韓燕 尹躍平 王千秋

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心參比實(shí)驗(yàn)室（韓燕、尹躍平），性病防治室（王千秋）

臨床診療指南是針對(duì)特定的臨床情況，系統(tǒng)制訂出幫助醫(yī)生作出恰當(dāng)處理的推薦意見(jiàn)。指南需要基于對(duì)現(xiàn)有證據(jù)通過(guò)系統(tǒng)綜述形成的證據(jù)以及對(duì)各種可選的干預(yù)方式進(jìn)行利弊評(píng)價(jià)之后提出最優(yōu)指導(dǎo)意見(jiàn)。臨床診療指南為發(fā)達(dá)國(guó)家提供了比較合理、安全、規(guī)范、節(jié)約的醫(yī)療服務(wù)指導(dǎo)原則［1］。淋病是常見(jiàn)性傳播疾病，由淋球菌感染所致，全球每年約有7 800萬(wàn)新發(fā)感染［2］。該病可以通過(guò)抗生素治愈，但是由于抗菌藥物廣泛應(yīng)用、不正確使用甚至濫用，導(dǎo)致淋球菌耐藥性不斷出現(xiàn)變化。目前淋球菌幾乎對(duì)曾經(jīng)的一線治療藥物都發(fā)生了耐藥：磺胺類藥物、青霉素、四環(huán)素及喹諾酮類藥物［3］?，F(xiàn)今一線治療藥物為頭孢曲松，但近年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，淋球菌對(duì)頭孢菌素類藥物最低抑菌值呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)［4-6］，繼2003年日本報(bào)道淋病患者頭孢克肟治療失敗后，加拿大、英國(guó)、南非、奧地利及挪威等國(guó)也相繼報(bào)道了頭孢克肟治療淋病失敗的病例。2011年日本又報(bào)道了頭孢曲松治療淋球菌性咽炎失敗的病例［7］，頭孢菌素類藥物作為淋病治療一線藥物已經(jīng)受到了威脅［8］，2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了“控制淋球菌耐藥菌株傳播和影響的全球行動(dòng)計(jì)劃”［9］。為了應(yīng)對(duì)淋球菌日益變化的耐藥形勢(shì)，許多國(guó)家治療淋病方案隨之改變。

一、日本性傳播疾病診療指南

日本在2011年即修訂了性傳播疾病診療指南，指南對(duì)尿道炎、子宮頸炎、精囊炎或盆腔炎、咽炎、結(jié)膜炎及播散性淋球菌感染的治療提供了指導(dǎo)意見(jiàn)：推薦使用大劑量頭孢曲松（1 g）單次治療無(wú)并發(fā)癥尿道炎或子宮頸炎淋病患者，或頭孢地嗪1 g靜脈注射或大觀霉素2 g單次肌內(nèi)注射。淋球菌性咽炎則建議使用頭孢曲松1 g單次靜脈注射；頭孢地嗪1～2 g每日1～2次，持續(xù)1～3 d靜脈注射［10］。2016年再次修訂，新版本仍將頭孢曲松作為第一推薦藥物治療淋球菌感染引起的尿道炎和子宮頸炎，而大觀霉素作為第二推薦藥物；不再推薦頭孢地嗪；咽炎則只推薦頭孢曲松1 g單次靜脈注射［11］。

二、英國(guó)成人淋病診療指南

2011年英國(guó)發(fā)布了成人淋病診療指南并沿用至今：頭孢曲松500 mg聯(lián)合阿奇霉素1 g頓服。并提出了多個(gè)替選方案：頭孢克肟400 mg口服、大觀霉素2 g肌內(nèi)注射、頭孢噻肟500 mg肌內(nèi)注射、頭孢西丁2 g肌內(nèi)注射聯(lián)合丙磺舒1 g口服、頭孢泊肟200 mg口服、環(huán)丙沙星500 mg或氧氟沙星400 mg口服，并指出這些替選方案并不是治愈淋病的最佳方案，建議臨床醫(yī)生根據(jù)不同情況參考使用［12］。對(duì)淋球菌性咽炎治療則推薦頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合1 g阿奇霉素口服；或環(huán)丙沙星500 mg口服（淋球菌對(duì)環(huán)丙沙星敏感）；或氧氟沙星400 mg口服（淋球菌對(duì)氧氟沙星敏感）。

三、歐洲成人淋病管理指南

歐洲最新指南為2012年歐洲成人淋病管理指南，其中對(duì)成年無(wú)并發(fā)癥淋球菌感染者（尿道炎、宮頸炎及直腸炎）建議的首選方案是聯(lián)合療法：頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素2 g口服；替選方案為：頭孢克肟400 mg口服聯(lián)合阿奇霉素2 g口服、或頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射、或大觀霉素2 g肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素2 g口服、或環(huán)丙沙星500 mg口服或氧氟沙星400 mg口服。但不推薦單用阿奇霉素治療。對(duì)于無(wú)并發(fā)癥淋球菌性咽炎的首選治療方案為頭孢曲松單劑量500 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素2 g口服。替選方案為頭孢曲松單劑量500 mg肌內(nèi)注射［13］。

四、加拿大性傳播疾病指南

加拿大在2013年對(duì)淋病的診療指南進(jìn)行了修訂，對(duì)生殖道及肛腸部位淋球菌感染建議首選頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服或頭孢克肟800 mg口服聯(lián)合阿奇霉素1 g口服；替選方案為大觀霉素2 g肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服，或阿奇霉素2 g頓服。對(duì)口咽部淋球菌感染建議首選頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服，頭孢克肟800 mg口服聯(lián)合阿奇霉素1 g口服或僅用阿奇霉素2 g口服作為替選方案［14］。

五、新西蘭淋病管理指南

新西蘭在2015年發(fā)布治療指南中同樣推薦兩種藥物聯(lián)合治療無(wú)并發(fā)癥淋?。侯^孢曲松500 mg肌內(nèi)注射并聯(lián)合阿奇霉素1 g口服。如果淋球菌藥物敏感性試驗(yàn)顯示環(huán)丙沙星敏感，可選用環(huán)丙沙星500 mg口服聯(lián)合阿奇霉素1 g口服，但不建議用于孕期婦女感染和口咽部感染［15］。

六、美國(guó)性傳播疾病治療指南

美國(guó)2015年發(fā)布的性傳播疾病治療指南中對(duì)淋球菌感染所采用首選治療藥物較日本和歐洲指南所推薦的劑量低：頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服；替選方案為頭孢克肟400 mg聯(lián)合阿奇霉素1 g口服。淋球菌性咽炎則推薦頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服治療［16］。

七、澳大利亞性傳播感染管理指南

2016年澳大利亞指南中僅推薦頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服的方案治療無(wú)并發(fā)癥淋?。ê谘什苛芮蚓腥荆?，不做替選方案的推薦。對(duì)直腸共感染生殖道沙眼衣原體的患者在推薦方案上增加了多西環(huán)素：無(wú)癥狀者多西環(huán)素100 mg每天2次，共7 d；有癥狀的患者則予21 d治療［17］。

八、中國(guó)性傳播疾病臨床診療與防治指南

2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)性病學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)性病亞專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014），對(duì)無(wú)并發(fā)癥淋病推薦方案是頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射，單次給藥；或者大觀霉素2 g（宮頸炎予4 g）肌內(nèi)注射，單次給藥。如果衣原體感染不能排除，加上抗沙眼衣原體感染藥物。替代方案中提出：頭孢噻肟1 g肌內(nèi)注射，單次給藥；其他第三代頭孢菌素類，如已證明其療效較好，亦可選作替代藥物。淋球菌性咽炎推薦方案為頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射，單次給藥；或頭孢噻肟1 g肌內(nèi)注射，單次給藥。中國(guó)指南與其他國(guó)家指南最大區(qū)別在于聯(lián)合用藥，目前我國(guó)對(duì)淋病治療主要還是單藥治療，劑量偏低［18］。

九、WHO淋病治療指南

WHO在2016年更新的淋球菌治療指南中提出：各個(gè)地區(qū)使用指南時(shí)應(yīng)參考當(dāng)?shù)亟陙?lái)淋球菌分離株耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。對(duì)于沒(méi)有耐藥數(shù)據(jù)地區(qū)，WHO治療指南建議采取兩種藥物聯(lián)合治療生殖道或直腸淋球菌感染：頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素1 g口服；頭孢克肟400 mg口服聯(lián)合阿奇霉素1 g口服。如果當(dāng)?shù)啬退幈O(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，分離株對(duì)頭孢曲松、頭孢克肟及大觀霉素敏感，則可采用單藥治療生殖道或直腸淋球菌感染方案：頭孢曲松單劑量250 mg肌內(nèi)注射；頭孢克肟單劑量400 mg口服或大觀霉素單劑量2 g肌內(nèi)注射。雖然目前還沒(méi)有高質(zhì)量證據(jù)顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，但是由于許多地區(qū)出現(xiàn)了單藥治療耐藥的現(xiàn)象，且許多地區(qū)缺乏耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，因此兩種藥物聯(lián)合治療較單藥治療更受歡迎。由于其他注射類或口服類頭孢菌素類藥物在有效性和藥物動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)上并沒(méi)有優(yōu)于頭孢曲松和頭孢克肟，因此并不推薦其他注射類或口服類頭孢菌素類藥物用于淋病治療。對(duì)于口咽部淋球菌感染的治療同樣分為聯(lián)合治療和單藥治療：聯(lián)合治療方案所使用的藥物、劑量及使用方式均與生殖道或直腸淋球菌感染的治療相同；但單藥治療僅推薦頭孢曲松250 mg肌內(nèi)注射，單次給藥。同時(shí)提出了對(duì)淋病治療失敗病例治療方案：如果使用治療方案不是WHO所推薦而發(fā)生失敗，則按照WHO治療方案再進(jìn)行治療；如果使用WHO所推薦單藥治療方案發(fā)生失敗，則選用WHO聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療；如果懷疑再感染，則按照WHO治療方案再次治療并強(qiáng)調(diào)禁欲或使用安全套，同時(shí)提倡性伴治療；如果治療失敗且分離株對(duì)不同抗生素耐藥，選擇對(duì)分離株敏感藥物進(jìn)行再治療；如果使用WHO所推薦聯(lián)合治療方案發(fā)生失敗，則加大聯(lián)合藥物使用劑量，即：頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素2 g口服；頭孢克肟800 mg口服聯(lián)合阿奇霉素2 g口服；慶大霉素240 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素2 g口服；大觀霉素2 g肌內(nèi)注射聯(lián)合阿奇霉素2 g口服［19］。

十、結(jié)語(yǔ)

縱觀多國(guó)治療指南，發(fā)現(xiàn)治療淋病首選方案基本相似，目前首選的藥物主要為頭孢曲松，因此如何使用好現(xiàn)有的抗生素應(yīng)對(duì)日趨嚴(yán)重的淋球菌耐藥形勢(shì)顯得尤為重要。分析各個(gè)國(guó)家指南的特點(diǎn)我們發(fā)現(xiàn)，①頭孢曲松的使用劑量有所增大：臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，高劑量頭孢曲松對(duì)治療不同部位無(wú)并發(fā)癥淋病安全有效［20］，但是目前還沒(méi)有臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示頭孢曲松＞250 mg劑量療效優(yōu)于250 mg［16］；②普遍推薦聯(lián)合阿奇霉素治療是基于以下幾個(gè)方面考慮：淋病患者合并生殖道沙眼衣原體感染的比例較高，可以通過(guò)阿奇霉素來(lái)治療生殖道沙眼衣原體共感染，此外通過(guò)增加阿奇霉素使用還可以延緩頭孢菌素類藥物的耐藥［21］。體外研究顯示，聯(lián)合使用頭孢曲松和阿奇霉素對(duì)淋球菌為相加作用［22］，可促進(jìn)咽部淋球菌清除［23］；③幾乎所有的指南均不推薦單獨(dú)使用阿奇霉素治療淋病。雖然臨床實(shí)驗(yàn)顯示，2 g阿奇霉素口服可以有效治療淋病（治愈率達(dá)98%），多數(shù)國(guó)家明確表示不推薦高劑量阿奇霉素單獨(dú)治療淋病。除了高劑量阿奇霉素會(huì)導(dǎo)致胃腸道不適，還考慮到許多地區(qū)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿奇霉素耐藥和治療失敗病例，并且臨床結(jié)果與體外敏感性實(shí)驗(yàn)不完全一致；④頭孢克肟推薦減少，部分國(guó)家已經(jīng)不推薦口服頭孢菌素類藥物治療淋病，但是考慮到部分患者無(wú)法忍受肌注痛苦，或部分醫(yī)療點(diǎn)沒(méi)有配備注射相關(guān)器具，因此在部分國(guó)家指南中仍推薦口服頭孢克肟作為一線治療藥物。頭孢克肟400 g單劑量口服曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于淋病治療，但是隨著治療失敗案例及400 mg頭孢克肟單劑量治療有效性不足的藥物動(dòng)力學(xué)研究的出現(xiàn)［23］，在使用頭孢克肟400 mg單劑量口服治療患者咽部淋球菌感染時(shí)，推薦加服2 g阿奇霉素。

淋球菌耐藥已經(jīng)成為治愈淋病的嚴(yán)重障礙，在制定臨床治療指南指導(dǎo)抗生素治療淋病時(shí)，藥物選擇需要考慮當(dāng)?shù)啬退幈O(jiān)測(cè)的大趨勢(shì)、不同醫(yī)院的選擇限制、不同醫(yī)院醫(yī)療器具的配備、不同患者對(duì)不同藥物的適應(yīng)程度及藥物反應(yīng)等。而在劑量考量上不僅需要考慮抗生素的劑量是否能夠完全清除病菌，還需要考慮患者經(jīng)濟(jì)因素以及不同品牌抗生素的治療效果。因此指南的制定需要因地制宜，才能更好地指導(dǎo)各級(jí)醫(yī)生對(duì)淋病的治療。