盧金淼，李 琴，李智平

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 201102)

肺炎鏈球菌是上呼吸道感染最為常見的致病菌[1]。肺炎鏈球菌所致上呼吸道感染的臨床癥狀一般表現(xiàn)為高熱、咳嗽及流鼻涕等。復(fù)方頭孢克洛干混懸劑為復(fù)方制劑，所含的2種成分分別為頭孢克洛和溴已新，具有抗菌、抗感染的效果，也具有化痰作用，口味微甜，因此，具有較好的服藥依從性。該藥引起的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報(bào)道罕見?，F(xiàn)報(bào)告復(fù)方頭孢克洛干混懸劑誘發(fā)小兒唇腫脹1例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以探討具體成因。

1 病例資料

某5歲女性患兒，體質(zhì)量15 kg，因急性呼吸道感染于首日和第2日口服復(fù)方頭孢克洛干混懸劑(商品名：熙蒙；生產(chǎn)廠家：上海美優(yōu)制藥有限公司)，醫(yī)囑劑量為 1次0.15 g，1日3次。服藥第3日，發(fā)現(xiàn)患兒上唇腫脹明顯，無(wú)其他不適，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。此次用藥之前的1年內(nèi)，患兒曾因病服用過(guò)復(fù)方頭孢克洛干混懸劑，但未觀察到類似癥狀。患兒家長(zhǎng)自述既往無(wú)ADR史，無(wú)魚蝦類過(guò)敏史，家族成員曾發(fā)生過(guò)對(duì)磺胺類藥物過(guò)敏。

2 討論

2.1 頭孢克洛與溴己新

復(fù)方頭孢克洛干混懸劑每包含頭孢克洛250 mg和溴己新8 mg。頭孢克洛被廣泛應(yīng)用于兒科感染的治療，包括中耳炎、扁桃體炎和皮膚感染[2]；溴己新能使痰中的粘多糖纖維化和裂解，使痰液黏稠度降低，從而使痰液變稀易于咳出，使呼吸道通暢。上述2種成分具有協(xié)同作用，能迅速緩解、治愈呼吸道感染癥狀。溴己新常見的ADR為惡心、胃部不適等消化道反應(yīng)和皮疹，一般減量或停藥后癥狀消失。查閱文獻(xiàn)，有研究統(tǒng)計(jì)了9項(xiàng)臨床試驗(yàn)共394例兒童患者使用溴己新的情況，結(jié)果顯示，未見過(guò)敏性ADR，偶有惡心反胃(2例，發(fā)生率為0.51%)、腹瀉(1例，發(fā)生率為0.25%)和胃腸道不適(3例，發(fā)

生率為0.76%)[3]。因此，溴己新導(dǎo)致的過(guò)敏罕見。頭孢克洛為第2代口服頭孢菌素，最早于1979年在美國(guó)上市[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，頭孢克洛致ADR的總發(fā)生率為3.4%，以軟便、腹瀉及胃部不適等胃腸道反應(yīng)較為多見，程度均較輕；皮疹、瘙癢等變態(tài)反應(yīng)病例數(shù)占0.8%；血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高者占0.3%[4-5]。另有研究結(jié)果顯示，1 400例使用頭孢克洛的患兒中，頭痛發(fā)生率為4.9%，腹瀉發(fā)生率為3.8%，腹痛發(fā)生率為1.6%，惡心發(fā)生率為3.4%，瘙癢發(fā)生率為1.4%[6]。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，頭孢克洛主要經(jīng)腎臟排泄，血清蛋白結(jié)合率約為25%，服用后在中耳膿液、唾液、淚液及尿液中的濃度高。

2.2 頭孢菌素類抗菌藥物致過(guò)敏及嘴唇腫脹的原因

頭孢菌素類抗菌藥物所致的變態(tài)反應(yīng)主要有皮疹、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫和過(guò)敏性休克等。變態(tài)反應(yīng)又分為速發(fā)型(Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型)和遲發(fā)型(Ⅳ型)2種類型。單次用藥時(shí)出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)多為速發(fā)型反應(yīng)，是通過(guò)免疫球蛋白E、免疫球蛋白G和免疫球蛋白M介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。過(guò)敏性休克也屬于速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，一般發(fā)生在靜脈滴注給藥后5～30 min。而遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是致敏的T淋巴細(xì)胞與相應(yīng)的抗原結(jié)合而發(fā)生的，一般出現(xiàn)在給藥后48～72 h或更長(zhǎng)。

嘴唇腫脹是一種暫時(shí)性、局限性、無(wú)痛性的皮下或黏膜下水腫，其誘發(fā)原因可能基于血管神經(jīng)性水腫。血管神經(jīng)性水腫主要是局限于皮膚和皮下組織的過(guò)敏反應(yīng)。唇腫脹一般為上唇多發(fā)，一般持續(xù)1～2 d后消退。嚴(yán)重水腫如果發(fā)生在舌、腭處或擴(kuò)散至咽喉部，可引起暫時(shí)性語(yǔ)言障礙、進(jìn)食困難及呼吸困難等，可能存在窒息風(fēng)險(xiǎn)，需要引起關(guān)注。先前報(bào)道的頭孢克洛可以引起的過(guò)敏性血清病樣反應(yīng)與經(jīng)典的血清病樣反應(yīng)不同，其特點(diǎn)在于皮膚癥狀、水腫和關(guān)節(jié)癥狀，蛋白尿和淋巴結(jié)腫大不常見，沒有確定的循環(huán)免疫復(fù)合物[7-8]。血清病樣反應(yīng)更有可能發(fā)生在第2次服用頭孢克洛或之后的療程中，在兒童中的發(fā)生更頻繁[9]。血清病樣反應(yīng)被認(rèn)為是抗原與抗體形成的復(fù)合物與外源蛋白質(zhì)結(jié)合形成Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，可能是一些類蛋白的藥物所致，如頭孢菌素類、四環(huán)素類抗菌藥物[10]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，2歲患兒在服用頭孢克洛第6日后出現(xiàn)了皮疹、水腫和關(guān)節(jié)腫脹等癥狀，在此之前患兒曾服用過(guò)頭孢克洛但未出現(xiàn)任何不適癥狀，此次停藥后1周患兒癥狀消退，其水腫等不良反應(yīng)被認(rèn)為是頭孢克洛導(dǎo)致的[11]。

2.3 小結(jié)

根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心判定因果關(guān)系的5項(xiàng)原則進(jìn)行逐條判斷，本案例符合前4條，即復(fù)方頭孢克洛干混懸劑開始用藥時(shí)間與唇腫脹出現(xiàn)的時(shí)間有合理的先后關(guān)系，唇腫脹符合該藥成分頭孢克洛已知的ADR類型，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。由此判斷，頭孢克洛干混懸劑與患兒唇腫脹存在因果關(guān)系，并根據(jù)已有文獻(xiàn)推測(cè)可能是其成分頭孢克洛誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)所致。該患兒家族成員曾對(duì)磺胺類抗菌藥物(抑制二氫葉酸合成的抗菌藥物)過(guò)敏對(duì)患兒出現(xiàn)唇腫脹的參考意義不大。雖然患兒之前服用復(fù)方頭孢克洛干混懸劑沒有出現(xiàn)ADR，但是已有研究結(jié)果顯示，兒童的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)ADR比成人出現(xiàn)時(shí)間更晚，發(fā)生更頻繁，因此，對(duì)兒童使用藥品時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎。另外，有研究結(jié)果認(rèn)為，頭孢克洛導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)可能是由于遺傳缺陷導(dǎo)致的一種特異質(zhì)反應(yīng)[12]。對(duì)于此類輕度ADR，建議主要處理方法為及時(shí)停藥并對(duì)癥治療。