張 璐，王 建，趙艷玲

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137； 3.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039)

附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，因其味辛、甘，性大熱，有大毒，被列為“不可久服”之下品[1]，以其功效迅猛剛烈，通上達(dá)下，行徹表里，補(bǔ)火助陽，溫經(jīng)通脈，而為治療寒凝諸痛及陽虛諸證之要藥；具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽和散寒止痛等功效，適用于亡陽欲脫、肢冷脈微、陽痿宮冷、寒厥頭痛、心腹冷痛、陽虛外感及風(fēng)寒濕痹等癥，是回陽救逆的第一要藥?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用中，附子常用于救治急性心肌梗死所致的休克、低血壓狀態(tài)，冠心病及多種疑難疾病，主要包括病態(tài)竇房節(jié)綜合征、緩慢性心律失常及各類心力衰竭等[2]。由于附子含有烏頭堿成分，存在明顯的心臟毒性和神經(jīng)毒性，中毒后可出現(xiàn)流涎、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、舌頭及四肢發(fā)麻、手足抽搐、呼吸困難和心律紊亂等表現(xiàn)[1-2]。因此，附子在臨床上常與干姜配伍，減毒增效，以保證臨床用藥安全。同時(shí)，由于附子和干姜都有辛、熱的性能和散寒回陽的功效，是溫里祛寒、回陽救逆的常用配伍藥對，自古沿用至今。

1 附子的主要藥理作用

1.1 對心臟與血管的作用

研究結(jié)果表明，附子具有強(qiáng)心作用，可用于心力衰竭、休克等癥。附子能顯著增強(qiáng)慢性心力衰竭大鼠在體和離體的心臟收縮力，附子苷對在體和離體動物均顯示出強(qiáng)心作用[3-4]。附子苷的強(qiáng)心機(jī)制可能與激活與心血管的形態(tài)密切相關(guān)的鈣調(diào)磷酸酶有關(guān)[5]。附子中的生物堿可誘導(dǎo)心律失常，但其毒性作用能被附子中非生物堿的水溶性成分對抗[6]。附子中的總生物堿具有促進(jìn)調(diào)節(jié)缺血心肌的能量代謝、信號傳導(dǎo)機(jī)能及抗氧化等相關(guān)蛋白的表達(dá)，以保護(hù)缺血的心肌[7]。附子多糖可以通過提高缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞的存活率，增加金屬硫蛋白的合成，減少丙二醛的生成與乳酸鹽脫氫酶的釋放等，抑制心肌細(xì)胞凋亡[8]。

1.2 降血壓及血管擴(kuò)張作用

附子具有改善血液循環(huán)、增加心臟血流量并能擴(kuò)張血管的藥理作用[9]。朱常美等[10]研究結(jié)果顯示，去甲烏藥堿靜脈注射液或附子注射液的擴(kuò)張血管作用尤為明顯，對麻醉犬注射后，其股動脈血流量及腦血流量均有所增加，其血管阻力也有所減小。楊學(xué)偉等[11]研究結(jié)果顯示，附子對血管微循環(huán)具有明顯影響，由附子等4種中藥組成的制劑四逆湯能降低腎血管性高血壓大鼠的血壓，減少腎小球凋亡，上調(diào)腎組織中血管緊張素Ⅱ水平。

1.3 毒理作用

烏頭堿的毒理作用機(jī)制包括：(1)烏頭堿能阻礙神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使感覺神經(jīng)麻痹，使中樞神經(jīng)失去功能[12]。(2)烏頭堿能興奮迷走神經(jīng)，促進(jìn)機(jī)體乙酰膽堿的分泌，引發(fā)竇房結(jié)傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致心肌內(nèi)異位起搏點(diǎn)自律性增強(qiáng)。(3)烏頭堿能抑制呼吸中樞，導(dǎo)致死亡。研究結(jié)果表明，附子具有心臟、神經(jīng)、胚胎及腎毒性[1]。Sun等[13]研究結(jié)果表明，分別給予大鼠各種生物堿，其腎小管在給藥24 h內(nèi)受到的毒性影響較大，且烏頭堿組對大鼠的毒性作用最強(qiáng)，美沙烏頭堿和次烏頭堿次之。

1.4 抗炎鎮(zhèn)痛作用

陳榮昌等[14]研究結(jié)果顯示，附子煎劑有抑制急性炎癥的作用，用蛋清或甲醛作為誘發(fā)劑使小鼠關(guān)節(jié)腫脹，然后給予小鼠口腔灌注附片水煎劑，可見小鼠的關(guān)節(jié)腫脹癥狀明顯改善。汪瑤等[15]研究結(jié)果顯示，附子湯能使蟾蜍離體坐骨神經(jīng)閾提高、有效不應(yīng)期延長、興奮性降低，可阻滯坐骨神經(jīng)動作電位傳導(dǎo)。Jiang等[16]研究結(jié)果顯示，附子生物堿類化合物結(jié)構(gòu)與其活性關(guān)系密切，其芳香環(huán)上的C-5’的活性指數(shù)對鎮(zhèn)痛作用的影響較明顯。

2 干姜的主要藥理作用

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛作用

王夢等[17]研究結(jié)果表明，干姜醇提物具有抑制二甲苯所致的小鼠耳殼腫脹及醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)。此外，有研究結(jié)果表明，干姜醚提物和水提物都具有顯著的鎮(zhèn)痛抗炎作用，可能與促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素釋放有關(guān)[18]。

2.2 抗腫瘤作用

研究結(jié)果顯示，6-姜酚可以抑制腫瘤增殖機(jī)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[19]。淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)結(jié)果顯示，干姜提取物對通過促細(xì)胞分裂劑刀豆球蛋白α作用誘導(dǎo)的增殖具有抑制作用[20]。干姜提取物對機(jī)體免疫功能具有雙相調(diào)節(jié)作用[19]。低濃度干姜提取物可使單層細(xì)胞的白細(xì)胞介素l、白細(xì)胞介素3、白細(xì)胞介素6和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平顯著升高，而更高的濃度卻無此作用[21]。

2.3 對消化系統(tǒng)的作用

干姜醚能對抗水浸應(yīng)激性等多種胃潰瘍的形成，干姜水提物能對抗幽門結(jié)扎性潰瘍形成，二者都能影響小鼠的胃腸功能[22]。另外，干姜醇提物經(jīng)口或十二指腸給藥能明顯增加膽汁分泌量[23]。

2.4 抗缺氧作用

干姜醚提物可能通過減慢機(jī)體耗氧速度而抗缺氧，其中檸檬醛是抗缺氧的主要有效成分之一[24]。另外，干姜能降低細(xì)胞乳酸脫氫酶釋放減少，從而減少細(xì)胞缺氧缺糖性損傷。

3 附子與干姜配伍的主要藥理作用

3.1 抗心力衰竭作用

心力衰竭時(shí)，去甲腎上腺素?cái)z取功能遇到障礙，導(dǎo)致腎上腺素能受體過度激活，誘導(dǎo)心肌肥厚和心室重構(gòu)，心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，心肌細(xì)胞出現(xiàn)鈣超載[25-26]。研究結(jié)果顯示，附子與干姜配伍可增強(qiáng)心臟功能，改善血流動力學(xué)[1]。梁濤等[27]報(bào)道，附子與干姜配伍可降低阿霉素致慢性心力衰竭大鼠血清中去甲腎上腺素、內(nèi)皮素-1水平，促進(jìn)心臟組織中Na+-K+-ATP酶含量及Junctophilin-2的蛋白表達(dá)，同時(shí)可升高鹽酸普羅帕酮所致心力衰竭大鼠心肌組織環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A含量。呂瑩等[28]研究發(fā)現(xiàn)，附子與干姜配伍可降低急性心力衰竭大鼠血漿N末端腦鈉肽前體、心鈉素、腎素活性、血管緊張素Ⅱ及醛固酮的含量，調(diào)控急性心力衰竭大鼠部分神經(jīng)激素的釋放，從而延緩急性心力衰竭的發(fā)展。史琴等[29]研究發(fā)現(xiàn)，附子與干姜配伍后能有效對抗大鼠心肌缺血再灌注損傷，降低血清中肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白Ⅰ的含量及乳酸脫氫酶的活性。耿姍等[30]研究發(fā)現(xiàn)，附子與干姜配伍后對H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化損傷有一定的保護(hù)作用。此外，劉鑫馗等[31]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析了“附子-干姜”藥對治療心力衰竭的作用機(jī)制，預(yù)測出與心力衰竭相關(guān)的“附子-干姜”藥對活性成分-潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，包含23個(gè)靶點(diǎn)，包括碳酸酐酶2、11-β-羥基類固醇脫氫酶1、肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶及熱休克蛋白90等；京都基因與基因組百科全書(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)通路7條，主要涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)等。

3.2 抗腦缺血及腦損傷作用

文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠全腦缺血-再灌注損傷時(shí)，腦組織中受損細(xì)胞內(nèi)的乳酸脫氫酶和肌酸激酶被釋放進(jìn)入血液，導(dǎo)致上述2種酶活性顯著降低。姜之全等[32]研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯能通過清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化而保護(hù)細(xì)胞膜，提高乳酸脫氫酶和肌酸激酶的活性，對全腦缺血-再灌注損傷小鼠的腦組織有明顯保護(hù)作用。張鵬等[33]研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯含藥血清能明顯改善阿爾茨海默病模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，減少阿爾茨海默病模型小鼠的包涵體數(shù)量，增加大腦皮層及海馬區(qū)神經(jīng)生長因子的含量，其作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)海馬內(nèi)源性神經(jīng)生長因子的生成、促進(jìn)中樞膽堿能神經(jīng)元的營養(yǎng)和修復(fù)有關(guān)。

3.3 其他藥理作用

除了抗心力衰竭和抗腦缺血及腦損傷的作用外，附子與干姜配伍還有其他的藥理作用。如楊學(xué)偉等[34]研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯可能通過調(diào)節(jié)腎性高血壓病大鼠腎、心及腦血管活性物質(zhì)的表達(dá)和血液內(nèi)的有效濃度以調(diào)節(jié)血壓。研究結(jié)果顯示，附子、干姜加甘草(四逆湯)可以提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能和代謝活性，減少炎性因子腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1的釋放[35]。四逆湯可通過下調(diào)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6水平，抑制炎癥，有效改善系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征大鼠、多器官功能障礙綜合征大鼠的各項(xiàng)生理生化指標(biāo)，并具有防治多器官功能障礙綜合征的作用[36]。還有研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯可有效對抗休克的各個(gè)時(shí)期。如邵春紅等[37]研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯可改善大鼠休克早期出現(xiàn)的四肢青紫、體溫低、少尿或無尿等癥狀。四逆湯用于失血性休克、內(nèi)毒素性休克模型動物，能明顯提高模型動物的平均動脈壓，延長其存活時(shí)間及存活率，能明顯改善內(nèi)毒素性休克模型動物每搏輸出量、心輸出量和心臟指數(shù)[38]。四逆湯通過清除氧自由基，減少體內(nèi)乳酸的堆積，升高一氧化氮含量，改善機(jī)體微循環(huán)，維持機(jī)體復(fù)蘇后的血壓，從而減輕由于休克后缺血缺氧、體內(nèi)乳酸堆積及微循環(huán)功能障礙造成的不可逆性的休克[39]。

附子與干姜配伍最早出現(xiàn)于張仲景的《傷寒雜病論》，該書中記載的32首關(guān)于附子的方劑中，有10首為附子與干姜配伍，如干姜附子湯、四逆湯等。《金匱要略》中記載方劑20首，附子與干姜同用的也有10首。附子辛溫大熱，善走，行而不止，過于燥烈是其“毒”性；干姜辛熱溫中，善守，止而不行；兩者相伍，以守約行，相畏相制，控附子之偏性及毒性之余，又相須并用，先天之陽得生后天之溫，后天之溫得養(yǎng)先天之陽，使回陽救逆、溫中安寒的作用大增，故“有姜無附，難收斬將搴旗之功；有附無姜，難取堅(jiān)壁不動之效”。附子和干姜為臨床的常用藥，但單獨(dú)使用附子與干姜配伍的組方并不多見，常佐以甘草等藥組成四逆湯、附子干姜湯等。目前，附子與干姜配伍在心血管方面的藥理作用研究主要集中于強(qiáng)心、抗腦缺血、調(diào)節(jié)血壓、調(diào)節(jié)免疫與抗休克等方面。考慮到中藥多成分多靶點(diǎn)的特性，目前附子與干姜配伍后減毒增效的作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步深入研究。