腦梗死是嚴重危害人類健康的常見病，也是中老年患者致死、致殘的重要病因[1]。所以，探討急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發(fā)病機制，積極實施卒中預防以及控制影響預后的不良因素在臨床上有重要意義。而血清標志物可以提高急性缺血性卒中預后預測的準確性。目前有關幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染及同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）與AIS患者短期結局關聯(lián)性的前瞻性隊列研究的報道還較少。本文旨在探討Hp感染及Hcy與首發(fā)AIS患者短期結局的相互關系及其影響因素，為腦梗死的預防及治療和評估患者預后提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年1-12月唐山工人醫(yī)院收治的120例AIS患者，不連續(xù)入組，均需要簽署知情同意書，其中男90例，女30例，年齡40～85歲，平均（59.48±11.35）歲。所有患者均為首次發(fā)病，入院時間為發(fā)病24 h內，經臨床表現(xiàn)、癥狀體征、體格檢查及計算機斷層掃描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診，符合全國第四屆腦血管疾病學術會議制定的診斷標準[2]。納入標準：①病程72 h以內；②肌力在4級以下；③首次發(fā)病或既往有卒中史但無遺留神經功能缺損；④無意識障礙及抽搐史；⑤入組前未經抗凝、溶栓等治療；⑥知情同意。排除標準：既往有胃、腸及其他消化系統(tǒng)疾??；缺血性心臟病病史；嚴重心臟并發(fā)癥；嚴重心律失常、繼發(fā)性高血壓、肝腎功能不全、慢性肺部疾病、急慢性炎癥、自身免疫性疾病或惡性腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 入院時記錄患者的性別、年齡、生活方式（吸煙、飲酒）、臨床表現(xiàn)[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分]、既往史（高血壓、糖尿病、心臟病）。收集住院后甘油三酯（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total Cholesterol，TC）水平。

1.2.2 血清Hp-IgG及Hcy檢測 于患者入院后第2天晨起抽取靜脈血，ELISA法測定Hp-IgG含量（福州邁新公司試劑盒批內變異系數(shù)＜5%，批間變異系數(shù)＜10%）。Hcy的測量采用酶循環(huán)方法，利用BS800M全自動生化分析儀（MindRay，廣東深圳）。批內變異系數(shù)：1.9%～3.8%；批間變異系數(shù)：2.4%～4.5%，正常人群中血清Hcy為12.4 μmol/L，本實驗室血清Hcy臨界值為15.0 μmol/L。

1.3 評分標準 對所有符合入選標準的病例均在入院時采用NIHSS評分，發(fā)病2個月行mRS評分評價短期結局[3-4]。為提高評分的客觀性，每個患者均由2名受過培訓的醫(yī)生同時進行評分?；颊叨唐诮Y局存活時，0≤mRS≤2分為結局良好，mRS≥3分為結局不良[5]。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料采用（表示，偏態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位區(qū)間）表達，分類資料采用百分比（%）表示。兩樣本比較，正態(tài)分布數(shù)據采用t檢驗，偏態(tài)分布數(shù)據采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析短期結局與各因素的相關性。雙側檢驗P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般資料 將120例入組患者根據短期結局mRS評分分為結局良好組及結局不良組。兩組一般資料比較，差異有顯著性的因素包括年齡、男性、基線NHISS評分（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者Hp-IgG感染率及Hcy水平的比較 短期結局不良組的Hp感染率為66.7%，結局良好的組Hp感染率為33.3%，經卡方檢驗發(fā)現(xiàn)兩組的Hp感染率差異具有顯著性（P＜0.05）。結局不良組的Hcy水平為19.8（16.7，23.7）μmol/L，結局良好組的Hcy水平為12.4（11.5，16.2）μmol/L，秩和檢驗發(fā)現(xiàn)兩組的Hcy水平差異具有顯著性（P＜0.05）。結局不良組的Hp感染率及Hcy水平高于結局良好組。

2.3 AIS患者短期結局與危險因素的單因素Logistic回歸分析 將患者的一般資料、Hp感染率及Hcy水平與患者的短期結局進行單因素相關分析，結果發(fā)現(xiàn)Hp感染[比值比（odds ratio，OR）=2.344，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.687～3.258]、Hcy（OR=1.023，95%CI1.013～1.033）、年齡（OR=1.025，95%CI1.009～1.031）、男性（OR=1.026，95%CI1.011～1.030）及基線NIHSS評分（OR=1.030，95%CI1.020～1.041）與AIS患者短期結局不良相關。而吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、TC、TG等危險因素對短期結局影響較?。ū?）。

2.4 AIS患者短期結局與危險因素的多因素Logistic回歸分析 在控制基線NIHSS評分（OR=2.318，95%CI1.624～3.218，P=0.000）、年齡（OR=1.021，95%CI1.010～1.030，P=0.017）的影響后，Hp感染（OR=1.038，95%CI1.027～1.049，P=0.008）和Hcy（OR=1.029，95%CI1.018～1.039，P=0.000）與AIS患者短期結局不良相關。

3 討論

目前國內外的一些基礎、臨床和流行病學研究結果均支持Hp感染與腦梗死之間存在一定的聯(lián)系的觀點[6-9]，部分研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可能是AIS的一個獨立危險因素[10]，然而針對Hp感染與AIS患者預后的研究鮮有報道。本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與AIS患者短期結局相關，可能是其短期結局不良的危險因素之一。Hp感染能升高血液氧自由基水平，損傷血管內皮細胞，形成動脈粥樣硬化和血栓[7]。Hp感染可能使脂質代謝途徑發(fā)生紊亂，引起TG升高[6]，高密度脂蛋白下降，形成動脈粥樣硬化，血管狹窄，引起腦梗死并對其預后造成影響。此外，慢性Hp感染對機體免疫系統(tǒng)產生影響，引起血清中炎性因子白細胞介素1β、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）增高，導致血液中纖維蛋白原、中性粒細胞及C反應蛋白（CRP，C-reactive protein）濃度升高，損傷血管內皮，導致AIS的發(fā)生并影響其預后[11]。

表1 結局良好組與結局不良組患者基線特征比較

表2 AIS患者短期結局與危險因素的單因素Logistic回歸分析

大量研究已經證實Hcy高水平對腦血管病的危害[12-13]。但其對腦血管病預后的影響尚不清楚。PNIEWSKI等[14-15]發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高與AIS患者發(fā)病3個月預后不良存在相關性。KWON等[15]發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中，Hcy＞10.3 μmol/L時能預測AIS患者的早期神經功能惡化。然而，某些研究可能由于使用了過時的Hcy分組標準，采集的樣本量小、隨訪的時間短而得到了陰性甚至相反的結果[16-18]。一項發(fā)表在2014國際卒中會上的動物實驗表明，通過抑制Hcy的合成，降低梗死部位Hcy水平，能夠減小梗死體積，促進神經功能恢復。該作者推測AIS急性期的神經功能損害及功能預后可能受到梗死部位的Hcy引起的炎癥反應的影響[19]。而我們的研究結果表明高Hcy血癥是AIS患者短期結局不良的危險因素，與該動物實驗結果一致。缺血性損傷引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，腦實質內的神經遞質改變可進一步擴大組織損傷。以往的研究表明，一些炎癥因子（例如IL-6、TNF-α和谷氨酸）與早期神經功能惡化、梗死體積增大和遠期結局不良相關[20]。然而，Hcy與其他卒中危險及預后相關因素的協(xié)同作用顯示了在反應過程中存在更為復雜的病理機制[21]，這有待于更多的動物實驗來驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與Hcy存在相關性，近期的研究發(fā)現(xiàn)Hp感染對維生素B12的代謝有明確的負性作用[22]。幽門螺旋桿菌感染對血清同型半胱氨酸的作用可能是通過對維生素如葉酸、維生素B12、B6的作用而產生的[23]。本研究在校正了基線NIHSS評分等影響預后的因素后，Hp感染與Hcy水平仍是AIS患者短期結局不良的危險因素，這說明較高的Hp感染率和Hcy水平可能存在引起不良預后的其他機制。需要進一步的動物及臨床實驗來探索證實。

本研究同時評估Hp感染和Hcy水平與AIS患者短期功能結局的相關性，發(fā)現(xiàn)Hp感染及Hcy是AIS患者短期結局不良的獨立危險因素。然而本研究為單中心研究，未進行多時間點的動態(tài)監(jiān)測，難以避免因單次測量所產生的誤差，且樣本量偏小。因此今后尚需進行大樣本、多中心的前瞻性隊列研究來進一步檢驗上述研究結果，本研究為研究初期階段，在今后加大樣本量同時，需進一步研究 低密度脂蛋白與高密度脂蛋白與本研究相關性。

[1] BONITA R，MENDIS S，TRUELSEN T，et al. The global stroke initiative[J]. Lancet Neurology，2004，3（7）：391-393.

[2] 全國第四次腦血管病學術會議. 各類腦血管疾病診斷要點[J]. 中華神經科雜志，1996，29（6）：379-380.

[3] BROTT T，MARLER J R，OLINGER C P，et al. Measurements of acute cerebral infarction：lesion size by computed tomography[J]. Stroke，1989，20（7）：871-875.

[4] BONITA R，BEAGLEHOLE R. Recovery of motor function after stroke[J]. Stroke，1988，19（12）：1497-1500.

[5] 王云霄，袁俊亮，胡文立. 常用卒中量表的研究進展[J]. 中國卒中雜志，2016，11（12）：1072-1077.

[6] 王東風，徐寧，趙杰，等. 老年人腦梗死和心肌梗死與幽門螺旋桿菌感染的關系[J]. 中華老年醫(yī)學雜志，2001，20（1）：53.

[7] 儲全兵. 幽門螺旋桿菌感染與腦卒中關系的臨床研究[J]. 臨床神經病學雜志，2004，17（4）：296-297.

[8] GRAU A J，BUGGLE F，LICHY C，et al. Helicobacter pylori infection as an independent risk factor for cerebral ischemia of atherothrombotic origin[J]. J Neurol Sci，2001，186（1-2）：1-5.

[9] VELDHUYZEN VAN ZANTEN S J，POLLAK P T，BEST L M，et al. Increasing prevalence of Helicobacter pylori Infection with age： continuous risk of infection in adults rather than cohort effect[J].J Infect Dis，1994，169（2）：434-437.

[10] 于海燕. 幽門螺桿菌感染與急性腦梗死關系的臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（27）：375-376.

[11] 劉家琴，杜寶珠，汪曉. 腦梗塞患者炎性因子、血管活性肽含量變化及相互關系的研究[J]. 臨床內科雜志，1999，16（1）：27-29.

[12] MEN X，LI J，ZHANG B，et al. Homocysteine and C-reactive protein associated with progression and prognosis of intracranial branch atheromatous disease[J]. PloS One，2013，8（9）：e73030.

[13] GONG X，ZOU X，LIU L，et al. Prognostic value of inflammatory mediators in 1-year outcome of acute ischemic stroke with middle cerebral artery stenosis[J]. Mediators Inflamm，2013，2013：850714. doi: 10.1155/2013/850714. http://dx.doi.org/10.1155/2013/850714.

[14] PNIEWSKI J，CHODAKOWSKA-ZEBROWSKA M，WO?NIAK R，et al. Plasma homocysteine level and the course of ischemic stroke[J]. Acta Neurobiol Exp（Wars），2003，63（2）：127-130.

[15] KWON H M，LEE Y S，BAE H J，et al. Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke[J]. Stroke，2014，45（3）：871-873.

[16] OKUBADEJO N U，OLADIPO O O，ADEYOMOYE A A，et al. Exploratory study of plasma total homocysteine and its relationship to short-term outcome in acute ischaemic stroke in Nigerians[J]. BMC Neurol，2008，8：26. doi: 10.1186/1471-2377-8-26.

[17] HERNáNDEZ-BETANCOR I，MARTíN-PONCE E，MARTíNEZ-RIERA A，et al. Prognostic value of serum homocysteine levels in elderly hospitalized patients[J]. Nutr Hosp，2015，31（6）：2590-2597.

[18] SONG I U，KIM J S，RYU S Y，et al. Are plasma homocysteine levels related to neurological severity and functional outcome after ischemic stroke in the Korean population?[J]. J Neurol Sci，2009，278（1-2）：60-63.

[19] 邱忠明，桑紅菲，徐格林. 2014年國際卒中大會概要[J]. 國際腦血管病雜志，2014，22（4）：258-268.

[20] 曹紅元，劉雨輝，李惠允，等. 急性腦梗死后炎癥因子的動態(tài)變化及其與神經功能的相關性研究[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26（3）：51-54.

[21] ZHONG C，LYU L，LIU C，et al. High homocysteine and blood pressure related to poor outcome of acute ischemia stroke in Chinese population[J]. Plos One，2014，9（9）：e107498.

[22] 鞠麗英，馮玉光，張小茜，等. 幽門螺桿菌感染與血清鐵和維生素B12及葉酸的關系[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2012，28（12）：1772-1773.

[23] SARARI A S，F(xiàn)ARRAJ M A，HAMOUDI W，et al. Helicobacter pylori，a causative agent of vitamin B12deficiency[J]. J Infect in Dev Ctries，2008，2（5）：346-349.