徐凱 代岳

腫瘤異質(zhì)性主要指同一腫瘤內(nèi)部由于腫瘤細胞系不同而造成的腫瘤細胞差異，同時其基因、蛋白、生理學(xué)、組織病理學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)等多方面亦存在差異［1］。既往腫瘤異質(zhì)性僅能在組織病理學(xué)檢查中被發(fā)現(xiàn)，隨著檢測技術(shù)的進步，在抗原、免疫學(xué)、放射治療和藥物化療的敏感性等多方面均有體現(xiàn)［2］。在影像學(xué)方面，傳統(tǒng)影像學(xué)僅關(guān)注腫瘤病灶形狀、邊緣、血供、密度或信號，難以分辨腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，近年來隨著新技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像學(xué)從結(jié)構(gòu)性成像發(fā)展到功能成像乃至分子影像學(xué)的新階段，使腫瘤異質(zhì)性通過影像學(xué)進行實時評價成為可能，CT的X線衰減系數(shù)、fMRI、PET的標準化攝取值（SUV）等均可以從不同角度評價腫瘤異質(zhì)性。醫(yī)學(xué)影像學(xué)對腫瘤的診斷與治療具有兩方面潛在優(yōu)勢［3］，一方面，針對某個病灶，影像學(xué)采集和分析的數(shù)據(jù)是整個病灶而非僅僅一個樣本，其完整數(shù)據(jù)可以提示腫瘤異質(zhì)性及潛在基因表達和突變可能，從而為進一步相關(guān)檢測做準備；另一方面，疾病進展過程中影像學(xué)檢查可以實時監(jiān)測腫瘤發(fā)展過程和變化，從而為研究疾病發(fā)生與進展規(guī)律提供較為完整的影像學(xué)信息。近年來，隨著腫瘤異質(zhì)性的廣泛研究，放射組學(xué)應(yīng)運而生，放射組學(xué)采用大量自動化數(shù)據(jù)特征性算法將興趣區(qū)（ROI）的影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨力、可挖掘的特征性空間數(shù)據(jù)［4?5］，為疾病的明確診斷、個體化治療和療效評價提供依據(jù)。

一、腫瘤異質(zhì)性的影像學(xué)基礎(chǔ)

研究顯示，放射組學(xué)可以提供腫瘤預(yù)測性信號，捕獲腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，并與潛在基因表達類型相關(guān)［6］。鑒于腫瘤異質(zhì)性的復(fù)雜性，傳統(tǒng)組織病理學(xué)檢測難以準確定位，且存在主觀取樣誤差；腫瘤異質(zhì)性亦可隨時間而變化，從而限制基于某一時間的組織病理學(xué)檢測方法。影像學(xué)在評價腫瘤異質(zhì)性方面具有特殊優(yōu)勢，通過相關(guān)圖像分析評價組織結(jié)構(gòu)、血流、代謝等生物學(xué)特征，不僅可以提供空間信息，還可以重復(fù)檢測。因此，采用影像學(xué)相關(guān)圖像分析特定參數(shù)可以量化腫瘤異質(zhì)性程度，為制定治療方案和評價預(yù)后提供指導(dǎo)。

1.CT圖像 CT圖像由一定數(shù)目的由黑至白不同灰度的像素按照矩陣排列構(gòu)成，這些像素反映相應(yīng)體素的X線衰減系數(shù)。CT圖像具有兩項主要優(yōu)勢，即較高的空間分辨力和較小的部分容積效應(yīng)，可以通過圖像灰度的空間分布反映腫瘤異質(zhì)性，如果腫瘤發(fā)生囊性變、壞死或出血等，局部圖像灰度存在差異，CT圖像尤其是CT增強圖像越來越多地應(yīng)用于腫瘤異質(zhì)性的評價。

2.MRI圖像 MRI圖像不僅可以顯示出腫瘤組織結(jié)構(gòu)特點，還可以采用不同序列和成像方法進行功能成像，常用量化異質(zhì)性參數(shù)的成像方式有擴散加權(quán)成像（DWI）和動態(tài)對比增強 MRI（DCE?MRI）。（1）DWI：利用組織內(nèi)水分子擴散運動特性成像，腫瘤細胞密度、核質(zhì)比例、細胞膜通透性、細胞外間隙和擴散介質(zhì)黏滯性均可以影響腫瘤內(nèi)水分子擴散運動，如腫瘤細胞密度較高，水分子擴散程度受限，表觀擴散系數(shù)（ADC）值降低；如果腫瘤生長迅速，腫瘤中心常出現(xiàn)囊性變、壞死或出血等，腫瘤細胞密度減少，但腫瘤周圍區(qū)域細胞密集、生長迅速，鑒于腫瘤內(nèi)水分子擴散速度不同，ADC值的差異可以評價腫瘤異質(zhì)性程度。（2）DCE?MRI：通過注射對比劑進行實時監(jiān)測，可以檢測血管通透性和腦血容量（CBV），并間接量化血管分布的多樣性。腫瘤內(nèi)血管分布呈多樣性，且與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是由于腫瘤內(nèi)促血管生成因子與抗血管生成因子表達失衡所致，腫瘤惡性程度越高，其產(chǎn)生促血管生成因子能力越強，故DCE?MRI可以定量分析腫瘤異質(zhì)性。

3.PET顯像 PET顯像越來越受到關(guān)注，18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）是目前臨床最常用的示蹤劑，腫瘤細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體和己糖激酶水平升高，可以使18F?FDG在腫瘤內(nèi)聚集，這種現(xiàn)象不僅與腫瘤細胞葡萄糖代謝相關(guān)，同時也與組織成分、灌注、細胞增殖、壞死、微血管密度和缺氧等多種因素相關(guān)，腫瘤攝取18F?FDG的非均一性反映腫瘤異質(zhì)性，可以進行定量描述和分析［7］。

二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤異質(zhì)性影像學(xué)評價和相關(guān)臨床應(yīng)用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，近年來，隨著診斷技術(shù)的完善，其發(fā)病率呈上升趨勢。良性腫瘤生長緩慢，病程較長，預(yù)后相對較好；惡性腫瘤根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分為低級別和高級別，其中高級別腫瘤生長迅速、病程較短、病死率較高。盡管CT、MRI、PET等相關(guān)功能成像對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有較高的診斷價值，但其對惡性腫瘤分級和預(yù)后的預(yù)測仍存在一定局限性。隨著放射組學(xué)和腫瘤異質(zhì)性的提出，有學(xué)者嘗試將傳統(tǒng)影像學(xué)和醫(yī)學(xué)圖像輔助檢測與診斷系統(tǒng)結(jié)合，常用分析方法包括紋理分析法、灰度?體積直方圖法和數(shù)學(xué)建模法［7］，可以定量分析腫瘤異質(zhì)性，從而實現(xiàn)對腫瘤分級和預(yù)后的預(yù)測。

1.膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，具有侵襲性強、生存期短和復(fù)發(fā)率高等特點，腫瘤異質(zhì)性與腫瘤發(fā)生發(fā)展、診斷與治療決策、預(yù)后判斷密切相關(guān)，低級別膠質(zhì)瘤患者的生存期為5～10年，有5%～50%患者可達10年以上；高級別膠質(zhì)瘤患者的生存期僅約1年，且多于治療后數(shù)月復(fù)發(fā)［8］，因此，明確診斷和準確分級至關(guān)重要。目前，膠質(zhì)瘤分級的“金標準”仍是組織活檢術(shù)，但該項技術(shù)為有創(chuàng)性檢查，取材的準確性和局限性不能完整顯示出腫瘤異質(zhì)性。ADC圖像可以反映腫瘤內(nèi)微觀水分子擴散能力，研究顯示，膠質(zhì)瘤級別越高、腫瘤異質(zhì)性越明顯、基于ADC圖像的紋理分析參數(shù)熵值越大（P=0.006），以熵值6.501作為分界值區(qū)分高級別與低級別膠質(zhì)瘤的靈敏度為78.1%、特異度為 87.5%、準確度為 80%［9］。此外，Ki?67 抗原是反映腫瘤細胞增殖程度的相關(guān)抗原，分布于細胞核，是較理想的檢測腫瘤細胞增殖活性的指標，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后高度相關(guān)［10］。Ryu 等［9］探討膠質(zhì)瘤異質(zhì)性與Ki?67抗原標記指數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤異質(zhì)性熵值與Ki?67抗原標記指數(shù)呈正相關(guān)，即腫瘤異質(zhì)性越明顯、Ki?67抗原標記指數(shù)越高、膠質(zhì)瘤級別越高。Pope等［11］予59例膠質(zhì)瘤患者服用貝伐單抗并進行為期42個月的隨訪，結(jié)果顯示，治療前ADC圖像可以預(yù)測疾病無進展生存期（PFS），ADC值較低患者預(yù)后較差。DCE?MRI可以定量反映腫瘤血管分布情況，腫瘤新生血管不成熟，分化差，基底膜不完整，內(nèi)皮細胞間隙增寬，從而導(dǎo)致微血管通透性增加，以此推斷腫瘤內(nèi)部Ktrans值高于正常區(qū)域。一項關(guān)于膠質(zhì)瘤DCE?MRI的研究顯示，DCE?MRI定量參數(shù)（Ktrans值）、血容量與腫瘤分級呈正相關(guān)（P=0.008）；另一方面，Ktrans值是預(yù)測患者預(yù)后的獨立危險因素，Ktrans值越大、生存期越短［12］。Pyka等［13］的18F?FDG PET 研究顯示，腫瘤細胞葡萄糖代謝能力不僅可以進行術(shù)前腫瘤分級，還可以預(yù)測預(yù)后和生存率。

2.腦膜瘤 腦膜瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的發(fā)生于顱內(nèi)腦組織外的原發(fā)性腫瘤，約占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%［14］，通常生長緩慢，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將其按照生物學(xué)潛能分為WHOⅠ、Ⅱ和Ⅲ級，WHOⅠ級包括腦膜內(nèi)皮細胞型、纖維型、過渡型、砂粒體型、血管瘤型、微囊型、分泌型、富于淋巴漿細胞型和化生型腦膜瘤；WHOⅡ級包括非典型、透明細胞型、脊索樣腦膜瘤；WHOⅢ級包括乳頭狀、間變型、橫紋肌樣型腦膜瘤，且腦膜瘤分級標準對治療具有指導(dǎo)意義［15］。WHOⅠ級腦膜瘤僅需手術(shù)治療，而WHOⅡ和Ⅲ級腦膜瘤則需手術(shù)治療輔助放射治療。文獻報道，WHOⅠ、Ⅱ和Ⅲ級腦膜瘤手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率分別為4.8%、38.7%和68.8%［16］。因此，術(shù)前對腦膜瘤明確診斷和準確分級至關(guān)重要。Zhao等［17］從基因紋理分析角度鑒別腦膜瘤類型，分為軟和硬兩種類型，二者的主要區(qū)別在于編碼基因不同，從而導(dǎo)致細胞外基質(zhì)（ECM）成分差異，為研究二者病理學(xué)機制和分子靶向治療提供依據(jù)。Fatima等［18］采用新的病理紋理分析法鑒別WHOⅠ級腦膜瘤的4種亞型（腦膜內(nèi)皮細胞型、纖維型、過渡型、砂粒體型），通過病理學(xué)檢查觀察細胞和胞核紋理和形態(tài)結(jié)構(gòu)，采用計算機輔助軟件進行灰階量化，其鑒別診斷的準確度達92.5%。近年也有學(xué)者嘗試采用影像學(xué)圖像中腫瘤位置、邊界、內(nèi)部信號和成分進行腦膜瘤分類［19?20］，但難以實現(xiàn)定量檢測，故其準確性和客觀性受到極大限制。目前，國內(nèi)外對腦膜瘤異質(zhì)性的影像學(xué)研究較少，然而以膠質(zhì)瘤異質(zhì)性研究作為參照，在功能影像學(xué)方法和計算機輔助技術(shù)的幫助下，相信很快可以實現(xiàn)腦膜瘤異質(zhì)性的影像學(xué)評價，甚至可以更好地擴展到其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，為制定治療策略和評價預(yù)后提供依據(jù)。

三、展望

從“放射組學(xué)”概念的提出到腫瘤異質(zhì)性影像學(xué)評價的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師逐漸認識到影像學(xué)方法與計算機輔助技術(shù)相結(jié)合對腫瘤明確診斷和預(yù)后評價的重要性。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類在組織病理學(xué)特征基礎(chǔ)上增加分子分型［21］，提出分子病理學(xué)時代的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類和診斷的新概念。盡管本文僅列舉兩種最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤異質(zhì)性的影像學(xué)評價，但是腫瘤異質(zhì)性是從基因?qū)用孀C實的特征性生物學(xué)特性，面對放射組學(xué)帶來的新挑戰(zhàn)和新機遇，將腫瘤異質(zhì)性與放射組學(xué)相結(jié)合，不僅可以用于腫瘤的明確診斷和預(yù)后評價，而且可以用于其他部位腫瘤的定量診斷和預(yù)后評價，必將為臨床治療提供重要指導(dǎo)意義。

［1］Marusyk A,Polyak K.Tumor heterogeneity:causes and consequences［J］.Biochim Biophys Acta,2010,1805:105?117.

［2］Heppner GH.Tumor heterogeneity［J］.Cancer Res,1984,44:2259?2265.

［3］Gillies RJ,Kinahan PE,Hricak H.Radiomics:images are more than pictures,they are data［J］.Radiology,2016,278:563?577.

［4］Kumar V,Gu Y,Basu S,Berglund A,Eschrich SA,Schabath MB,Forster K,Aerts HJ,Dekker A,Fenstermacher D,Goldgof DB,HallLO,LambinP,BalagurunathanY,GatenbyRA,Gillies RJ.Radiomics:the process and the challenges［J］．Magn Reson Imaging,2012,30:1234?1248.

［5］Lambin P,Rios?Velazquez E,Leijenaar R,Carvalho S,van Stiphout RG,Granton P,Zegers CM,Gillies R,Boellard R.Radiomics:extracting more information from medical images using advanced feature analysis［J］.Eur J Cancer,2012,48:441?446．

［6］Aerts HJ,Velazquez ER,Leijenaar RT,Parmar C,Grossmann P,Carvalho S,Cavalho S,Bussink J,Monshouwer R,Haibe?Kains B.Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging usinga quantitativeradiomicsapproach［J］.NatCommun,2014,5:4006.

［7］Dong XZ,Xing LG,Yu JM.Medical imaging analysis and clinical application of tumor heterogeneity［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2013,35:81?84［.董鑫哲,邢立剛,于金明.腫瘤異質(zhì)性的醫(yī)學(xué)影像學(xué)分析及臨床應(yīng)用［J］.中華腫瘤雜志,2013,35:81?84.］

［8］Stupp R,Hegi ME,Mason WP,van den Bent MJ,Taphoorn MJ,Janzer RC,Ludwin SK,Allgeier A,Fisher B,Belanger K,Hau P,Brandes AA,Gijtenbeek J,Marosi C,Vecht CJ,Mokhtari K,WesselingP,VillaS,EisenhauerE,GorliaT,WellerM,Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO; European Organisation forResearch and TreatmentofCancerBrain Tumourand Radiation Oncology Groups,NationalCancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phaseⅢ study:5?year analysis of the EORTC?NCIC tria［lJ］.Lancet Oncol,2009,10:459?466.

［9］Ryu YJ,Choi SH,Park SJ,Yun TJ,Kim JH,Sohn CH.Glioma:application of whole?tumor texture analysis of diffusion?weighted imaging for the evaluation of tumor heterogeneity［J］.PLoS One,2014,9:E108335.

［10］Ao WQ,Wang PJ,Yang GZ,Mao GQ,Shi ZL,Cheng YG,Chen SK,Deng ST.Correlations of CT features,pathological findings and expression of Ki?67 in cystic?solid pancreatic neuroendocrine tumors［J］.Shi Yong Fang She Xue Za Zhi,2016,32:543?550［.敖煒群,王培軍,楊光釗,茅國群,史自立,程有根,陳松寬,鄧水堂.囊實性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CT和病理對照及與 Ki?67表達的相關(guān)性［J］.實用放射學(xué)雜志,2016,32:543?550.］

［11］Pope WB,Lai A,Mehta R,Kim HJ,Qiao J,Young JR,Xue X,Goldin J,Brown MS,Nghiemphu PL,Tran A,Cloughesy TF.Apparent diffusion coefficient histogram analysis stratifies progression?free survival in newly diagnosed bevacizumab?treated glioblastoma［J］?AJNR Am J Neuroradiol,2011,32:882?889.

［12］Mills SJ,Patankar TA,Haroon HA,Balériaux D,Swindell R,Jackson A.Do cerebral blood volume and contrast transfer coefficient predict prognosis in human gliomas［J］.AJNR Am J Neuroradiol,2006,27:853?858.

［13］Pyka T,Gempt J,Hiob D,Ringel F,Schlegel J,Bette S,Wester HJ,Meyer B,F?rster S.Textural analysis of pre?therapeutic[18F]?FET?PET and its correlation with tumor grade and patient survival in high?grade gliomas［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2016,43:133?141.

［14］Deltour I,Johansen C,Auvinen A,Feychting M,Klaeboe L,Schüz J.Time trends in brain tumorincidence rates in Denmark,Finland,Norway,and Sweden,1974-2003［J］.J Natl Cancer lust,2009,101:1721?1724.

［15］Modha A,Gutin PH.Diagnosis and treatment of atypical and anaplastic meningiomas:a review［J］.Neurosurgery,2005,57:538?550.

［16］Zhang J,Fei C,Heng XY,Sun JL,Meng B,Zhu SG,Guo F.WHO classification and clinical features of meningiomas［J］.Zhonghua Shen Jing Wai Ke Za Zhi,2011,27:1244?1246.［張健,費昶,衡雪源,孫金龍,孟斌,朱樹干,郭鋒.腦膜瘤級別及其臨床特點［J］.中華神經(jīng)外科雜志,2011,27:1244?1246.］

［17］Zhao D,Zhao X,Liu T,Chen L,Gao W,Cui H,Wang Y,Jiang J,Bao Y.Genetic alterations in meningiomas of different texture［J］.Gene,2016,592:134?139.

［18］Fatima K,Arooj A,Majeed H.A new texture and shape based technique for improving meningioma classification［J］.Microsc Res Tech,2014,77:862?873.

［19］Shiroishi MS,Cen SY,Tamrazi BD,Amore F,Lerner A,King KS,Kim PE,Law M,Hwang DH,Boyko OB,Liu CS.Predicting meningioma consistency on preoperative neuroimaging studies［J］.Neurosurg Clin N Am,2016,27:145?154.

［20］Zada G,Yashar P,Robison A,Winer J,Khalessi A,Mack WJ,Giannotta SL.A proposed grading system for standardizing tumor consistency of intracranial meningiomas［J］.Neurosurg Focus,2013,35:E1.

［21］Louis DN,Perry A,Reifenberger G,von Deimling A,Figarella?Branger D,Cavenee WK,Ohgaki H,Wiestler OD,Kleihues P.The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system:a summary［J］.Acta Neuropathol,2016,131:803?820.