韓 祺，馮亞瑾，劉代洪，尹訓(xùn)濤，左智煒，王 健*

[1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院放射科，2.耳鼻喉科，重慶 400038]

主觀性耳鳴(subjective tinnitus, ST)是指患者在無(wú)任何內(nèi)外界刺激作用下耳內(nèi)或顱內(nèi)產(chǎn)生的持續(xù)異常聲音感覺(jué)，表現(xiàn)為嗡嗡、嘶嘶等僅自我能感知的不成形聽(tīng)幻覺(jué)[1]。耳鳴的發(fā)病率約10%～20%，其中1%～3%為嚴(yán)重耳鳴，伴隨不同程度的焦慮、抑郁及失眠等障礙[2]。目前研究[3]認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常在主觀性耳鳴中發(fā)揮重要作用，但發(fā)病機(jī)制尚未清楚。采用靜息態(tài)功能磁共振(resting state functional MRI, rs-fMRI)的局部一致性(regional homogeneity, ReHo)可直接探討局部腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間同步性，間接反映大腦神經(jīng)活動(dòng)[4]；基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry, VBM)可精確探測(cè)大腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化[5]。本研究聯(lián)合ReHo和VBM探討慢性主觀性耳鳴患者的局部腦功能活動(dòng)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以期為慢性主觀性耳鳴的診斷和發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年3月于我院耳鼻喉科就診的21例慢性主觀性耳鳴患者(病例組)，其中男9例，女12例，年齡33～60歲，平均(44.1±9.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《耳鳴臨床應(yīng)用指南》[6]確診為主觀性耳鳴者，持續(xù)發(fā)病≥6個(gè)月；②年齡18～60周歲；③聽(tīng)力正常(平均聽(tīng)閾<25 dB HL)，無(wú)聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、中耳炎、耳硬化癥等中耳疾?。虎軣o(wú)梅尼埃病、前半規(guī)管裂等耳蝸前庭疾??；⑤無(wú)聽(tīng)神經(jīng)占位病變及嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎逕o(wú)抑郁、焦慮等伴隨癥狀(抑郁/焦慮自評(píng)量表評(píng)分均小于50)；⑦無(wú)嚴(yán)重全身器質(zhì)性疾??；⑧無(wú)MR掃描禁忌證。同期納入與病例組性別、年齡、受教育程度匹配且聽(tīng)力正常的21名健康志愿者作為對(duì)照組。所有受試者均為右利手，均進(jìn)行耳科常規(guī)檢查、聽(tīng)力檢查、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏調(diào)查問(wèn)卷(hyperacusis questionnaire, HQ)測(cè)試及MR掃描，病例組另接受耳鳴殘疾量表(tinnitus handicap inventory, THI)測(cè)試。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Tim Trio 3.0T MR掃描儀，頭部12通道專用線圈。掃描前囑受試者保持閉眼、安靜、清醒且心態(tài)平穩(wěn)，不進(jìn)行特定思考，避免情緒波動(dòng)。受試者取仰臥位，給予耳塞及耳罩，并用泡沫墊固定頭部。先行常規(guī)軸位T2W和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列掃描，以排除腦部器質(zhì)性改變。靜息態(tài)功能像采用EPI序列，掃描基線平行于前后聯(lián)合連線，TR 2 000 ms，TE 30 ms，層厚3 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 192 mm×192 mm，矩陣64×64，體素大小3 mm×3 mm×3 mm，共掃描36層，獲取240個(gè)時(shí)相。T1WI結(jié)構(gòu)像采用三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列(three-dimensional magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence, 3D MPRAGE)，矢狀位掃描，TR 1 900 ms，TE 2.52 ms，層厚1 mm，翻轉(zhuǎn)角9°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，共掃描176層。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用基于SPM 8和REST 1.8的腦影像標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算平臺(tái)DPABI 2.3對(duì)靜息態(tài)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。步驟為：①圖像格式轉(zhuǎn)換，將DICOM數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換成NIFTI格式；②時(shí)間校正，去除受試者的前10個(gè)時(shí)相；③頭動(dòng)校正，剔除頭部轉(zhuǎn)動(dòng)>1.5°、平移>1.5 mm的被試數(shù)據(jù)；④回歸協(xié)變量，去除腦白質(zhì)和腦脊液信號(hào)；⑤空間標(biāo)準(zhǔn)化，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾標(biāo)準(zhǔn)空間；⑥低頻濾波，提取帶寬0.01～0.08 Hz的帶通濾波；⑦ReHo計(jì)算，計(jì)算腦內(nèi)每個(gè)體素與相鄰26個(gè)體素時(shí)間序列上的一致性，獲得該體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)(Kendall's coefficient of concordance， KCC)，將每個(gè)體素的KCC值除以全腦KCC的均值，獲得標(biāo)準(zhǔn)化KCC值及ReHo值圖；⑧空間平滑，進(jìn)行4 mm半高全寬高斯平滑。

VBM數(shù)據(jù)處理：采用基于SPM 8的VBM 8軟件包對(duì)腦結(jié)構(gòu)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。步驟為：①掃描圖像質(zhì)量評(píng)估，將結(jié)構(gòu)圖像與SPM 8先驗(yàn)?zāi)０暹M(jìn)行對(duì)齊，差異較大則手動(dòng)調(diào)整方向；②結(jié)構(gòu)像分割，圖像分割獲得灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液等組織；③空間標(biāo)準(zhǔn)化，采用DARTEL算法[7]，對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，獲得所有受試者的腦灰質(zhì)平均模板；④調(diào)制，恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)化導(dǎo)致的體積信息丟失，保留腦組織原始體積；⑤空間平滑，進(jìn)行8 mm半高全寬高斯平滑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。對(duì)組間計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)后采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用DPABI 2.3對(duì)2組ReHo圖進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，以年齡、性別、受教育年限和灰質(zhì)體積為協(xié)變量，以單個(gè)體素P<0.001、體素簇>27、AlphaSimP<0.05校正為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPM 8對(duì)2組受試的全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，以單個(gè)體素P<0.001、體素簇>54、AlphaSimP<0.01校正為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用DPABI 2.3提取差異腦區(qū)的ReHo值和灰質(zhì)體積與患者THI評(píng)分及病程進(jìn)行偏相關(guān)分析(以年齡、性別、受教育年限和灰質(zhì)體積為協(xié)變量)，BonferroniP<0.05校正為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組臨床資料比較

注：—：無(wú)數(shù)據(jù)；*：中位數(shù)±四分位數(shù)間距

圖1 病例組與對(duì)照組ReHo有差異的腦區(qū) (圖像左上方數(shù)字為層面在MNI坐標(biāo)系中的坐標(biāo)；暖色區(qū)為ReHo增高區(qū)域，冷色區(qū)為ReHo降低區(qū)域；標(biāo)準(zhǔn)色條代表t值)

2 結(jié)果

病例組HQ評(píng)分高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.1 ReHo結(jié)果 與對(duì)照組比較，病例組右顳上回、顳中回和顳下回ReHo值增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；右眶部額中回和三角部額下回、左額中回和角回、小腦蚓部ReHo值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2、圖1。

2.2 灰質(zhì)體積結(jié)果 與對(duì)照組比較，病例組右顳中回、背外側(cè)額上回、左內(nèi)側(cè)額上回灰質(zhì)體積縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3、圖2。

2.3 相關(guān)性分析 病例組右顳中回ReHo值與THI評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.604，P=0.005)，見(jiàn)圖3。余差異腦區(qū)的ReHo值和灰質(zhì)體積與臨床資料無(wú)相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

與常規(guī)MRI比較，ReHo可反映與疾病階段相關(guān)大腦神經(jīng)活動(dòng)一致性的變化，VBM可探測(cè)大腦長(zhǎng)期、穩(wěn)定的細(xì)微結(jié)構(gòu)改變[8]。本研究采用ReHo聯(lián)合VBM，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)顳葉、雙側(cè)前額葉、左側(cè)頂葉及小腦的部分腦區(qū)存在功能或結(jié)構(gòu)異常，其中右側(cè)顳中回同時(shí)存在功能和結(jié)構(gòu)異常。采用單一手段無(wú)法探討功能像和結(jié)構(gòu)像變化的相互關(guān)系，2種方法的聯(lián)合運(yùn)用可為認(rèn)識(shí)主觀性耳鳴神經(jīng)病理改變提供可能。

表2 病例組腦區(qū)ReHo分析結(jié)果

注：與對(duì)照組比較，P均<0.05，AlphaSim校正

表3 病例組灰質(zhì)體積縮小的腦區(qū)VBM分析結(jié)果

注：與對(duì)照組比較，P均<0.01，AlphaSim校正

圖2 病例組灰質(zhì)體積縮小的腦區(qū) (圖像左上方數(shù)字為層面在MNI坐標(biāo)系中的坐標(biāo)；冷色區(qū)為灰質(zhì)體積縮小區(qū)域；標(biāo)準(zhǔn)色條代表t值)

圖3 病例組右側(cè)顳中回ReHo值與THI評(píng)分的相關(guān)分析圖

本研究發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)顳上回和顳中回ReHo值增高，顳上回和顳中回為初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層及聽(tīng)覺(jué)聯(lián)合皮層所在區(qū)域[9]。Chen等[10]采用fMRI發(fā)現(xiàn)主觀性耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)增高，且聽(tīng)覺(jué)皮層ALFF的變化與患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積縮小，且右側(cè)顳中回ReHo值與THI評(píng)分呈正相關(guān)，提示患者聽(tīng)覺(jué)皮層可能發(fā)生長(zhǎng)期不可逆的萎縮，ReHo值增高可能是對(duì)大腦結(jié)構(gòu)萎縮的一種代償作用，即通過(guò)增強(qiáng)局部神經(jīng)功能活動(dòng)的協(xié)調(diào)性，維持聽(tīng)覺(jué)高級(jí)功能的正常水平。但Husain等[11]并未發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層體積改變，可能因不同研究患者入組的異質(zhì)性或采用的研究方法不完全相同所致，但具體機(jī)制尚需更深入的研究。此外，本研究發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)顳下回ReHo值增高，顳下回參與感官記憶和多感知整合[12]。Schecklmann等[13]采用PET發(fā)現(xiàn)耳鳴患者顳下回代謝速率與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，推測(cè)主觀性耳鳴作為一種異常的聽(tīng)幻覺(jué)，顳下回的激活可能是中樞對(duì)該聽(tīng)幻覺(jué)整合的外在反映[14]。

有學(xué)者[15]認(rèn)為前額葉在主觀性耳鳴慢性化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究顯示患者右側(cè)眶部額中回和三角部額下回、左側(cè)額中回等前額葉廣泛腦區(qū)ReHo值降低，右側(cè)背外側(cè)額上回及左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回灰質(zhì)體積縮?。黄渲蓄~上回可能為主觀性耳鳴網(wǎng)絡(luò)的重要樞紐節(jié)點(diǎn)，負(fù)責(zé)接收并整合從腦內(nèi)外不同區(qū)域傳輸來(lái)的耳鳴聽(tīng)幻覺(jué)感覺(jué)信息[16]，并將沖動(dòng)傳出以長(zhǎng)時(shí)間維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整體協(xié)調(diào)性；額下回作為中樞抑制反應(yīng)的核心腦區(qū)，可能反映中樞對(duì)耳鳴感知自下而上注意分配的長(zhǎng)期控制[17]。本研究結(jié)果與既往研究[17]顯示的前額葉廣泛活動(dòng)增強(qiáng)結(jié)果相反，可能是由于過(guò)度激活的聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)反饋抑制前額葉所致。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)角回ReHo值降低，既往研究[18]發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)間存在負(fù)相關(guān)，已知聽(tīng)覺(jué)障礙時(shí)可發(fā)生聽(tīng)覺(jué)視覺(jué)交叉模式重組，因此筆者推測(cè)角回作為視聽(tīng)覺(jué)皮層交匯連接處，其減弱可能是由于耳鳴聽(tīng)幻覺(jué)的顯著性增加反饋所致。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)患者小腦蚓部ReHo值減低，Maudoux等[19]發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽(tīng)皮層與小腦間的功能連接發(fā)生改變，Petacchi等[20]研究證實(shí)小腦可接收來(lái)自聽(tīng)覺(jué)中樞相關(guān)的信息輸入并進(jìn)行處理。角回和小腦的改變，提示主觀性耳鳴可能存在聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)等多感覺(jué)區(qū)域間的相互作用，同時(shí)小腦可能參與耳鳴聽(tīng)幻覺(jué)的相關(guān)處理過(guò)程，但該推測(cè)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究的局限性：①樣本量相對(duì)較??；②無(wú)法完全避免掃描噪聲影響。今后需要進(jìn)一步增加樣本量并綜合運(yùn)用不同方法從多角度進(jìn)行全面分析研究。

總之，本研究采用ReHo聯(lián)合VBM探討患者腦功能及結(jié)構(gòu)的異常，發(fā)現(xiàn)患者在聽(tīng)覺(jué)和非聽(tīng)覺(jué)腦區(qū)發(fā)生不同程度的腦功能活動(dòng)和灰質(zhì)體積的改變，同時(shí)部分聽(tīng)覺(jué)皮層功能改變與患者病情存在正相關(guān)。

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文章題名要求

▲題名應(yīng)以簡(jiǎn)明、確切的詞語(yǔ)反映文章中最重要的特定內(nèi)容,要符合編制題錄、索引和檢索的有關(guān)原則,并有助于選定主題詞。

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