李良平

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院甲狀腺乳腺外科，湖北 宜昌 443003)

局部區(qū)域復發(fā)(LRR)和遠處轉移是伴乳腺癌患者終身的風險事件，LRR可能造成患者在短時間內出現(xiàn)遠處轉移〔1〕。乳房全切術作為乳腺癌患者手術切除方式的一種，對于原位癌或較小腫塊具有較好的應用價值〔2〕。本研究旨在探討乳腺癌患者乳房全切術后LRR和遠處轉移的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇三峽大學第一臨床醫(yī)學院2005年4月至2015年3月收治的178例接受乳房全切術的乳腺癌患者，均經影像學和(或)病理診斷確診，年齡均<75周歲且期望生存時間≥1年，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，腫瘤單發(fā)或僅限于1個象限，同時排除在手術切除前接受了術前化療或放療的患者，均已簽署知情同意書?；颊呔鶠榕?，平均年齡(51.9±13.4)歲；其中<45歲74例，≥45歲104例；伴高血壓60例；腫瘤大小>5 cm 70例，≤5 cm 108例；有腋窩淋巴結轉移66例，無轉移112例；切緣陽性69例，陰性109例；腫瘤位于外上象限120例，非外上象限58例；浸潤性導管癌123例，其他類型(含小葉癌、導管內癌等)55例；組織學分級G1 44例，G2 63例，G3 71例；TNM分期Ⅰ期49例，Ⅱ期61例，Ⅲ期68例。根據(jù)具體情況在術后未給予或給予統(tǒng)一的放療方案及含蒽環(huán)類的化療方案，且治療期間未出現(xiàn)肝、腎功能異常，耐受均可，無合并用藥。

1.2方法 上肢外展并根據(jù)乳房大小設計切口：胸部寬且乳房豐滿者可在第2～6肋間做縱向梭形切口；胸部瘦窄者可酌情做橫式梭形切口。原位癌或早期腫瘤，切緣應距腫瘤5 cm；切開皮層和皮下組織，在脂肪層銳性解剖分離兩側皮瓣，內至胸骨緣，外至胸大肌外側緣，注意腋前部的副乳腺應包括在切除范圍之內；沿胸大肌筋膜表面分離乳腺組織，可酌情自內上方至外下方腋前線處，將乳腺組織切除；遇胸壁的血管穿支需仔細止血，肋間、胸廓內動脈應縫扎止血，滲血多的創(chuàng)面用濕熱紗布覆蓋有利于止血，若切口中部縫合張力較大，可適做潛行分離；乳房組織切除后，清洗創(chuàng)口，清除殘留的血凝塊、脫落的脂肪和結締組織，在切口最低位或切口外側方戳孔置入有側孔的引流管或橡皮卷，妥善固定在皮膚上或用安全針固定于引流物上以免脫位，大的殘腔內宜用負壓引流管，引流效果更好；按層縫合皮下組織和皮膚，如病人屬瘢痕體質，其切口可略呈Z形，愈合情況較好，切口用紗布墊適當加壓包扎，24～48 h后取出引流管。術后根據(jù)具體情況考慮給予全身化療或局部放射治療。

1.3隨訪 隨訪時間7～120個月，中位隨訪時間44個月。其中有5例要求退出本隨訪研究，隨訪率達97.2%(173/178)；主要隨訪內容為乳腺癌患者術后3年的LRR、術后5年的遠處轉移及相應的生存率，隨訪方式主要通過門診和電話。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗，生存模型建立及分析為Kaplan-Meier乘積限法，對生存的影響因素行COX比例模型回歸分析。

2 結 果

2.1隨訪結果 術后LRR 18例，復發(fā)時間為術后10～89個月，中位時間30個月；術后滿3年者148例，3年復發(fā)率為9.5%(14/148)，3年總生存率為91.9%(136/148)。術后遠處轉移30例，轉移部位為肺、骨和肝，轉移時間為術后8～98個月，中位時間31個月，其中先復發(fā)后轉移13例(43.3%)，47例在3～5年失訪，5年轉移率21.8%(22/101)，5年總生存率84.2%(85/101)。見圖1。

圖1 隨訪患者的生存曲線

2.2術后放療與LRR 術后滿3年者單純乳房全切術34例，手術加放療114例，術后無放療組3年復發(fā)率〔23.5%(8/34)〕顯著高于術后放療組〔5.3%(6/114)，χ2=8.181，P=0.004〕。

2.3術后放療切緣狀況與LRR 術后放療患者切緣陽性者和切緣陰性者3年復發(fā)率分別為13.3%(4/30)和2.4%(2/84)比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.318，P=0.021)；對于未給予放療的患者，切緣陽性者和切緣陰性者的3年復發(fā)率〔18.5%(5/27)，42.8%(3/7)〕有統(tǒng)計學差異(χ2=10.231,P=0.001)。

2.4淋巴結受累術后化療與遠處轉移 術后滿5年者單純乳房全切術45例，術后加全身化療56例，兩者的5年轉移率〔26.7%(12/45)和21.4%(12/56)〕差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；其中腋窩淋巴結陰性60例，單純乳房全切術者和術后加化療者的5年轉移率〔19.4%(6/31)和20.7%(6/29)〕差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；腋窩淋巴結陽性41例，乳房全切術和術后加化療者5年轉移率〔42.9%(6/14)和14.8%(4/27)〕差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.931，P=0.047)。

2.5術后生存滿5年者臨床參數(shù)與乳腺癌乳房全切術后3年LRR和5年遠處轉移的關系 腫塊>5 cm、切緣陽性與LRR有關(P<0.05)；年齡<45歲、腋窩淋巴結轉移、組織學分級G3與遠處轉移有關(P<0.05)；其余因素與復發(fā)和(或)轉移無關(P>0.05)。見表1。

表1 術后生存滿5年者臨床參數(shù)與乳腺癌乳房全切術后復發(fā)和轉移的關系(n)

2.6COX歸分析 以術后5年隨訪所獲完整生存資料101例為樣本，以有無死亡或復發(fā)、轉移結局為應變量(賦值1=死亡或復發(fā)、轉移，0=無)，進行生存結局的危險因素的COX比例模型分析。納入?yún)f(xié)變量為年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移、組織學分級、切緣狀況。賦值：年齡：1=<45歲，0=≥45歲；腫瘤大小1=>5 cm,0=≤5 cm;腋窩淋巴結轉移：1=有，0=無；組織學分級：1=G3，0=G2及G1；切緣狀況：1=陽性，0=陰性；此外，將糖尿病因素也考慮進來。接受乳房全切術患者其生存預后(無病生存期DFS)的危險影響因素是年齡(偏小)、有腋窩淋巴結轉移、組織學分級(G3)及切緣狀況(陽性)(P<0.05)，其相對危險度RR均在2以上。見表2。

表2 COX比例模型回歸結果

3 討 論

乳腺癌乳房全切術由于其切除范圍有限，?？赡芤驗橐韵略驅е录膊∵M展或復發(fā)、轉移，進而治療失?。喊l(fā)病年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結受累情況、組織學分級、切緣狀況、腫瘤分期和術后是否放化療等。國外有學者認為復發(fā)可能既與發(fā)病年齡、周圍組織血管或淋巴管侵襲，又與充分有效的局部放療和切緣狀況密切相關〔3〕。

本研究提示乳腺癌患者在乳房全切術后應當給予充分和有效的局部放療，且應當盡量保證切除至切緣陰性，以有利于患者從局部放療中獲益，進一步分析證明了切緣陽性可能是乳房全切術后患者局部區(qū)域復發(fā)的獨立危險因素之一。因此，無論放療還是全身化療，目前切緣陽性者多傾向于再切除〔4〕。對于腫瘤>5 cm的患者，乳房全切術可能不能有效治療乳腺癌而造成腫瘤局部區(qū)域復發(fā)，這可能也與腫瘤體積較大對周圍組織血管侵襲程度更大有關。

本文發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與患者3年復發(fā)的關系明顯，這可能與本研究樣本量較小有關。國外學者也認為術后放療是預防復發(fā)的重要手段之一〔5〕。同時，國外報道切緣陰性者5年復發(fā)率明顯低于切緣陽性者〔6〕。Cowen等〔7〕認為受累切緣為導管內癌或浸潤性導管癌的有相同復發(fā)風險，放療不會明顯減少復發(fā)發(fā)生，這也與本研究隨訪結果一致。

目前LRR與遠處轉移密切相關，Cowen等〔8〕稱局部復發(fā)后發(fā)生遠處轉移的危險性比無復發(fā)的要高2.5～4.4倍。van Langenberg〔9〕認為復發(fā)就是遠處轉移的標志。本研究進一步說明了LRR是遠處轉移的重要原因或始動力，但具體機制尚待進一步研究證明。而對于遠處轉移問題，目前多認為與腫瘤自身因素相關，如發(fā)病年齡、淋巴結受累、組織學分級和腫瘤分期等。本研究結果提示局部治療選擇對于乳房全切患者的重要性，在腋窩淋巴結陽性患者中，接受了術后全身化療者的5年轉移率明顯低于未接受化療者，這可能與腋窩淋巴結對化療更為敏感有關，所以乳房全切術后的淋巴結受累者應當接受術后全身化療，同時也提示淋巴結受累可能是乳腺癌遠處轉移的早期事件。

本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤分期與患者轉移率的關系，可能與未納入Ⅳ期患者有關，因為Ⅳ期診斷標準為遠處轉移。但是，本研究發(fā)現(xiàn)了年齡、淋巴結受累和組織學分級與轉移率的密切聯(lián)系，之所以年輕患者(<45歲)更易發(fā)生遠處轉移，可能與激素受體陰性率及組織學分級高有關〔10〕。

1Jeong Y,Kim SS,Gong G,etal.Prognostic factors for distant metastasis in patients with locoregional recurrence after mastectomy〔J〕.J Breast Cancer,2015;18(3):279-84.

2Elomrani F,Zine M,Afif M,etal.Management of early breast cancer in older women:from screening to treatment〔J〕.Breast Cancer(Dove Med Press),2015;7:165-71.

3Voogd AC,Nielsen M,Peterse JL,etal.Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage Ⅰ and Ⅱ breast cancer:pooled results of two large European randomized trials〔J〕.J Clin Oncol,2001;19(6):1688-97.

4Povoski SP,Jimenez RE,Wang WP,etal.Standardized and reproducible methodology for the comprehensive and systematic assessment of surgical resection margins during breast-conserving surgery for invasive breast cancer〔J〕.BMC Cancer,2009;9(3):254.

5Jia MM,Liang ZJ,Chen Q,etal.Effects of postmastectomy radiotherapy on prognosis in different tumor stages of breast cancer patients with positive axillary lymph nodes〔J〕.Cancer Biol Med,2014;11(2):123-9.

6Kurtz JM,Amalric R,Brandone H,etal.Local recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy.Frequency,time course,and prognosis〔J〕.Cancer,1989;63(10):1912-7.

7Cowen D,Houvenaeghel G,Bardou V,etal.Local and distant failures after limited surgery with positive margins and radiotherapy for node-negative breast cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000;47(2):305-12.

8Cowen D,Jacquemier J,Houvenaeghel G,etal.Local and distant recurrence after conservative management of "very low-risk" breast cancer are dependent events:a 10-year follow-up〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998;41(4):801-7.

9van Langenberg A.Prognosis after breast recurrence following conservative surgery and radiotherapy in patients with node-negative breast cancer〔J〕.Br J Surg,2000;87(5):681.

10Rosenberg SM,Partridge AH.Management of breast cancer in very young women〔J〕.Breast,2015;24(2):154-8.