戚益銘 徐國(guó)暑

浙江省立同德醫(yī)院 浙江 杭州 310012

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的地位日益突顯，具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKI治療后，中位總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期均得到了顯著延長(zhǎng)，EGFR-TKI已成為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的一線用藥。但是在EGFR-TKI的臨床運(yùn)用中，發(fā)現(xiàn)其存在較多副作用[1]。其中皮膚毒性的發(fā)生率高達(dá)79%～88%，給患者帶來(lái)了不小的痛苦。中醫(yī)藥辨治本病具有不錯(cuò)的療效，且副作用小?，F(xiàn)簡(jiǎn)述中醫(yī)辨治思路如下。

1 EGFR-TKI藥性推測(cè)

EGFR-TKI皮膚毒性屬中醫(yī)學(xué)中“瘙癢”“疹瘡”“發(fā)斑”“血燥”等范疇，EGFR-TKI可認(rèn)為是“藥毒”。[2]欲治其病，須知其性，EGFR-TKI既然是一種藥物，就應(yīng)具有寒熱等藥性。只有了解了它的藥物偏性，才能更好地預(yù)防、處理其副作用。在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，可根據(jù)EGFR-TKI的作用靶點(diǎn)及致病特點(diǎn)推測(cè)EGFR-TKI寒熱燥濕等屬性。根據(jù)作用靶點(diǎn)推測(cè)：中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“清陽(yáng)發(fā)腠理，濁陰走五臟”，腺上皮多位居體內(nèi)，具分泌功能，EGFR-TKI能夠抑制皮脂腺、外分泌腺的分泌，其藥性多屬熱。黃金昶提出鱗癌多熱，腺癌多寒，EGFR-TKI用治肺腺癌，故推測(cè)EGFR-TKI具有燥熱之性。[3]根據(jù)EGFR-TKI致病特點(diǎn)推測(cè)：EGFR-TKI所致皮膚毒性如痤瘡樣皮疹、干糙、瘙癢、脫屑、破潰流膿等，當(dāng)屬溫?zé)嶂爸虏?。正如《素?wèn)·至真要大論》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心（火）。”劉完素《素問(wèn)玄機(jī)原病式》言：“諸澀枯涸，干涸皴揭，皆屬于燥。”故認(rèn)為EGFR-TKI具有燥、熱之性。

2 EGFR-TKI致皮膚毒性病機(jī)分析

腫瘤患者多先天稟賦不足，經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療、放療等治療手段的攻伐，氣血津液耗傷，正氣不足則邪氣來(lái)犯。EGFR-TKI性屬燥熱，作用于人體可致氣機(jī)升降失調(diào)，津血運(yùn)行不暢，肌膚毛竅不和，則致全身肌膚瘙癢；燥熱易傷津耗血?jiǎng)语L(fēng)，出現(xiàn)舌紅苔少、肌膚瘙癢、皮膚皸裂疼痛、毛發(fā)脫落、指甲干枯質(zhì)脆等癥狀；邪入營(yíng)血，燥傷津液，則加重口唇干燥，皮膚枯槁，毛發(fā)不榮，爪甲失養(yǎng)等癥；邪熱迫血妄行，血不循經(jīng)，溢于脈外，客于肌表，則表現(xiàn)為斑疹隱隱。綜上可知，EGFR-TKI所致皮膚毒性，可歸屬為溫病范疇，并按衛(wèi)、氣、營(yíng)、血、津液這一體系進(jìn)行辨證。其病位在肌表，病機(jī)當(dāng)以燥熱之邪“傷津”“耗氣”“動(dòng)血”為要。

EGFR-TKI皮膚毒性多與肺、脾、肝、腎相關(guān)。肺在體合皮毛，疾病初起，首先侵及上焦肺衛(wèi)，肺衛(wèi)受遏，風(fēng)熱藥毒合邪郁閉腠理，不得泄越，則可見(jiàn)瘙癢、丘疹?！端貑?wèn)·痿論》曰“肺主身之皮毛”，表明皮膚與肺的關(guān)系密切。若上焦之邪久不解，下傳至于中焦，則出現(xiàn)饑不欲食、胃脘不適、四肢痿軟等脾胃的證候；若邪從燥化，則可見(jiàn)皮膚干燥、瘙癢、口唇皸裂、大便干結(jié)等陽(yáng)明失潤(rùn)，燥熱傷陰的證候；若邪從濕化，濕遏中焦氣機(jī)，脾胃氣機(jī)不利，則出現(xiàn)舌苔厚膩，皮膚起水泡、皰疹、泄瀉等太陰濕熱證的表現(xiàn)。若病邪繼續(xù)下傳，到達(dá)下焦，灼傷下焦津液，致使肝腎之津不足，進(jìn)而出現(xiàn)甲溝炎或甲裂、皮膚色素沉著、毛發(fā)異常等肝腎陰虛之癥[4]。

3 溫病“透法”在EGRF-TKI皮膚毒性治療中的運(yùn)用

所謂“透”，即透達(dá)、透發(fā)、透散、宣透、通透，給邪以出路；意指通過(guò)使用輕清宣透發(fā)之品，使邪氣從表而解，或從里達(dá)外而解的一種治法?！巴阜ā彪m然不屬中醫(yī)“八法”之列，但其本質(zhì)立于祛邪基礎(chǔ)之上，“透法”并不是某種單一的治法，而是寓于八法之中，是多種治法的綜合概括。如溫病初起，病邪尚在衛(wèi)分，使用解表法；病邪入里化熱，留于氣分，使用清熱法、和解法；病邪繼續(xù)深入，到達(dá)營(yíng)分，使用清營(yíng)法、開(kāi)竅法；病邪到達(dá)血分，使用涼血透斑法、化瘀法等。不同的階段所采用的這些具體治法中，都可融入“透法”的思想。

現(xiàn)在對(duì)于EGRF-TKI皮膚毒性的治療方法有很多，單用清熱解毒、泄腑通便等瀉法，或者單用養(yǎng)血滋陰益氣等補(bǔ)法，都不能從根本上治愈。李士懋認(rèn)為，在治療“里證”時(shí)，若運(yùn)用“寒者熱之，熱者寒之”的治法未見(jiàn)療效，可在“攻邪”的基礎(chǔ)上，加之“給邪以出路”的治法。EGRF-TKI皮膚毒性的主要病機(jī)是燥熱內(nèi)伏，耗氣、傷津、動(dòng)血，運(yùn)用“透法”使燥熱之邪外達(dá)會(huì)起到不錯(cuò)的效果。葉天士《溫?zé)嵴摗吩疲骸霸谛l(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營(yíng)尤可透熱轉(zhuǎn)氣，入血?jiǎng)t恐耗血?jiǎng)友?，直須涼血散血?！辈徽撌菧夭〕跗鹦l(wèi)分證之辛涼解透；氣分證之清肺潤(rùn)燥、通腑泄熱；營(yíng)分證之清營(yíng)涼血、透熱轉(zhuǎn)氣；還是血分證之清熱解毒、涼血散血，均為去其壅滯，舒展氣機(jī)。溫病之中，只要有熱邪存在，無(wú)論其屬于衛(wèi)氣營(yíng)血哪一階段，均屬郁熱。而葉天士所提出的治療大法，無(wú)一不采用透法。葉天士《溫?zé)嵴摗分兴d“清熱透表”“透風(fēng)于熱外”“透汗為要”“清涼透發(fā)”“戰(zhàn)汗透邪”“泄?jié)裢笩帷薄巴笩徂D(zhuǎn)氣”“急急透斑”“養(yǎng)正透邪”等治法，概括起來(lái)就是宣透、清透、轉(zhuǎn)透、養(yǎng)透這四類，涵蓋了衛(wèi)氣營(yíng)血各個(gè)階段。宣透即宣肺透表，清透即清熱透邪，轉(zhuǎn)透即透營(yíng)轉(zhuǎn)氣，養(yǎng)透即養(yǎng)陰透邪。EGFR-TKI皮膚毒性雖然未必按衛(wèi)、氣、營(yíng)、血的次序傳變，但不管病邪停留在何階段均屬溫病的范疇，因此“透法”可以貫穿始終。而在“透法”的基礎(chǔ)上，輔以清熱化痰、益氣活血、養(yǎng)陰生津等，可讓蘊(yùn)結(jié)肺衛(wèi)、肌表的熱毒更好地透發(fā)出去。

要讓“透法”在EGFR-TKI皮膚毒性治療中發(fā)揮最大作用，就需根據(jù)EGFR-TKI皮膚毒性患者的情況進(jìn)行辨證論治，而“衛(wèi)氣營(yíng)血”辨證無(wú)疑是最合適的辨證體系。若皮膚毒性表現(xiàn)為皮膚瘙癢、丘疹，疹色紅或不紅，且多局限于頭面部，當(dāng)辨為風(fēng)熱型（衛(wèi)分證）。此型多為溫病初起，邪氣傷肺，肺衛(wèi)不固，則風(fēng)熱之邪從侵入皮毛，與衛(wèi)氣相搏，病癥表現(xiàn)在皮毛?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》云“傷于風(fēng)者，上先受之”，治宜辛涼解表，宣肺泄熱，方可用桑菊飲加減。若表現(xiàn)為膿皰樣皮疹，質(zhì)地飽滿，觸痛明顯，搔之易破，破則溢膿，當(dāng)辨為濕熱型（氣分證）。此型屬溫病里證，此時(shí)溫邪較盛，正氣亦不衰，邪氣入里，正邪交爭(zhēng)，可內(nèi)傳肺、胃、大腸等臟腑，治宜清熱解毒，透疹利濕，方可用五味消毒飲加減。若表現(xiàn)為斑疹灼熱癢痛，色鮮紅，伴見(jiàn)心煩難眠，甚或譫語(yǔ)等神志異常的表現(xiàn)，當(dāng)辨為血熱型（營(yíng)分證）。此型多為氣分證不解，邪氣繼續(xù)深入，或邪氣直接深入營(yíng)分，熱毒灼傷營(yíng)陰，“心主血屬營(yíng)”營(yíng)分受邪影響到了心包的功能。治宜清熱涼血寧心，方可用清營(yíng)湯加減，體現(xiàn)了葉天士“入營(yíng)猶可透熱轉(zhuǎn)氣”的治療大法。若表現(xiàn)為皮疹出血，累及多部位，出現(xiàn)吐血、衄血等，當(dāng)辨為津傷型（血分證）。此型熱毒深入，耗血?jiǎng)友鰺峄ソY(jié)，臨床上的此證極為少見(jiàn)，治療宜清熱解毒，涼血散血，方可用犀角地黃湯加減。此外，腫瘤患者多為年高之人，先后天之精氣不足，氣虛血虧，陰虛血燥。因此，在溫病“透法”的治法下，可加用“養(yǎng)正”的用藥思想。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同施以補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰潤(rùn)燥之法，祛邪不傷正氣。

4 小結(jié)

EGFR-TKI在治療非小細(xì)胞肺癌中的作用越來(lái)越重要，但其在治療過(guò)程中可產(chǎn)生皮膚毒性、腹瀉、出血等副反應(yīng)，降低了患者的生存質(zhì)量，如何避免其在治療過(guò)程中的副反應(yīng)已成為廣大醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。皮膚毒性為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括脫發(fā)、皮膚干燥、光敏、瘙癢、丘疹、甲溝炎等，通常認(rèn)為是由于EGFR-TKI干擾了濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路而導(dǎo)致的。西醫(yī)治療主要是運(yùn)用糖皮質(zhì)激素、抗生素外涂，并口服氯雷他定、多慮平等藥物，可起到一定作用，但往往易反復(fù)。中醫(yī)藥治療可以取得較好療效。根據(jù)溫病學(xué)理論，選用“透法”作為其治療大法，根據(jù)疾病“衛(wèi)氣營(yíng)血”的各個(gè)階段，靈活運(yùn)用“宣透”“清透”“轉(zhuǎn)透”“養(yǎng)透”等治法，將“透法”融合于傳統(tǒng)的治療“八法”之中，給臨床治療EGFR-TKI皮膚毒性提供思路。同時(shí)，在今后的研究中，也可以根據(jù)該思路開(kāi)展一系列臨床及實(shí)驗(yàn)研究，豐富溫病“透法”治療EGFR-TKI的現(xiàn)代理論基礎(chǔ)，以便更好地預(yù)防和治療該癥，提高患者的生活質(zhì)量。