朱建楠 崔俐 孫晴晴 陳倩倩 張亞男 王贊

朊蛋白?。≒rD）是朊蛋白（PrP）侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致的致死性神經(jīng)變性病。目前已經(jīng)確定的人類朊蛋白病包括 Creutzfeldt?Jakob?。–JD）、Gerstmann?Str?ussler?Scheinker綜合征（GSS）、Kuru病（KD）和致死性家族性失眠癥（FFI）共4種類型。

Creutzfeldt?Jakob病是朊病毒感染導致的表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣癥狀、共濟失調(diào)和肌陣攣等的慢性進展性疾病。發(fā)病機制是外源性朊病毒感染或基因突變誘導正常朊蛋白變異為不溶性朊蛋白，最終導致神經(jīng)元缺失、星形膠質(zhì)細胞增生和海綿樣變性，即細胞質(zhì)空泡和異常朊蛋白淀粉樣斑塊。根據(jù)病因可以分為散發(fā)性、遺傳性/家族性、醫(yī)源性和變異型，尤以散發(fā)性最為常見，約占85%，家族性占5%～15%［1］。臨床表現(xiàn)多樣，例如，Appleby等［2］進行的一項Meta分析納入284項臨床研究共計3083例Creutzfeldt?Jakob病患者，最常見臨床表現(xiàn)是小腦共濟失調(diào)或步態(tài)異常、視覺或眼球運動障礙、癡呆或記憶障礙、行為或人格改變。朊蛋白病患者常合并睡眠障礙，尤其是致死性家族性失眠癥患者，發(fā)生丘腦退行性變可以導致嚴重的生理睡眠缺失和特殊的夢幻狀態(tài)、自主神經(jīng)功能障礙和過度運動。研究顯示，多導睡眠圖（PSG）監(jiān)測顯示早期睡眠紡錘波和K復合波消失，無法產(chǎn)生快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠的生理循環(huán)［3?5］。盡管Creutzfeldt?Jakob病患者的睡眠?覺醒障礙較致死性家族性失眠癥少見，但確有Creutzfeldt?Jakob病合并睡眠障礙的報道［6］。本文擬對 Creutzfeldt?Jakob 病主要臨床表型（散發(fā)性和遺傳性/家族性）的睡眠障礙特點進行闡述。

一、散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病的睡眠障礙

散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病患者更易合并睡眠障礙。國外有文獻報道，約1.9%的散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病患者于疾病早期、7.8%的患者于疾病過程中發(fā)生睡眠障礙［7］。一項關(guān)于散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病患者睡眠障礙的臨床研究顯示，約39%的患者在疾病前驅(qū)階段即出現(xiàn)睡眠節(jié)律紊亂、嗜睡和失眠，尤以失眠較為常見［8］。Wall等［9］的一項為期25年的回顧性研究顯示，126例散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病患者中62例（49.21%）出現(xiàn)睡眠障礙，其中31例（24.60%）為失眠、24例（19.05%）為嗜睡，約79.03%（49/62）的患者睡眠障礙發(fā)生于病程最初100天內(nèi)，予以苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥有助于睡眠恢復。Kang等［10］對 28 例確診的（definite）Creutzfeldt?Jakob病患者（散發(fā)性26例、遺傳性/家族性2例）睡眠障礙情況進行分析，結(jié)果顯示，發(fā)病前即有5例（17.86%）出現(xiàn)睡眠障礙，均為睡眠呼吸暫停，其中1例出現(xiàn)不寧腿綜合征（RLS）；疾病早中期有25例（89.29%）出現(xiàn)睡眠障礙，其中11例（39.29%）為嗜睡、13例（46.43%）為失眠、7例（25%）為不寧腿綜合征或者周期性肢體運動障礙（PLMD）、9例（32.14%）為異態(tài)睡眠。多導睡眠圖監(jiān)測顯示，散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病患者的最常見睡眠障礙為：（1）睡眠效率下降和睡眠結(jié)構(gòu)異常，如從一個睡眠期突然跳至另一個睡眠期，非快速眼動睡眠期（NREM）Ⅲ期睡眠比例明顯減少，快速眼動睡眠期（REM）消失［11］。隨著病程進展，睡眠周期嚴重破壞，非快速眼動睡眠期典型紡錘波和K復合波消失，無法觀察到各期睡眠之間的轉(zhuǎn)化，甚至無法用常規(guī)睡眠分期方法對各期睡眠進行分期。通過視頻多導睡眠圖監(jiān)測、體動記錄儀和臨床行為等多模式聯(lián)合進行睡眠?覺醒評價，有利于綜合評價散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob 病患者睡眠和覺醒。（2）至疾病中后期，除標志性睡眠波（紡錘波和K復合波）和快速眼動睡眠期消失外，部分患者還可以出現(xiàn)典型周期性尖?慢復合波和背景節(jié)律減慢［12］。

二、遺傳性/家族性 Creutzfeldt?Jakob病的睡眠障礙

遺傳性/家族性Creutzfeldt?Jakob病是一種由朊病毒蛋白（PRNP）基因開放閱讀框突變導致的常染色體顯性遺傳性疾病。PRNP E200K突變的遺傳性/家族性Creutzfeldt?Jakob病主要發(fā)生于以色列利比亞裔猶太人種［13］。失眠是疾病早期的常見睡眠障礙。一項關(guān)于PRNP E200K突變的遺傳性/家族性Creutzfeldt?Jakob病的臨床研究顯示，睡眠障礙易見，包括睡眠?覺醒周期和睡眠分期改變［7］。多導睡眠圖監(jiān)測顯示的睡眠分期特點為：（1）紡錘波消失；周期性尖波爆發(fā)，非快速眼動睡眠期Ⅱ期睡眠比例和夜間覺醒次數(shù)增加，以及非快速眼動睡眠期Ⅲ期和快速眼動睡眠期睡眠比例減少［7］。（2）肌電圖顯示，各睡眠分期肌張力增加，快速眼動睡眠期肌肉失弛緩消失，被整夜的肌痙攣、運動和異態(tài)睡眠（主要表現(xiàn)為喊叫）取代。呼吸節(jié)律異常包括中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）以及低通氣，研究顯示，中樞性睡眠呼吸暫停亦可見于其他神經(jīng)變性病，考慮系由于缺乏中樞性呼吸刺激所致［14］。阻塞性睡眠呼吸暫停盡管有呼吸努力和胸腹部運動，但因上呼吸道塌陷，導致動脈血氧飽和度（SaO2）下降和覺醒。遺傳性/家族性Creutzfeldt?Jakob病患者的阻塞性睡眠呼吸暫?？赡苁抢^發(fā)于呼吸道塌陷或呼吸肌收縮不同步。

目前，對Creutzfeldt?Jakob病合并睡眠障礙的發(fā)病機制尚不完全清楚，多認為與丘腦受累相關(guān)。Taratuto等［15］對以頑固性失眠為特征的PRNP E200K突變的Creutzfeldt?Jakob病患者進行研究顯示，神經(jīng)病理學檢查可見丘腦嚴重神經(jīng)元缺失、海綿樣變性和神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，因此認為，睡眠結(jié)構(gòu)的破壞和紡錘波的消失可能是丘腦病變所致。對散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病患者進行神經(jīng)病理學研究顯示，丘腦受累顯著，皮質(zhì)和小腦改變輕微，認為睡眠?覺醒障礙并非散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病所特有，僅可以作為丘腦損害的標記［12］。然而，一項對7例經(jīng)尸檢病理學證實為散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病的研究顯示，均出現(xiàn)嚴重睡眠障礙，表現(xiàn)為與致死性家族性失眠癥相似的睡眠障礙和腦電圖改變，但未發(fā)現(xiàn)丘腦前腹側(cè)核和背內(nèi)側(cè)核顯著神經(jīng)退行性變，由此認為，散發(fā)性Creutzfeldt?Jakob病和致死性家族性失眠癥具有相似的潛在發(fā)病機制，并非取決于丘腦前腹側(cè)核和背內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元缺失和PRNP基因突變，尚待進一步證實［16］。

綜上所述，Creutzfeldt?Jakob病合并睡眠障礙十分常見，可以表現(xiàn)為失眠、睡眠增多、睡眠呼吸障礙和睡眠?覺醒周期改變，上述多導睡眠圖監(jiān)測顯示的早期特征性睡眠障礙可否作為Creutzfeldt?Jakob病早期診斷標記，多導睡眠圖可否成為早期診斷工具，尚待進一步臨床研究證據(jù)的支持。臨床醫(yī)師對可能的（possible）Creutzfeldt?Jakob病合并睡眠障礙進行早期診斷與治療，可能為疾病綜合診斷與治療提供新的思路。

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