chǔ)，疾病過程中也常兼見心脾兩虛，氣郁痰瘀等多種病理改變[17]，病之初雖多是腎精虧虛、肝氣郁結(jié)，但郁久生痰，久病入絡(luò)，瘀血痰濁阻滯經(jīng)絡(luò)，閉塞神竅，神明被擾也會(huì)增加抑郁焦慮、失眠健忘等癥狀的程度。

所謂“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎”，絕經(jīng)前后婦女五臟漸虧，更易受七情干擾。張子和有言：“婦人經(jīng)血，終于七七之?dāng)?shù)，數(shù)外暴下，經(jīng)曰火主暴速，亦因暴喜暴怒，憂急驚恐所致然也”，情緒異常反過來也會(huì)引起更年期婦女月經(jīng)紊亂以及加重情志癥狀。

2 西醫(yī)對(duì)圍絕經(jīng)期情志異常的認(rèn)識(shí)

圍絕經(jīng)期性激素的減少能直接和間接影響下丘腦-垂體-腺軸系的反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響海馬對(duì)下丘腦-垂體軸系的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，同時(shí)下丘腦-垂體軸系的改變也能影響海馬的結(jié)構(gòu)與功能，共同導(dǎo)致人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改變，這些環(huán)節(jié)都能影響人體的情緒穩(wěn)定。

2.1下丘腦-垂體-腺軸系紊亂與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系

2.1.1 下丘腦-垂體-性腺軸(HPO)紊亂與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系 有研究認(rèn)為絕經(jīng)過渡期的確能增加女性患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，多米諾假說認(rèn)為其原因可能是與低雌激素相關(guān)的血管舒縮癥狀導(dǎo)致的睡眠紊亂，而并非低雌激素和血管舒縮癥狀的直接作用，與此有關(guān)的研究表明，雌激素治療能通過改善睡眠質(zhì)量來改善情緒，改善認(rèn)知功能[18]。此外，圍絕經(jīng)期女性雌激素分泌減少，使得其對(duì)下丘腦和垂體抑制作用減弱，在此基礎(chǔ)上，與下丘腦-垂體其他軸系、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子、褪黑素和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等相互作用都可能誘使抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展[19]。近年來有研究通過激素測(cè)定的方法得出結(jié)論，圍絕經(jīng)期抑郁的發(fā)生發(fā)展與性激素水平絕對(duì)值變化無關(guān)，而與雌激素水平、卵泡刺激素水平波動(dòng)程度有關(guān)[20]。此外，雌激素對(duì)不同年齡階段抑郁小鼠的治療效果不同，只有在較輕年齡和激素下降的早期，雌激素對(duì)抑郁的治療才比較明顯[21]。而在圍絕經(jīng)期婦女易感的慢性疾病如子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤，其診治過程也易誘發(fā)抑郁癥[22]。

2.1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)紊亂與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系 生活中小應(yīng)激事件時(shí)常發(fā)生，多數(shù)人可以通過機(jī)體自身調(diào)節(jié)來維持健康，而這一自身調(diào)節(jié)最重要的機(jī)制就是激活HPA軸引起的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。應(yīng)激引起高分泌的糖皮質(zhì)激素可以激活糖皮質(zhì)激素受體(GR)，刺激海馬負(fù)反饋調(diào)控HPA軸，減少糖皮質(zhì)激素(GC)的分泌。若HPA軸持續(xù)激活，則可以出現(xiàn)GC長(zhǎng)期分泌增多，使得GR處于持續(xù)過度激活狀態(tài)，長(zhǎng)期GR過度激活會(huì)減弱海馬對(duì)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)并損傷海馬，同時(shí)由于對(duì)HPA軸的抑制作用減弱，HPA軸更加亢奮，由此造成的GC分泌進(jìn)一步持續(xù)，加重海馬損傷，造成惡性循環(huán)[23]。

除了GC表達(dá)失衡，許多肽類物質(zhì)也可以調(diào)控HPA軸，如β-EP和神經(jīng)肽Y，研究發(fā)現(xiàn)，在HPA軸過度表達(dá)的同時(shí)，β-EP也被激發(fā)以抑制HPA軸功能紊亂，與此同時(shí)β-EP也能減少體液循環(huán)中ACTH及CORT含量[24]。神經(jīng)肽Y則可以通過改善HPA軸最主要的調(diào)控部位下丘腦室旁核(PVN)的GR表達(dá)以及維持ACTH和CORT的激素水平來發(fā)揮抗抑郁作用[25]。

5-HT是與海馬功能密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)之一，可以通過GR和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)來調(diào)節(jié)。有相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，圍絕經(jīng)期抑郁大鼠下丘腦5-HT含量有顯著降低[26]，5-HT耗竭劑能加重抑郁癥狀，且與抑郁癥狀嚴(yán)重成正比，HPA軸與5-HT在抑郁的發(fā)病過程中相互作用可以增加抑郁程度。

2.1.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)紊亂與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系 有研究顯示，大部分抑郁癥患者都有出現(xiàn)下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)的異常，最終導(dǎo)致甲狀腺激素水平過低，出現(xiàn)記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、精神焦慮和抑郁等癥狀[27]。另一方面，也有相關(guān)研究表明圍絕經(jīng)期甲狀腺功能減退癥女性更易出現(xiàn)抑郁和焦慮，并且其抑郁和焦慮的程度與甲狀腺激素水平有關(guān)。其機(jī)理可能是甲狀腺激素可以調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)和影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺系統(tǒng)等[28]。

2.2海馬損傷與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系海馬是人體應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)，是下丘腦-垂體-腺軸系的中樞神經(jīng)，其主要機(jī)制是作為下丘腦的高級(jí)神經(jīng)中樞，通過控制HPA軸在應(yīng)激狀態(tài)下的反應(yīng)，對(duì)下丘腦-垂體-腺軸系產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，保護(hù)機(jī)體免受應(yīng)激損傷。除了HPA軸過度亢進(jìn)對(duì)海馬的損傷外，凡是可以影響海馬神經(jīng)再生以及海馬神經(jīng)凋亡增加的因素都可能誘發(fā)情緒異常。

長(zhǎng)期HPA軸亢奮，GR過度激活會(huì)損傷海馬，其原因之一就是GR能介導(dǎo)神經(jīng)再生，增加小鼠GR會(huì)阻礙HPA軸反饋，使小鼠海馬神經(jīng)元再生減少?gòu)亩T發(fā)抑郁[29]。此外，與海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡密切的是Bcl-2蛋白，Bcl-2基因及其表達(dá)蛋白可以抑制多種組織細(xì)胞的凋亡，尤其對(duì)神經(jīng)元具有類似神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因保護(hù)作用[30]，在治療方面，下調(diào)海馬組織Bax mRNA的表達(dá)以及上調(diào)Be1-2mRNA的表達(dá)可以減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡治療抑郁癥。很多研究已經(jīng)證實(shí)慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致大鼠的抑郁樣行為，而關(guān)于其機(jī)理，普遍認(rèn)為是慢性應(yīng)激損傷了海馬的結(jié)構(gòu)和功能，包括樹突萎縮，降低海馬腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平，使神經(jīng)再生減少[31]等等，進(jìn)而導(dǎo)致現(xiàn)焦慮和抑郁的發(fā)生。與之對(duì)應(yīng)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)如果給予豐富環(huán)境，即改變壓力環(huán)境，則可以增加海馬的神經(jīng)發(fā)生，減輕焦慮和抑郁樣行為[32]。

2.3免疫系統(tǒng)過度激活與圍絕經(jīng)期情志異常的關(guān)系長(zhǎng)期慢性應(yīng)激除了能激活HPA軸，損傷海馬，還能激活外周及中樞免疫系統(tǒng)，使得大量炎性介質(zhì)釋放，通過與神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用可以影響人體情緒調(diào)節(jié)，其中細(xì)胞因子是主要機(jī)制之一。

有學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞因子的作用主要通過凋亡、應(yīng)激、代謝紊亂等機(jī)制影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝。比如促炎因子可以穿過血腦屏障與中樞神經(jīng)元細(xì)胞因子受體結(jié)合，由此造成海馬和下丘腦5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的異常，或者是直接通過激活JAK-STAT通路、P38MAPK通路等信號(hào)通路，導(dǎo)致色氨酸合成減少，這些都可誘導(dǎo)焦慮抑郁的發(fā)生[33]。此外，過度的炎癥反應(yīng)也可以使生長(zhǎng)因子生成減少，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用降低，損傷情感中樞的神經(jīng)可塑性，影響多巴胺的合成、釋放與重?cái)z取，促進(jìn)谷氨酸釋放和抑制其重?cái)z取，引發(fā)抑郁癥狀[34]。

3 小結(jié)

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能減退，性激素分泌減少是發(fā)生該時(shí)期情緒改變的生理基礎(chǔ)，而長(zhǎng)期外界慢性應(yīng)激是重要誘因，主要通過影響下丘腦-垂體-腺軸系的反饋調(diào)節(jié)，直接或間接影響海馬本身的結(jié)構(gòu)與功能，影響海馬對(duì)下丘腦-垂體軸系的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，甚或是免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，相互作用，共同導(dǎo)致人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改變，每個(gè)環(huán)節(jié)的改變都有可能影響人體的情緒穩(wěn)定。

而HPA軸過度激活是造成圍絕經(jīng)期情緒異常女性下丘腦-垂體軸系調(diào)節(jié)紊亂的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，扭轉(zhuǎn)HPA軸亢奮，減少海馬損傷是目前研究的一大熱點(diǎn)，如減少體液循環(huán)中ACTH及CORT含量的β-EP，調(diào)控海馬GC表達(dá)，維持ACTH和CORT激素水平的神經(jīng)肽Y。而在相關(guān)的中醫(yī)機(jī)制研究中，有學(xué)者提出補(bǔ)腎藥可以明顯減輕圍絕經(jīng)期情緒異常HPA軸中樞海馬的損傷[35]，也有相關(guān)的理論構(gòu)想，認(rèn)為HPA軸亢進(jìn)相當(dāng)于中醫(yī)的腎陰虛，HPA軸抑制相當(dāng)于腎陽虛[23]，無獨(dú)有偶，這些都是圍繞HPA軸和海馬損傷進(jìn)行。可見，HPA軸的調(diào)節(jié)功能和海馬的結(jié)構(gòu)與功能是圍絕經(jīng)期情緒異常研究中中西醫(yī)結(jié)合的關(guān)鍵交匯點(diǎn)，也將依舊是中西醫(yī)互參，深入研究的重要切入點(diǎn)。