綜述 審校

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一類起源于干細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和（或）多肽激素的腫瘤。來自美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（surveillance epidemiology and end results，SEER）的研究顯示，此類疾病的年發(fā)病率達(dá)5.25/10萬，并逐年上升［1］。胃腸道及胰腺是NENs常見的發(fā)病部位，其發(fā)病率約為3.56/10萬［2］。近年來，中國對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEPNETs）的報道逐漸增多，但是由于全國性登記尚不完善，對于國內(nèi)現(xiàn)階段GEP-NETs的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況仍不明確，缺乏詳細(xì)數(shù)據(jù)和信息。

根據(jù)是否產(chǎn)生激素及存在激素相關(guān)癥狀，NENs可分為功能性腫瘤和非功能性腫瘤兩類。常見的功能性NENs為胰島素瘤和胃泌素瘤［3］。根據(jù)2010年第4版世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤病理的最新分類方法，將NENs分為3級：G1級，核分裂象數(shù)＜2/10高倍視野和（或）Ki67指數(shù)≤2%；G2級，核分裂象數(shù)2～20/10高倍視野和（或）Ki67指數(shù)3%～20%；G3級，核分裂象數(shù)＞20/10高倍視野和（或）Ki67指數(shù)＞20%。其中G1、G2級為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NETs），G3級為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NECs）。最近，有研究將G3級NENs進(jìn)一步分為分化良好的G3級NETs和分化差的G3級NECs［4］。研究結(jié)果顯示，NENs的分級越高，治療預(yù)后越差，G1、G2、G3級患者的5年生存率分別為95.7%、73.4%、27.7%［5］。不同發(fā)病部位的NENs其預(yù)后亦不相同，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）主要被分為3種類型，1型、2型與高胃泌素血癥有關(guān)，3型與胃泌素?zé)o關(guān)。其中1型、2型預(yù)后良好，3型預(yù)后差［6］。Moffitt癌癥中心的一項(xiàng)關(guān)于小腸及盲腸NENs的研究發(fā)現(xiàn)2000年至2010年691例空腸、回腸、盲腸的Ⅰ～Ⅳ期NENs患者的5年生存率分別為100%、100%、91%、72%［7］。在胃腸NENs中，結(jié)腸NENs的預(yù)后最差，其5年生存率為43%～50%［1］。Moffitt中心的另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，1999年至2010年425例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）患者，其Ⅰ～Ⅳ期的5年生存率分別為92%、84%、81%、57%［8］。在治療原則上局部可切除的NENs，手術(shù)治療仍為首要治療手段，目的是減少腫瘤負(fù)荷、改善癥狀、提高生存質(zhì)量［9-10］。而對于局部晚期或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs，則需要多學(xué)科討論的個體化治療方案。目前對于G1、G2級NENs常見的藥物治療包括：生長抑素類似物（somatostatin analogs，SSAs）、靶向治療、干擾素、化療。而對于G3級的腫瘤，一般以鉑類為基礎(chǔ)的化療為主要治療手段。目前有研究發(fā)現(xiàn)，免疫因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，關(guān)于NENs免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。隨著對NENs生物學(xué)特征的研究進(jìn)展，NENs的治療變的更加精確。本文將對GEP-NETs的藥物治療進(jìn)行綜述。

1 G1、G2級NENs的藥物治療

1.1 SSAs

對于分化良好的NENs，腫瘤組織常高度表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTRs）［11］。SSTRs是一種膜蛋白受體，有SSTR1～SSTR5五種亞型，其中SSTR2和SSTR5為優(yōu)勢受體。SSTR與NENs的增殖、蛋白質(zhì)合成及激素分泌相關(guān)。SSAs通過與腫瘤細(xì)胞表面的SSTRs受體相結(jié)合而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增長及激素分泌的作用，或通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境、抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）的表達(dá)、減少腫瘤新生血管形成，而間接抑制腫瘤的生長［12］。SSAs可以控制約88%功能性GEP-NENs患者的癥狀［13］。常用于治療NENs的SSAs包括奧曲肽、蘭瑞肽等。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽及蘭瑞肽，可以有效地抑制腫瘤增殖［14］。一項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究（PROMID研究），對比了85例晚期高分化腸NENs患者，隨機(jī)接受長效奧曲肽（30 mg每4周1次）或安慰劑的療效。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，長效奧曲肽組的無病進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）明顯延長（14.3個月vs.6個月，P=0.000 072）［15］。另一項(xiàng)探討長效蘭瑞肽治療NENs的研究中，204例患者（91例為pNENs）隨機(jī)分為安慰劑組（103例）和蘭瑞肽緩釋水凝膠制劑組（101例），長效蘭瑞肽組患者每28 d接受1次蘭瑞肽緩釋水凝膠制劑120 mg治療，安慰劑組接受安慰劑治療，研究結(jié)果表明蘭瑞肽較安慰劑能明顯延長分化良好的轉(zhuǎn)移性胰腺以及不明原發(fā)病灶患者的PFS［16］。SSAs的耐受性良好，其副作用主要包括輕微惡心、腹脹、脂肪瀉等，長期應(yīng)用可能會出現(xiàn)膽囊結(jié)石或泥沙沉積，而影響膽囊收縮。其對胃、十二指腸運(yùn)動有抑制作用，可能會出現(xiàn)延長胃排空及胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)。由以上研究顯示SSAs可明顯延長NENs患者的PFS，并且耐受性良好。目前，SSAs已廣泛用于治療功能性NENs。

1.2 靶向治療

1.2.1 哺乳動物西羅莫司靶蛋白抑制劑（mammalian target of sirolimus inhibitors，mTOR Inhibitors）依維莫司PI3K-AKT-mTOR受體信號通路在腫瘤的生長、增殖、代謝和血管生成中發(fā)揮著重要作用［17］。其主要作用機(jī)制為：1）通過磷酸化作用激活PI3K-AKT-mTOR信號通路，抑制凋亡因子活性，同時激活抗凋亡因子表達(dá)。2）通過抑癌基因PTEN的磷酸化作用實(shí)現(xiàn)PI3K的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，PTEN表達(dá)減少間接刺激PI3K-AKT-mTOR活化從而導(dǎo)致腫瘤形成。而PI3K/AKT下游的mTOR是該通路的關(guān)鍵激酶。mTOR抑制劑，通過與細(xì)胞內(nèi)的FKBP-12蛋白結(jié)合形成抑制性復(fù)合物Mtorc1，從而抑制mTOR激酶激活，干擾mTOR對下游效應(yīng)分子的調(diào)節(jié)作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、生長。mTOR抑制劑的代表藥物是依維莫司［18］。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RADIANT-2），共入組429例非胰腺進(jìn)展期高中分化的NENs患者，隨機(jī)接受依維莫司聯(lián)合長效奧曲肽（依維莫司10 mg/d；長效奧曲肽30 mg/28 d）治療或安慰劑聯(lián)合長效奧曲肽（長效奧曲肽30 mg/28 d）治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組PFS明顯延長（16.4個月vs.11.3個月，P=0.026）［19］。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究（RADIANT-3），共入組410例晚期pNENs患者，分別接受依維莫司10 mg/d和安慰劑的治療。結(jié)果顯示依維莫司組與安慰劑組中位PFS分別為11個月和4.6個月（P＜0.001）［20］。因此，依維莫司被美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性pNENs。近期一項(xiàng)雙盲的Ⅲ期RADIANT-4研究［18］，對比302例起源于肺或胃腸道，晚期、高分化、無功能的NENs，隨機(jī)接受依維莫司或安慰劑治療，結(jié)果顯示，依維莫司組較安慰劑組PFS明顯延長（11個月vs.3.9個月，P=0.000 01），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險達(dá)52%。亞組分析結(jié)果顯示，在胃腸NENs患者中，依維莫司組對比安慰劑組的中位PFS為13.1個月vs.5.4個月，在原發(fā)不明的NENs患者中，依維莫司組對比安慰劑組的中位PFS為13.6個月vs.7.5個月?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，依維莫司被FDA批準(zhǔn)用于任何起源的晚期NENs的治療。mTOR抑制劑最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30%）是口腔炎、皮疹、腹瀉、疲勞、水腫、腹痛等，最常見3～4級不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）是口腔炎和腹瀉。基于以上研究，依維莫司可用于治療任何來源的NENs，其可明顯延長患者的中位PFS，為NENs患者的治療提供了選擇。

1.2.2 血管生成抑制劑 新生血管生成在NENs發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用［21］。NENs過度表達(dá)VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受體［22］。新生血管的生成可為腫瘤的增殖生長提供營養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤的增殖、擴(kuò)散。血管生成抑制劑通過減少新生血管的生成而抑制腫瘤的生長。

一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入171例晚期pNENs患者，所有入組患者被隨機(jī)分為兩組，一組患者接受舒尼替尼（37.5 mg/d），另一組接受安慰劑治療，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，舒尼替尼組患者的PFS明顯延長（11.4個月vs.5.5個月，P＜0.001）［23］。2011年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)舒尼替尼治療進(jìn)展期pNENs。臨床研究中報道的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿［24］。

帕唑帕尼是一種口服、小分子、多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能抑制VEGF受體1、2、3。已有研究開始探討抗血管生成藥物帕唑帕尼聯(lián)合長效奧曲肽治療NENs的療效研究。一項(xiàng)納入52例NENs（其中37例為pNENs，20例為非pNENs）患者的研究結(jié)果顯示，32例pNENs患者中7例為有效［25］。一項(xiàng)隨機(jī)的帕唑帕尼對比安慰劑治療晚期胃腸/肺NENs的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01841736）正在進(jìn)行中。希望該試驗(yàn)結(jié)果能為NENs的聯(lián)合治療提供新的證據(jù)。

VEGF抑制劑貝伐珠單抗也可用于NENs的治療。一項(xiàng)Ⅱ期研究共納入44例NENs患者，隨機(jī)接受貝伐珠單抗或α干擾素治療，治療18個周后，其PFS率貝伐珠單抗組為95%，干擾素組為65%，結(jié)果顯示貝伐珠單抗可延長患者的PFS［26］。然而，隨后的貝伐單抗聯(lián)合奧曲肽對比α干擾素聯(lián)合奧曲肽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，兩組PFS（16.6個月vs.15.4個月，P=0.55）無顯著性差異，提示貝伐珠單抗和α干擾素在治療晚期NENs中可能具有相似的抗腫瘤活性［27］。根據(jù)以上研究結(jié)果，血管生成抑制劑在治療NENs中發(fā)揮著一定的作用，但由于開展的臨床研究有限，尚沒有明確的結(jié)論。

1.3 干擾素

干擾素在GEP-NENs的治療中有抑制激素分泌和抗腫瘤增殖的作用。這些作用可能通過多種機(jī)制介導(dǎo)，包括細(xì)胞周期阻滯，抑制生長因子生成，抑制血管生成及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)［28］。干擾素能明顯減輕NENs患者類癌綜合征癥狀，其客觀緩解率為5%～10%。其常見的不良反應(yīng)包括流感樣癥狀、骨髓抑制、肌痛和抑郁癥等。

1.4 化療

對于G1/G2級pNENs，以鏈霉素聯(lián)合氟尿嘧啶和（或）表阿霉素治療的證據(jù)較為充分，其客觀有效率為35%～40%［29］。對于G2級及SSTR表達(dá)陰性的胃腸道NENs，目前以替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱為主要化療方案。

2 G3級NENs藥物治療

來自法國的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)G3級NENs具有很大的異質(zhì)性，該研究將G3級NENs進(jìn)一步細(xì)分，并首次提出分化良好的G3級NETs和分化差的G3級NECs的概念［4］。G3級NENs的治療不僅與腫瘤的分化程度有關(guān)，還與其Ki67指數(shù)相關(guān)聯(lián)。對于Ki67＜55%的分化良好的G3級NENs，其治療可參考G2級NENs的治療，但目前對于這部分患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。目前推薦選擇以替莫唑胺（temozolomide）為主的治療方案，可以結(jié)合其分化程度考慮單藥或聯(lián)合化療及靶向治療，亦可以考慮奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶或卡培他濱等方案。而對于Ki67＞55%的G3級NENs，建議應(yīng)用EP/EC為基礎(chǔ)的化療方案為一線治療方案，其療效優(yōu)于Ki67＜55%的患者［30］。對于NENs的二線治療目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，與一線治療互交叉，可以考慮替莫唑胺聯(lián)合化療，也可以考慮奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶等治療方案。對于一線治療緩解超過3個月的患者，二線治療失敗后可以重新考慮行EP方案化療。到目前為止，尚缺乏研究比較以鉑類為基礎(chǔ)的化療與替莫唑胺或以鏈霉素為基礎(chǔ)的化療在低分化NEC中的治療效果。一項(xiàng)順鉑聯(lián)合依托泊苷對比替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱治療NEC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02595424）。

3 免疫治療

近來有研究發(fā)現(xiàn)，NENs微環(huán)境中存在免疫失調(diào)。GEP-NENs組織高表達(dá)的PD-L1和PD-L2蛋白可以驅(qū)動免疫逃避［31-32］。通過免疫逃避機(jī)制腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識別，從而有利于腫瘤的增殖及擴(kuò)散。應(yīng)用免疫抑制劑可以阻止免疫逃避機(jī)制，使得腫瘤細(xì)胞被機(jī)體所識別和破壞。目前有研究表明，應(yīng)用免疫抑制劑的pNENs患者其疾病穩(wěn)定期為11周［33］。關(guān)于PD-1、PD-L1抑制劑治療NENs（經(jīng)組織病理確診的無功能轉(zhuǎn)移性NENs，既包括NET，也包括NEC）的臨床研究正在進(jìn)行中。

綜上所述，腫瘤的分子生物學(xué)特性在治療方案的選擇上具有指導(dǎo)意義，治療策略的選擇應(yīng)該綜合考慮腫瘤的原發(fā)部位、分級、分化、SSTR表達(dá)、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的模式、生長速度和激素狀態(tài)。目前，對于GEPNENs的治療還在不斷的探索中，期待有更多的方案問世，延長NENs患者生存期，提高生存質(zhì)量。

[1]Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.One hundred years after"carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin Oncol,2008,26(18):3063-3072.

[2]Dasari A,Shen C,Halperin D,et al.Trends in the incidence,prevalence,and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the united states[J].JAMA Oncol,2017,3(10):1335-1342.

[3]Gut P,Czarnywojtek A,Baczyk M,et al.Clinical features of gastroenteropancreatic tumours[J].Prz Gastroenterol,2015,10(3):127-134.

[4]Velayoudom-Cephise FL,Duvillard P,Foucan L,et al.Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous[J]?Endocr Relat Cancer,2013,20(5):649-657.

[5]Abdel-Rahman O,Fouad M.Bevacizumab-based combination therapy for advanced gastroenteropancreatic neuroendocrineneoplasms(GEPNENs):a systematic reviewof the Literature[J].J Cancer Res Clin Oncol,2015,141(2):295-305.

[6]Basuroy R,Srirajaskanthan R,Prachalias A,et al.Review article:the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours[J].Aliment Pharmacol Ther,2014,39(10):1071-1084.

[7]Strosberg JR,Weber JM,Feldman M,et al.Prognostic validity of the American Joint Committee on Cancer staging classification for midgut neuroendecrine tumors[J].J Clin Oncol,2013,31(4):420-425.

[8]Strosberg JR,Cheema A,Weber J,et al.Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendecrine tumors[J].J Clin Oncol,2011,29(22):3044-3049.

[9]Oberg KE.Gastrointestinal neuroendocrine tumors[J].Ann Oncol,2010,21(Suppl 7):vii72-80.

[10]Frilling A,Modlin IM,Kidd M,et al.Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases[J].Lancet Oncol,2014,15(1):e8-21.

[11]Modlin IM,Pavel M,Kidd M,et al.Review article:somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine(carcinoid)tumours[J].Aliment Pharmacol Ther,2010,31(2):169-188.

[12]Cives M,Strosberg J.The expanding role of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic and lung neuroendocrine tumors[J].Drugs,2015,75(8):847-858.

[13]Papaxoinis G,Syrigos K,Saif MW.New concepts in the treatment strategy of neuroendocrine tumors:the role of biotherapy[J].Discov Med,2016,21(117):381-389.

[14]Aparicio T,Ducreux M,Baudin E,et al.Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours[J].Eur J Cancer,2001,37(8):1014-1019.

[15]Rinke A,Müller HH,Schade-Brittinger C,et al.Placebo-controlled,doubleblind,prospective,randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors:a report from the PROMID Study Group[J].J Clin Oncol,2009,27(28):4656-4663.

[16]Caplin ME,Pavel M,wika JB,et al.Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2014,371(3):224-233.

[17]Capozzi M,Arx CV,Divitiis CD,et al.Antiangiogenic therapy in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Anticancer Res,2016,36(10):5025-5030.

[18]Yao JC,Fazio N,Singh S,et al.Everolimus for the treatment of advanced,nonfunctional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract(RADIANT-4):a randomised,placebo-controlled,phase 3 study[J].Lancet,2016,387(10022):968-977.

[19]PavelM,HainsworthJD,BaudinE,etal.Everolimusplusoctreotidelongacting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome(RADIANT-2):a randomised,placebo-controlled,phase 3 study[J].Lancet,2011,378(9808):2005-2012.

[20]Yao JC,Shah MH,Ito T,et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med 2011,364(6):514-523.

[21]鄧萬銀,梁瑋,何利平,等.胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的內(nèi)鏡誤診體會[J].中國內(nèi)鏡雜志,2016,22(12):85-89.

[22]Oberg K,Casanovas O,Casta?o JP,et al.Molecular pathogenesis of neuroendocrine tumors:implications for current and future therapeutic approaches[J].Clin Cancer Res,2013,19(11):2842-2849.

[23]Raymond E,Dahan L,Raoul JL,et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2011,364(6):501-513.

[24]Lee JL,Kim MK,Park I,et al.Randomized phaseII trial of sunitinib four weeks on and two weeks off versus two weeks on and one week off in meta static clearcell type renal cell carcinoma:RESTORE trial[J].Ann Oncol,2015,26(11):2300-2305.

[25]Phan AT,Halperin DM,Chan JA,et al.Pazopanib and depot octreotide in advanced,well-differentiated neuroendocrine tumours:a multicentre,single-group,phase 2 study[J].Lancet Oncol,2015,16(6):695-703.

[26]Yao JC,Phan A,Hoff PM,et al.Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor:a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b[J].J Clin Oncol,2008,26(8):1316-1323.

[27]Yao JC,Guthrie K,Moran C,et al.PhaseⅢprospective randomized comparison trial of depot octreotide plus interferon Alfa-2b versus depot octreotide plus bevacizumab in patients with advanced carcinoid tumors:SWOG S0518[J].J Clin Oncol,2017,35(15):1695-1703.

[28]Detjen KM,Welzel M,Farwig K,et al.Molecular mechanism of interferon alfa-mediated growth inhibition in human neuroendocrine tumor cells[J].Gastroenterology,2000,118(4):735-748.

[29]CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,18(9):815-832.

[30]Sorbye H,Welin S,Langer SW,et al.Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma(WHO G3):the NORDIC NEC study[J].Ann Oncol,2013,24(1):152-160.

[31]Kim ST,Ha SY,Lee S,et al.The impact of PD-L1 expression in patients withmetastatic GEP-NETs[J].J Cancer,2016,7(5):484-489.

[32]Cives M,Strosberg J.Treatment Strategies for Metastatic Neuroendocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract[J].Curr Treat Options Oncol,2017,18(3):14.

[33]Le DT,UramJN,Wang H,et al.PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency[J].N Engl J Med,2015,372(26):2509-2520.