李 暢，楊琪放，周麗娜，李傳明，尹訓(xùn)濤，左智煒，梁明龍，韓 祺，王 健*

[1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院放射科，2.內(nèi)分泌科，重慶 400038]

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是一種常見的全身代謝性疾病，研究[1]顯示約10.8%～17.5%的T2DM患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，包括早期的輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment， MCI)和晚期不可逆性的癡呆[2-3]。大腦皮質(zhì)體積與認(rèn)知功能密切相關(guān)。本研究通過MR結(jié)構(gòu)成像探討T2DM伴MCI患者大腦皮質(zhì)體積的改變及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性，為臨床診斷和療監(jiān)測提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年10月—2016年10月于我院內(nèi)分泌科確診為T2DM的患者30例(T2DM組)和T2DM伴MCI患者30例(T2DM伴MCI組)。T2DM均符合WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。對MCI的診斷根據(jù)2006年歐洲老年癡呆癥協(xié)會制定的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，包括主訴記憶力減退、簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)>24分、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)<26分、臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)≥0.5。排除[6-7]頭部外傷，癲癇，酒精依賴，帕金森病，抑郁及其他神經(jīng)精神類疾病，癡呆(MMSE≤24)，嚴(yán)重抑郁[漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)≥18]，幽閉恐懼癥及MR禁忌證、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜疾病等糖尿病微血管病變者。另同期從社區(qū)招募30名健康志愿者為對照組(HC組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：無糖尿病、神經(jīng)精神類疾病及其他器質(zhì)性疾病史，且MoCA≥26分、MMSE>24分。3組受試者均為右利手，年齡、性別以及受教育程度均匹配。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)；受試者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 實驗室檢查 影像學(xué)檢查的當(dāng)日清晨，對受試者空腹行實驗室生化檢查，包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇等。

1.3 儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀，常規(guī)8通道頭部線圈。常規(guī)進(jìn)行T1W、T2W和FLAIR序列掃描，以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變；然后采集高分辨率T1W結(jié)構(gòu)像。掃描參數(shù)：TR 1 900 ms，TE 2.52 ms，TI 900 ms，翻轉(zhuǎn)角 9°，矩陣256×256，層厚1.0 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，共176層。

1.4 圖像分析 由2名工作10年以上的放射醫(yī)師分別閱片，意見不一致時經(jīng)協(xié)商解決。首先將所有高分辨率結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為MGZ格式，然后使用FreeSurfer軟件(version 5.3.0，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)，計算大腦皮質(zhì)體積。計算步驟：①將數(shù)據(jù)進(jìn)行Talairach轉(zhuǎn)換配準(zhǔn)；②去除顱骨、硬腦膜等非腦組織；③進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)校準(zhǔn)；④將折疊的大腦膨脹化并行標(biāo)準(zhǔn)化處理；⑤通過以高斯分類圖集腦模板匹配并信號閾值設(shè)定的方式區(qū)分腦皮質(zhì)、腦白質(zhì)和腦脊液；⑥通過mris_ca_label程序，按照Desikan-Killian和Christopher神經(jīng)解剖學(xué)分類，將大腦皮質(zhì)劃分為34個腦區(qū)；⑦通過mris_anatomical_stats程序計算每個腦區(qū)大腦皮質(zhì)體積[8]。

1.5 心理學(xué)量表測試 對所有受試者進(jìn)行心理學(xué)量表測試，包括MMSE、MoCA、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(auditory verbal learning test, AVLT)、復(fù)雜圖形測驗(complex figure test, CFT)、數(shù)字廣度測驗(digit span test, DST)、詞語流暢性測驗(verbal fluency test, VFT)、連線測驗(trail-making test, TMT)、數(shù)字符號編碼測驗(digit symbol coding Test, DSCT)和HAMD。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示。采用單因素方差分析比較3組臨床資料、實驗室指標(biāo)、心理學(xué)量表數(shù)據(jù)及大腦皮質(zhì)體積值的差異，并采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較；采用χ2檢驗比較3組性別差異；采用兩獨立樣本t檢驗比較T2DM組和T2DM伴MCI組的糖尿病病程。將3組間有差異的大腦皮質(zhì)體積與有差異的實驗室指標(biāo)及心理學(xué)量表數(shù)據(jù)進(jìn)行偏相關(guān)分析，同時將性別、年齡和受教育年限作為協(xié)變量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗室指標(biāo) T2DM組和HC組空腹血糖、糖化血紅蛋白和高密度脂蛋白差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T2DM組與T2DM伴MCI組間的實驗室指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；3組患者年齡、性別及受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

圖1 3組受試者心理學(xué)量表評分比較 A.AVLT評分即刻; B.AVLT-5 min回憶評分；C.AVLT-20 min回憶評分； D.CFT-即刻評分； E.CFT-20 min回憶評分； F.DSCT評分; G.DST評分; H.VFT評分; I.TMT-A評分; J.TMT-B評分; K.MoCA評分; L.MMSE評分分 (1:HC組；2:T2DM組;3:T2DM伴MCI組)

圖2 T2DM伴MCI患者體積降低的腦區(qū) A.左側(cè)大腦外側(cè)面； B.左側(cè)大腦內(nèi)側(cè)面； C.右側(cè)大腦外側(cè)面

2.2 心理學(xué)量表得分 與HC組比較，T2DM組MoCA得分低(P<0.05)；T2DM伴MCI組的AVLT即刻、CFT-20 min回憶、DSCT、TMT-A、TMT-B、MoCA評分均明顯低于T2DM組(P<0.05)，其余指標(biāo)3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

2.3 腦區(qū)皮質(zhì)體積 T2DM與HC組間各腦區(qū)皮質(zhì)體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)、左側(cè)外側(cè)眶額皮層、左側(cè)后扣帶回皮質(zhì)、右側(cè)外側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)眶部皮質(zhì)、右側(cè)島葉皮質(zhì)體積均降低(P均<0.05)；與HC組比較，T2DM伴MCI組的左側(cè)扣帶回峽部皮質(zhì)、左側(cè)外側(cè)眶額皮質(zhì)、左側(cè)顳中回皮質(zhì)、左側(cè)眶部皮質(zhì)、左側(cè)中央前回皮質(zhì)、左側(cè)島葉皮質(zhì)和右側(cè)外側(cè)眶額皮層、右側(cè)頂上小葉皮質(zhì)、右側(cè)島葉皮質(zhì)體積降低(P均<0.05)。見表2、圖2。

2.4 相關(guān)性分析 除T2DM伴MCI患者的左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積與AVLT即刻評分呈正相關(guān)外(r=0.452，P=0.018；圖3)，T2DM伴CI及T2DM患者有差異的腦區(qū)皮質(zhì)體積與實驗室指標(biāo)及心理學(xué)量表得分均無相關(guān)性。

表1 3組臨床資料和實驗室指標(biāo)比較(n=30)

表2 3組間有差異腦區(qū)的體積比較(mm3，±s， n=30)

表2 3組間有差異腦區(qū)的體積比較(mm3，±s， n=30)

組別左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)左側(cè)外側(cè)眶額皮質(zhì)左側(cè)后扣帶回皮質(zhì)右側(cè)外側(cè)眶額皮質(zhì)右側(cè)眶部皮質(zhì)右側(cè)島葉皮質(zhì)T2DM組2038.67±396.896875.20±584.753241.07±363.206865.63±563.352577.37±269.096836.70±658.67T2DM伴MCI組1790.87±290.436457.03±669.052961.47±401.636330.33±699.612311.40±385.236392.77±681.14HC組1883.07±322.107051.97±671.203122.13±445.346831.03±717.792493.93±395.156968.07±733.01F值4.0856.7753.6056.1094.4185.700P值0.0200.0020.0310.0030.0150.005組別左側(cè)扣帶回峽部皮質(zhì)左側(cè)顳中回皮質(zhì)左側(cè)眶部皮質(zhì)左側(cè)中央前回皮質(zhì)左側(cè)島葉皮質(zhì)右側(cè)頂上小葉皮質(zhì)T2DM組2541.63±360.4410016.10±1581.901964.53±220.6013359.50±1593.076614.10±561.7012553.40±1591.38T2DM伴MCI組2349.53±359.309460.77±1058.211890.83±258.3612800.87±1479.766310.43±669.5611869.43±1593.98HC組2604.17±408.0810472.73±1476.292069.20±309.7313811.83±1378.156754.37±659.1413094.60±1481.75F值3.7243.9843.4213.4833.8684.667P值0.0280.0220.0370.0350.0250.012

圖3 T2DM伴MCI組左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積與AVLT評分(即刻)相關(guān)性分析

3 討論

MRI可無創(chuàng)分析大腦結(jié)構(gòu)，其對大腦皮質(zhì)體積的量化研究主要通過FreeSurfer和基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry, VBM)軟件。VBM因混雜了皮層大小、形態(tài)、位置等多方面數(shù)據(jù)，導(dǎo)致測量結(jié)果的特異性不高[9]。在分割方面，VBM對腦組織如灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液的錯配和分級敏感，灰白質(zhì)交界區(qū)域可能被錯誤識別為密度萎縮，從而導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確[10]。因此本研究選擇FreeSurfer對高分辨率T1W結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，獲得大腦皮質(zhì)體積數(shù)據(jù)。

本研究顯示，與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的AVLT即刻、CFT-20 min回憶、DSCT、TMT-A、TMT-B、MoCA得分均明顯低于T2DM組。表明T2DM伴MCI組患者詞語記憶、圖形回憶、言語邏輯等認(rèn)知功能出現(xiàn)損害，與既往研究[11]結(jié)果一致。

體積檢測和相關(guān)分析表明內(nèi)嗅皮質(zhì)是糖尿病患者認(rèn)知損害的關(guān)鍵腦區(qū)。內(nèi)嗅皮質(zhì)位于內(nèi)側(cè)顳葉，與海馬、海馬旁回和杏仁核等聯(lián)系緊密，其作用主要與記憶有關(guān)[12]。研究[13]顯示，MCI的病理學(xué)改變主要為內(nèi)嗅皮質(zhì)等顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的體積降低，甚至在出現(xiàn)癥狀之前，顳葉內(nèi)側(cè)體積已經(jīng)開始出現(xiàn)降低，可能因內(nèi)嗅皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變通常早于海馬結(jié)構(gòu)的改變，因此測量內(nèi)嗅皮質(zhì)體積更具有預(yù)測性[14]。MCI的發(fā)生與內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的萎縮明顯相關(guān)，其中以左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減小最為顯著。本研究發(fā)現(xiàn)，與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積降低，與既往研究[15]結(jié)果一致。左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減少與記憶功能密切相關(guān)[16]。而AVLT主要反映詞語記憶功能，主要與顳葉內(nèi)側(cè)腦區(qū)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM伴MCI患者的左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積與AVLT即刻得分呈正相關(guān)，與既往研究[17]結(jié)果一致。有研究[18]證實，內(nèi)嗅皮質(zhì)體積萎縮可用于區(qū)分健康對照組和輕度阿爾茲海默病患者，還可評價阿爾茲海默病的進(jìn)展情況。通過測量內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的降低程度可較精確地區(qū)分出MCI[19]。因此，左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的變化可作為診斷T2DM伴MCI和反映病情發(fā)展情況的潛在生物學(xué)指標(biāo)。

除內(nèi)嗅皮質(zhì)外，與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的左側(cè)外側(cè)眶額皮層、左側(cè)后扣帶回皮質(zhì)、右側(cè)外側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)眶部皮質(zhì)、右側(cè)島葉皮質(zhì)體積均降低。外側(cè)眶額皮層位于前額皮質(zhì)，主要與認(rèn)知決策有關(guān)[20]。后扣帶回皮質(zhì)位于扣帶回皮質(zhì)后側(cè)，其作用主要與空間記憶和學(xué)習(xí)認(rèn)知有關(guān)[21]?？舨科べ|(zhì)位于額下回皮質(zhì)眶部，其作用主要與語言組織和選擇相關(guān)[22]。島葉皮質(zhì)與意識、表達(dá)、認(rèn)知以及情感有關(guān)[23-24]。這些腦區(qū)的皮質(zhì)功能均與認(rèn)知功能密切相關(guān)。腦皮質(zhì)體積改變可能與糖尿病所致微血管病變有關(guān)[25]。本研究的局限性為患者樣本量較小，還可進(jìn)一步增加樣本量，從而獲得更多有意義的結(jié)果。

綜上所述，T2DM患者發(fā)生認(rèn)知損害與左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)、外側(cè)眶額葉、后扣帶回、右側(cè)外側(cè)眶額葉、眶部皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)體積降低相關(guān)，其中左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)體積可作為潛在的診斷和衡量T2DM認(rèn)知損害發(fā)展情況的生物學(xué)指標(biāo)。

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