索一君 程淑華 聶紅兵

九江學(xué)院附屬醫(yī)院，江西 九江 2180120

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種因多巴胺能神經(jīng)元減少所致的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。在關(guān)注運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀受到越來越多的關(guān)注。帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括精神障礙、感覺障礙、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能障礙[1]，膀胱功能障礙是自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀[2-3]。左旋多巴改善膀胱障礙的作用往往不如運(yùn)動(dòng)癥狀，這也使得該癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。本文將對膀胱功能障礙在帕金森病中的發(fā)病機(jī)制及其治療的現(xiàn)狀作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，帕金森病膀胱功能障礙是基底節(jié)病變影響了腦干排尿中樞(pontine storage center，PMC)。排尿過程主要受多巴胺D1抑制性遞質(zhì)、D2興奮性遞質(zhì)及GABA抑制性遞質(zhì)共同控制[5]。中腦黑質(zhì)致密部和紋狀體釋放的多巴胺具有激活D1-GABA傳導(dǎo)通路的作用，該通路產(chǎn)生GABA抑制性遞質(zhì)到達(dá)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray matter，PAG)，PAG控制PMC產(chǎn)生谷氨酸[6]。谷氨酸從PMC釋放后通過脊髓下傳至骶髓的交感神經(jīng)，協(xié)調(diào)膀胱逼尿肌及尿道內(nèi)括約肌起抑制排尿的作用[7]?；颊哂捎诙喟桶飞窠?jīng)元減少，改變了多巴胺D1-GABA能傳導(dǎo)通路，從而出現(xiàn)尿頻、尿急的癥狀。此外，多巴胺的分泌減少，還可能影響額葉、扣帶回、下丘腦、島葉等高級中樞對排尿反射的控制[8]。研究顯示，當(dāng)膀胱處于充盈狀態(tài)時(shí)這些區(qū)域神經(jīng)元活性增加[9-10]。KITTA等[11]報(bào)道男性PD患者膀胱處于充盈狀態(tài)時(shí)腦橋及前扣帶回神經(jīng)元活性較正常人低。HERZOG等[12]通過刺激下丘腦神經(jīng)核團(tuán)調(diào)節(jié)額葉及前扣帶回的神經(jīng)活性，可以改善PD患者的排尿障礙現(xiàn)象。

2 流行現(xiàn)狀

膀胱功能障礙在帕金森病的發(fā)病率為27%～63.9%，顯著高于正常人群[13]。一項(xiàng)針對帕金森病膀胱功能障礙是否存在性別差異的研究發(fā)現(xiàn)，53%的男性患者出現(xiàn)膀胱功能障礙，低于女性患者63%的發(fā)病率[14]。根據(jù)臨床表現(xiàn)劃分，>60%的膀胱功能障礙患者表現(xiàn)為夜尿增多，其中大部分為尿頻、尿急，僅有25%左右訴有尿失禁[15]。膀胱功能障礙的嚴(yán)重程度與PD的Hoehn-Yahr分級相關(guān)[16]；另外，部分患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前就已表現(xiàn)出排尿異常，但起病初期由于癥狀較輕，往往容易被忽視[17]。

3 臨床表現(xiàn)及診斷

膀胱功能障礙分為刺激癥狀和梗阻癥狀。膀胱刺激癥狀占絕大多數(shù)，其中尿頻是刺激癥狀的核心表現(xiàn)[18]。國際尿控協(xié)會(huì)對膀胱刺激癥狀的定義為“尿頻，通常伴尿急和夜尿增多，伴或不伴尿失禁，排除尿路感染或其他尿路病理改變”[19]。>60%的帕金森病患者有尿頻、尿急、夜尿增多，尿失禁在男性患者中占26%，女性患者中占28%，尿路梗阻癥狀發(fā)生相對較少[14]。45%～93%的膀胱刺激癥狀是因逼尿肌過度活動(dòng)所致，33%是因外括約肌松弛[20]，可以借助量表評估帕金森病膀胱刺激癥狀嚴(yán)重程度，其中較常用的量表有IPSS(International Prostate Symptom Score)和LUTSS(Lower Urinary Tract Symptom Score)[21]。另外，利用記錄24 h排尿日記評估膀胱功能障礙也是重要的方法。在日記中，需記錄每次的排尿量、排尿時(shí)間、尿急程度等，通過分析日記中的各項(xiàng)內(nèi)容可以判斷膀胱功能障礙的嚴(yán)重程度[22]。尿動(dòng)力檢測及膀胱鏡檢是判斷患者是否存在膀胱功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于這些方法的侵入性可能會(huì)造成尿路感染及尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)，因此不作首選。帕金森病的膀胱功能障礙需與多系統(tǒng)萎縮(MSA)相鑒別。膀胱殘余尿增多，括約肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少在MSA中較多見，而在帕金森病中改變不明顯[23]，但有報(bào)道帕金森病癡呆階段(PDD)和路易體癡呆也存在明顯的殘余尿增多和尿道括約肌神經(jīng)元減少[24-25]。另外，多系統(tǒng)萎縮膀胱功能障礙多早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生，而帕金森膀胱功能障礙多晚于運(yùn)動(dòng)癥狀[26]。CHANDIRAMANI等[27]的一項(xiàng)對比研究發(fā)現(xiàn)，60%多系統(tǒng)萎縮的患者膀胱功能障礙早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，而94%的PD患者膀胱功能障礙晚于運(yùn)動(dòng)癥狀。

4 治療方法

4．1行為療法行為療法可以改善膀胱功能障礙患者的生活質(zhì)量。首先應(yīng)對患者進(jìn)行日常教育、飲水和飲食管理，督促其進(jìn)行膀胱訓(xùn)練。對于夜尿增多的患者告其可在床旁放置接便器替代步行至衛(wèi)生間，以減少夜間活動(dòng)帶來的不便。避免進(jìn)食可能增加排尿的食物或飲品。培養(yǎng)記錄排尿日記的習(xí)慣，掌握每日排尿的規(guī)律及排尿時(shí)間，提早做好排尿準(zhǔn)備。

4．2藥物治療多巴胺能藥物對改善帕金森導(dǎo)致膀胱功能障礙的作用存在爭議。有研究顯示多巴胺能藥物能夠改善尿頻尿急等膀胱刺激癥狀。KUNO等[28]的研究顯示，培高利特能夠改善尿頻癥狀。WINGE等[29]發(fā)現(xiàn)使用多巴胺能藥物能提高膀胱的潴尿能力。但同時(shí)也有研究顯示，多巴胺能藥物對改善膀胱功能障礙不顯著，甚至存在加重癥狀的可能[4，30]?？鼓憠A能藥物通常為治療膀胱刺激癥狀的首選藥物。目前治療膀胱刺激癥狀使用的抗膽堿藥物主要有弗斯特羅定、奧昔布寧、曲司氯胺、索利那新、托特羅定。但在使用這些藥物過程中需警惕所帶來的不良反應(yīng)，其中便秘、口干、認(rèn)知下降等不良反應(yīng)較常見。認(rèn)知能力下降是使用該類藥物最需警惕的不良反應(yīng)，尤其在老年患者使用過程中。奧昔布寧曾認(rèn)為主要作用于外周受體，不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，但近來有研究報(bào)道該藥存在認(rèn)知下降的可能。其作為非選擇性膽堿受體阻滯劑，具有親脂性，能滲透血腦屏障，這也是其導(dǎo)致認(rèn)識下降的機(jī)制[31]。托特羅定及特異性M3受體拮抗藥物索利那新、達(dá)非那新，目前均無對認(rèn)知功能影響的報(bào)道[16]。米拉貝隆是一種選擇性β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對膀胱刺激癥狀具有改善作用，其通過作用于β-3腎上腺素能受體，間接影響M2膽堿受體從而改善膀胱刺激癥狀，同時(shí)又不引起認(rèn)知功能下降[32]。

4．3其他治療近年利用腦深部電刺激術(shù)(DBS)改善非運(yùn)動(dòng)癥狀得到較多關(guān)注。丘腦底核深部腦刺激在動(dòng)物和帕金森患者中均證實(shí)能夠抑制排尿，同時(shí)也能增加膀胱儲(chǔ)尿能力[33]，減少或停止腦深部刺激會(huì)使膀胱的潴尿能力下降[34]。WOLZ等[35]對34例進(jìn)行丘腦底核DBS植入術(shù)的患者觀察，發(fā)現(xiàn)其中9例患者的尿頻、尿急，夜尿增多癥狀得到改善，同時(shí)患者的疲乏、焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀得到改善。WINGE等[36]對107例患者按接受的治療種類進(jìn)行分組發(fā)現(xiàn)，接受DBS治療的患者膀胱癥狀較使用傳統(tǒng)藥物治療及阿撲嗎啡皮下注射泵治療的患者改善明顯。對于藥物治療無效及無法承擔(dān)DBS高額治療費(fèi)用患者，可以嘗試膀胱局部注射肉毒素治療。1988年DYKTRA首次提出膀胱注射肉毒素治療逼尿肌過度活動(dòng)[37]，之后多項(xiàng)研究均證實(shí)膀胱局部注射肉毒素能改善膀胱刺激癥狀。GIANNANTONI等[38]使用200IU對PD和MSA伴膀胱刺激癥狀的患者進(jìn)行肉毒素治療發(fā)現(xiàn)，排尿次數(shù)明顯下降，生活質(zhì)量明顯提高，且該試驗(yàn)中無患者出現(xiàn)殘余尿增多及尿潴留。ELLSWORTH等[39]在回顧多項(xiàng)關(guān)于肉毒素治療膀胱功能障礙的研究認(rèn)為，對于帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、脊髓損害伴膀胱功能障礙的患者，肉毒素均能改善尿頻、尿急癥狀。但在使用肉毒素治療時(shí)，也存在尿潴留及藥物注射后出現(xiàn)嗜睡、疲勞等不良反應(yīng)。此外，目前也有利用脛后神經(jīng)刺激術(shù)、膀胱擴(kuò)大成型術(shù)等手段改善帕金森病膀胱刺激癥狀，但這些方法仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[40-41]。

5 總結(jié)

膀胱功能障礙雖不是帕金森病的致命因素，但可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。雖然已有研究證實(shí)膀胱功能改變與中樞神經(jīng)病變相關(guān)，但具體的生理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。對于帕金森病膀胱功能障礙的治療，早期主要是行為療法，隨著病情的進(jìn)展可予以藥物治療。因新型抗膽堿藥及β-3腎上腺素受體激動(dòng)劑不易透過血腦屏障，通常作為首選藥物。另外，目前腦深部電刺激術(shù)、膀胱局部注射肉毒素等治療手段也獲得越來越多的關(guān)注。雖然帕金森病相關(guān)的膀胱功能障礙目前無法治愈，但隨著研究的不斷深入，治療手段不斷更新，將最大程度改善患者的生活質(zhì)量。