膠質(zhì)瘤是常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，2007版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的病理分類將腦膠質(zhì)瘤分為四級：Ⅰ～Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤（low-grade gliomas，LGG），Ⅲ～Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤。Ⅰ級術(shù)后常無需進一步處理。本研究主要回顧性分析江西省腫瘤醫(yī)院診治的146例Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤患者相關(guān)資料，以探求Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤預(yù)后影響因素，為合理治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集江西省腫瘤醫(yī)院1997年6月至2015年4月收治的146例經(jīng)病理診斷為低級別腦膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，其中男性81例，女性65例；年齡14～69歲，中位年齡39歲，年齡≥40歲72例，＜40歲74例；手術(shù)全切90例，部分切除56例。術(shù)后4周以內(nèi)復(fù)查顱腦MRI，由2名有經(jīng)驗的MRI影像醫(yī)師評估；其中49例殘留病灶體積＞3 mL；病理類型為星形細胞瘤96例，少枝膠質(zhì)細胞瘤30例，混合性少枝星形細胞瘤20例。術(shù)前影像最大徑≥5 cm 59例，病灶侵及室管膜下區(qū)（subventricular zones，SVZ）35例；多發(fā)病灶5例，單發(fā)病灶141例；以最大病灶所處部位分布：顳葉37例，額葉72例，頂葉16例，枕葉6例，胼胝體6例，丘腦2例，腦橋2例，小腦2例，島葉2例，鞍上1例；24例水腫明顯（病理圖片及典型影像圖片見圖1～4）。

116例患者術(shù)后接受了45～72 Gy的輔助放療，2002年以前收治的患者采用高能X線二維放療，2002年以后收治的患者采用三維適形放療或調(diào)強放療，其中劑量＞54 Gy為55例，38例手術(shù)至放療開始的間隔時間＞30 d；33例術(shù)后完成了1～6個周期不等的輔助化療，化療方案包括替莫唑胺、司莫司汀、替尼泊苷+順鉑。復(fù)發(fā)后23例患者未進一步治療，21例再次手術(shù)切除，21例采用化療，20例采用三維適形放療或調(diào)強放療。

1.2 生存時間及復(fù)發(fā)的定義

末次隨訪時間為2017年6月22日，總生存時間為確診之日至末次隨訪時間或死亡時間；無進展生存時間為確診之日至末次隨訪時間或首次復(fù)發(fā)時間，隨訪期內(nèi)死亡，但未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或失訪為缺失值。復(fù)發(fā)定義為影像學表現(xiàn)為進展，復(fù)發(fā)病灶中心與原發(fā)病灶之間距離≤2.0 cm為瘤床復(fù)發(fā)，＞2.0 cm為遠處復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 14.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kaplan-Meier法計算總體生存率和無進展生存率，采用Log-rank檢驗進行單因素預(yù)后分析，Cox回歸模型進行多因素分析，復(fù)發(fā)模式采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

圖1 少枝膠質(zhì)細胞瘤（H&E×200）

圖2 星形細胞瘤Ⅱ級（H&E×200）

圖3 少枝膠質(zhì)細胞瘤MRI

圖4 星形細胞瘤Ⅱ級MRI

2 結(jié)果

2.1 生存期

全組中位隨訪時間88個月，隨訪期內(nèi)37例死亡，60例復(fù)發(fā)，5、10年總生存率（overall survival，OS）和無進展生存率（progression free survival，PFS）分別為75.7%、57.4%和60.0%、37.8%（圖5，6）。

2.2 單因素及多因素分析

單因素分析顯示OS與切除程度（P＜0.001）、殘留大?。≒＜0.001）、性別（P=0.012）、年齡（P=0.039）、SVZ受侵（P＜0.001）、瘤周水腫（P=0.008）、病灶大?。≒=0.012）、是否單發(fā)（P＜0.001）有關(guān)；切除程度（P＜0.001）、殘留大?。≒＜0.001）、性別（P=0.009）、SVZ受侵（P＜0.001）、是否單發(fā)（P＜0.001）與PFS有關(guān)；手術(shù)全切患者術(shù)后放療延長了PFS（P=0.038）；如剔除混合性少枝星形細胞瘤，單純少枝膠質(zhì)細胞瘤無論OS還是PFS均優(yōu)于星形細胞瘤（P=0.040，P=0.049，表1）。

多因素分析顯示手術(shù)切除程度（P=0.006）、SVZ受侵（P=0.005）、瘤周水腫是否明顯（P=0.035）是影響OS的獨立預(yù)后因素（圖7～9，表2）；而手術(shù)切除程度（P＜0.001）、是否單發(fā)（P=0.040）是影響PFS的獨立預(yù)后因素（圖10，11，表3）。

圖5 全組總生存曲線

圖6 全組無進展生存曲線

表1 影響OS及PFS的單因素分析

表1 影響OS及PFS的單因素分析（續(xù)表1）

圖7 不同SVZ受侵組的總生存曲線比較

圖8 不同水腫程度組的總生存曲線比較

圖9 不同手術(shù)切除程度組的總生存曲線比較

表2 影響OS的多因素分析

圖10 不同手術(shù)切除程度組的無進展生存曲線比較

2.3 復(fù)發(fā)部位與SVZ受侵的相關(guān)性

全組60例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為41.1%；其中單純瘤床復(fù)發(fā)53例（88.3%），單純遠處復(fù)發(fā)4例（6.7%），同時伴瘤床復(fù)發(fā)3例（5.0%）；7例遠處復(fù)發(fā)者，有4例術(shù)前SVZ受侵（4/19，21.1%），3例無術(shù)前SVZ受侵（3/41，7.32%）。35例術(shù)前有SVZ受侵，19例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為54.3%，其中遠處復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為11.5%；而111例術(shù)前無SVZ受侵者，41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為36.9%，其中遠處復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為2.7%（P=0.051，表4，5）。

圖11 單發(fā)、多發(fā)病灶組的無進展生存曲線比較

表3 影響PFS的多因素分析

表4 60例復(fù)發(fā)患者SVZ是否受侵與復(fù)發(fā)部位關(guān)系

表5 146例LGG患者SVZ是否受侵與有無復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)部位關(guān)系

3 討論

低級別膠質(zhì)瘤為2007版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病理分類中的Ⅰ～Ⅱ級膠質(zhì)瘤，本研究主要探討Ⅱ級膠質(zhì)瘤，包括星形細胞瘤、少枝膠質(zhì)細胞瘤、混合性少枝-星形細胞瘤。低級別膠質(zhì)瘤發(fā)病年齡較高級別膠質(zhì)瘤年輕，有報道［1-2］年齡≥40歲是不良預(yù)后因素，本組中位年齡39歲，經(jīng)多因素分析提示確診時年齡≥40歲患者，OS較年輕患者差（P=0.050）。本病多發(fā)病灶少見，本組僅5例（3.4%），多因素分析顯示PFS較單發(fā)病灶者差，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.040），可能與多發(fā)病灶患者均未手術(shù)部分切除有關(guān)。低級別膠質(zhì)瘤在MRI上常表現(xiàn)為等或低T1信號，稍高T2信號，增強后強化常不明顯，周邊水腫不明顯［1］。本組共24例（16.4%）MRI表現(xiàn)為病灶周邊水腫明顯；有報道［3］經(jīng)立體定向活檢水腫區(qū)發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，本組多因素分析提示水腫明顯者OS較無水腫者差（P=0.035），可能與病灶周邊水腫實際為腫瘤侵犯，而手術(shù)難以切除干凈有關(guān)。

手術(shù)是低級別腦膠質(zhì)瘤的主要治療及診斷手段，可以明確病理，切除病灶，延緩惡變及復(fù)發(fā)。研究顯示腫瘤的切除程度與預(yù)后密切相關(guān)［4-7］，腫瘤全切的OS、PFS均優(yōu)于部分切除。Nitta等［5］報道153例低級別腦膠質(zhì)瘤，切除程度大于90%的患者無論OS、還是PFS均優(yōu)于切除程度小于90%的患者。Youland等［7］報道了554例低級別膠質(zhì)瘤，41%為全切，21%為部分切除，39%為活檢，全切患者有明顯高的OS及PFS（P＜0.001）。本組多因素分析顯示無論是OS還是PFS，手術(shù)全切均優(yōu)于部分切除患者（P＜0.05）。低級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后是否需要放療、何時放療、放療劑量多少一直存有爭議，RTOG9802開展一項預(yù)后好的低級別膠質(zhì)瘤全切術(shù)后觀察的Ⅱ期臨床研究［8］，入組條件為年齡18～39歲、KPS評分≥60分、NFS≤3分、幕上WHO 2級、手術(shù)全切膠質(zhì)瘤，共111例入組，中位隨訪4.4年，49例復(fù)發(fā)，8例死亡，中位無進展生存時間4.9年。與RTOG9802同期開展一項預(yù)后不良的低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療±PVC化療Ⅲ期臨床研究相比，預(yù)后不良組中位無進展生存時間達5.5年［2］，由此可見術(shù)后放療可以延長無進展生存時間。本研究顯示術(shù)后放療未能改善PFS及OS，但若將全切患者單獨分析，顯示術(shù)后加放療可改善PFS（P=0.038），但未能改善OS（P=0.365），可能與手術(shù)是否全切是低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后關(guān)鍵因素，全切患者通過術(shù)后放療能抑制亞臨床病灶的增殖，而未能全切患者因較多腫瘤細胞殘留，且低級別膠質(zhì)瘤是相對放療抗拒的腫瘤，術(shù)后放療對抑制腫瘤增殖能力相對弱有關(guān)。關(guān)于何時放療，EORTC22845開展了一項術(shù)后早期放療與延遲放療的臨床研究，各入組157例，放療劑量54 Gy/30次，5年P(guān)FS分別為44%和37%（P=0.02）［9］，早期放療改善了無進展生存時間；然而EORTC22844［10］結(jié)果顯示59.4 Gy并不優(yōu)于45～54 Gy；另一項來自NCCTG、RTOG及ECOG的研究結(jié)果同樣顯示64.8 Gy/36次并不優(yōu)于50.4 Gy/28次［11］。本研究結(jié)果顯示手術(shù)與放療間隔時間超過30天，OS、PFS相對差，但差異無統(tǒng)計學意義，與文獻報道不符，可能與間隔時間長的患者手術(shù)全切比率相對高有關(guān)；并且劑量＞54 Gy也未能改善OS、PFS。RTOG9802［12］結(jié)果顯示高危LGG患者術(shù)后放療加輔助化療提高了OS及PFS，但本組結(jié)果顯示化療未能改善OS及PFS，可能本組患者僅33例行術(shù)后輔助化療，且與化療方案不統(tǒng)一，療程不等有關(guān)，無法進一步分層分析。

SVZ被認為是神經(jīng)干細胞龕，分布在側(cè)腦室外側(cè)壁3～5 mm范圍內(nèi)，術(shù)前SVZ受累在膠質(zhì)母細胞瘤中常與OS及PFS較差相關(guān)，且有更高的復(fù)發(fā)率及遠處復(fù)發(fā)，SVZ接受合適的放療劑量可能會改善OS及PFS［13-17］。彭世義等［18］報道了89例高級別膠質(zhì)瘤，有腦室壁受累者PFS明顯低于未累及者，且遠處復(fù)發(fā)的概率高（23.9%vs.7.0%）。但在LGG中，關(guān)于SVZ受累與預(yù)后及復(fù)發(fā)模式報道較少，Liu等［19］報道143例彌漫性星形細胞瘤，其中28例SVZ未受累，115例SVZ受累，SVZ未受累者OS明顯優(yōu)于SVZ受累者（P=0.027）。本組共35例SVZ受侵，多因素分析顯示OS較未受侵者差（P=0.005），PFS接近有統(tǒng)計學意義（P=0.088）；隨診中共60例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為41.1%，其中單純瘤床復(fù)發(fā)53例（88.3%），單純遠處復(fù)發(fā)4例（6.7%），同時伴瘤床復(fù)發(fā)3例（5.0%）；術(shù)前SVZ受侵有更高的復(fù)發(fā)率及遠處復(fù)發(fā)率（54.3%vs.36.9%，21.1%vs.7.32%）。

相對高級別膠質(zhì)瘤，低級別膠質(zhì)瘤總體預(yù)后較好，本組中位總生存時間為146個月，無進展生存時間77個月，5、10年OS分別為75.7%、57.4%，PFS分別為60.0%、37.8%，與文獻報道相符［20］。本組資料提示手術(shù)切除程度、瘤周水腫、SVZ受侵為影響OS的獨立預(yù)后因素，而手術(shù)切除程度、是否單發(fā)為影響PFS的獨立預(yù)后因素；全切患者術(shù)后放療能改善PFS，放療劑量超過54 Gy并不能帶來生存獲益。瘤床復(fù)發(fā)仍是主要復(fù)發(fā)模式，術(shù)前SVZ受侵增加了瘤床復(fù)發(fā)及遠處復(fù)發(fā)概率。SVZ是否應(yīng)作為治療靶區(qū)需進一步臨床研究。

[1]?中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南?編寫組.中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南(2015)[J].中華醫(yī)學雜志,2016,96(7):485-507.

[2]Shaw EG,Wang M,Coons SW,et al.Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine,lomustine,and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma:inital results of RTOG 9802[J].J Clin Oncol,2012,30(25):3065-3070.

[3]Cabrera AR,Kirkpatrick JP,Fiveash JB,et al.Radiation therapy for glioblastoma:executive summary of an American Society for Radiation Oncology evidence-based clinical practice guideline[J].Pract Radiat Oncol,2016,6(4):217-225.

[4]Hollon T,Hervey-Jumper SL,Sagher O,et al.Advances in the surgical management of low-grade glioma[J].Semin Radiat Oncol,2015,25(3):181-188.

[5]Nitta M,Muragaki Y,Maruyama T,et al.Proposed therapeutic strategy for adult low-grade glioma based on aggressive tumor resection[J].Neurosurg Focus,2015,38(1):E7.

[6]Nitta M,Muragaki Y,Maruyama T,et al.Updated therapeutic strategy for adult low-grade glioma stratified by resection and tumor subtype[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2013,53(7):447-454.

[7]Youland RS,Brown PD,Giannini C,et al.Adult low-grade glioma:19-year experience at a single institution[J].Am J Clin Oncol,2013,36(6):612-619.

[8]Shaw EG,Berkey B,Coons SW,et al.Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma:results of a prospective clinical trial[J].J Neurosurg,2008,109(5):835-841.

[9]Kaiim AB,Afra D,Cornu P,et al.Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult:european organization for research and treatment of cancer study 22845 with the medical research council study BRO4:an interim analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(2):316-324.

[10]Karim AB,Maat B,Hatlevoll R,et al.A randomized trail on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma:european organization for research and treatment of cancer(EORTC)study 22844[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,36(3):549-556.

[11]Shaw E,Arusell R,Scheithauer B,et al.Prospective randomized trial of low-versus high-dose radiation therapy in adult with supratentorial low-grade glioma:initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study[J].J Clin Oncol,2002,20(9):2267-2276.

[12]Buckner JC,Shaw EG,Pugh SL,et al.Radiation plus procarbazine,ccnu,and vincristine in low-grade glioma[J].N Engl J Med,2016,374(14):1344-1355.

[13]Chen L,Chaichana KL,Kleinberg L,et al.Glioblastoma recurrence patterns near neural stem cell regions[J].Radiother Oncol,2015,116(2):294-300.

[14]Adeberg S,Harrabi SB,Bougatf N,et al.Do increased doses to stemcell niches during radiation therapy improve glioblastoma survival[J].Stem Cells Int,2016,2016:8793462.

[15]Kusumawidjaja G,Gan PZ,Ong WS,et al.Dose-escalated intensitymodulated radiotherapy and irradiation of subventricular zones in relation to tumor control outcomes of patients with glioblastoma multiforme[J].Onco Targets Ther,2016,2(9):1115-1122.

[16]Chen L,Guerrero-Cazares H,Ye X,et al.Increased subventricular zone radiation dose correlates with survival in glioblastoma patients after gross total resection[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,86(4):616-622.

[17]Khalifa J,Tensaouti F,Lusque A,et al.Subventricular zones:new key targets for glioblastoma treatment[J].Radiat Oncol,2017,12(1):67.

[18]彭世義,鄔蒙.89例術(shù)后高度惡性腦膠質(zhì)瘤預(yù)后影響因素分析[J].中國腫瘤臨床,2013,40(1):50-54.

[19]Liu S,Wang Y,Fan X,et al.Anatomical involvement of the subventricular zone predicts poor survival outcome in low-grade astrocytomas[J].PLoS One,2016,11(4):e0154539.

[20]林曉寧,田新華,黃延林,等.幕上Ⅱ級膠質(zhì)瘤發(fā)展與預(yù)后多因素分析[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2014,13(1):57-60.