畢釗 叢斌斌 劉靜靜 陳鵬 劉雁冰 邱鵬飛 邱恒 徐乘駿 王永勝

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成為局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌最佳治療模式，及大多數(shù)Ⅱ、Ⅲ期三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）與HER-2陽性乳腺癌患者的優(yōu)選治療模式［1］。NAC后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）被認為是長期生存獲益的替代指標并與分子分型顯著相關。對于TNBC和行靶向治療的HER-2陽性患者，NAC后70%～80%能達到腋窩淋巴結pCR（axillary nodal pCR，apCR）［2-3］。前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）替代腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）已成為初始臨床淋巴結陰性（clinical nodal negative，cN0）早期乳腺癌患者的標準分期技術，但其用于初始臨床淋巴結陽性（clinical nodal positive，cN+）且行NAC后臨床腋窩淋巴結（axillary lymph node，ALN）轉陰患者尚存在爭議［4］；同時，對于行NAC的cN0患者SLNB時機目前還缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。鑒于NAC可使部分初始cN+及初始cN0腋窩淋巴結隱匿性轉移患者的ALN轉陰避免ALND，因此對于分子分型與NAC腋窩降階梯手術關系的研究受到越來越多的關注。本研究旨在通過分析不同分子分型與NAC后pCR的關系，探討行NAC的cN0患者SLNB的最佳時機，同時評估cN+患者NAC后腋窩降階梯手術的可能獲益人群。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年10月至2017年11月山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院收治206例行NAC患者的臨床病理資料。NAC前所有患者均接受完整評估，可疑ALN陽性行細針穿刺細胞學檢查。激素受體陽性定義為免疫組織化學檢測的激素受體表達率＞1%，HER-2陽性定義為免疫組織化學染色HER-2蛋白表達（+++）或者原位雜交陽性。據(jù)此本研究將患者分為Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽性亞型。入組患者術前均行紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類化療完整療程，HER-2陽性患者中50%（33/66）行抗HER-2靶向治療。乳房pCR（breast pCR，bpCR）定義為乳房中無浸潤性癌，apCR定義為ALN中無任何癌細胞殘留，而總體pCR（total pCR，tpCR）定義為同時達到apCR和bpCR，即治療后分期為ypT0/isN0M0［5］。排除標準為炎性乳腺癌、術前行腋窩手術和放療的患者。

1.2 方法

NAC前為cN0的患者，若行NAC后評估ALN仍為陰性則行SLNB，術中行前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）印片細胞學及冰凍快速病理檢查，僅對SLN陽性者行ALND。NAC前穿刺細胞學證實為cN+且NAC后臨床ALN轉陰者，SLNB后轉行ALND，若行NAC后評估ALN仍為陽性則直接行ALND。接受SLNB的患者均采用聯(lián)合示蹤技術，術前注射核素示蹤劑，術中聯(lián)合應用亞甲藍染料尋找SLN，病理發(fā)現(xiàn)宏轉移、微轉移及孤立性癌細胞者均定義為SLN陽性。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

206例患者中位年齡為49（25～70）歲。患者臨床資料見表1。

表1 206例患者的臨床病理資料

2.2 NAC后pCR情況

入組206例患者中，行NAC后18.4%（38/206）達到tpCR，32.0%（66/206）達到bpCR。不同分子分型患者tpCR與bpCR結果見表2。

206例患者中，有183例NAC前為cN+患者，Luminal型HER-2陰性、TNBC、HER-2陽性行靶向治療和HER-2陽性未行靶向治療患者例數(shù)分別為86、39、29和29例，183例患者中61例（33.3%）ALN達到ap-CR，Luminal型HER-2陰性、TNBC、HER-2陽性行靶向治療和HER-2陽性未行靶向治療患者apCR比率分別為19.8%（17/86）、41.0%（16/39）、62.1%（18/29）和34.5%（10/29）。23例NAC前為cN0患者，Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽性患者分別占47.8%（11/23）、17.4%（4/23）和34.8%（8/23），6例因SLN陽性而行ALND。行NAC后初始cN0患者的Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽性中的SLN陽性率分別為36.4%（4/11）、25.0%（1/4）和12.5%（1/8）。

表2 不同分子分型患者tpCR與bpCR結果

cN1、cN2和cN3患者行NAC后apCR分別為40.0%（34/85）、31.8%（21/66）和18.8%（6/32），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.089），但臨床腋窩轉移腫瘤負荷較高患者行NAC后apCR有降低趨勢。

2.3 區(qū)域淋巴結手術結果

206例患者的區(qū)域淋巴結處理中，23例cN0患者NAC后行SLNB，其中17例SLN未見轉移、6例因SLN轉移改行ALND；183例cN+患者，NAC后評估為ycN+和ycN0分別為75例和108例。108例行SLNB+ALND患者中，SLN中位數(shù)為2枚，檢出SLN為1、2和2枚以上的患者分別為24、39和45例。NAC后SLNB的假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）為 18.8%（12/64），檢出SLN為1、2和2枚以上的FNR分別為20.0%（3/15）、28.0%（7/25）和8.3%（2/24）。

3 討論

全部分子分型的乳腺癌患者NAC薈萃分析顯示，NAC后tpCR為20%～37%，bpCR為27%～40%，而apCR能達到30%～63%［2-3，6-9］。隨著對乳腺癌分子生物學深入研究發(fā)現(xiàn)，分子分型與pCR顯著相關，通過分子分型對乳腺癌進行分類將進一步完善治療策略。本研究中行NAC后TNBC和HER-2陽性患者tpCR顯著高于Luminal型HER-2陰性患者（P＜0.001），HER-2陽性行靶向治療患者達到了最高的tpCR，與美國M.D.安德森癌癥中心44.1%、MSKC中心44.8%以及Z1071試驗45.4%類似［2，5，7］，證實分子分型指導下不斷優(yōu)化的系統(tǒng)治療對乳腺癌局部區(qū)域控制最大獲益的重要性。本研究顯示apCR與分子分型相關，TNBC、HER-2陽性行靶向治療患者、HER-2陽性未行靶向治療患者的apCR顯著高于Luminal型HER-2陰性患者（P＜0.001），NAC后TNBC和HER-2陽性患者獲得了較高的tpCR與apCR，反映出基于分子分型進行NAC局部區(qū)域處理的必要性［6，10］。

隨著SLNB的發(fā)展，SLNB替代ALND已成為評估cN0患者ALN狀態(tài)的標準處理模式，但對于行NAC的cN0患者的SLNB最佳時機目前還未達成共識。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南V1和V2版（2017年）推薦，對于行NAC的cN0患者，NAC前后均可行SLNB，而該指南V3和V4版（2017年）則更改推薦NAC后行SLNB［11］。St.Gallen專家共識（2017年）［12］中，對于初始cN0患者行NAC時95.7%專家推薦行SLNB，但對于行NAC與SLNB時機，專家意見并不一致，60%專家支持NAC后行SLNB，而20%專家認為NAC前適宜行SLNB，對于cN0患者SLNB時機選擇上目前尚無有力證據(jù)支持。Pilewskie等［13］回顧性分析1 944例cT1～2N0M0患者的臨床病理資料，271例行NAC。該研究依據(jù)Z0011試驗結果［14］，對NAC后行保乳術的SLN為1～2枚陽性患者采用術后放療替代ALND，Luminal型HER-2陰性患者與初始接受保乳術相比，結果顯示ALND比例分別為34%和15%（P＜0.001）；TNBC和HER-2陽性患者NAC后行SLNB與初始行乳房切除術相比，ALND風險比顯著降低（HR 為 0.19，P＜0.001和 HR 為 0.25，P=0.007）。本研究也顯示，cN0的Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽性患者行NAC后ALND比例分別為36.4%（4/11）、25.0%（1/4）和12.5%（1/8）。

cN0患者因腋窩無可測量病灶，無法有效評估ALN狀況，通過cN+患者不同分子分型的apCR情況可為存在ALN臨床隱匿性轉移病灶的cN0患者，預測NAC后apCR情況提供數(shù)據(jù)支持。對于NAC的cN+患者，Luminal型HER-2陰性患者行NAC后apCR較低，而TNBC和HER-2陽性患者NAC后apCR較高。因此，根據(jù)cN+患者apCR情況，本研究推斷存在ALN隱匿性轉移的Luminal型HER-2陰性cN0患者NAC后apCR也較低，而TNBC和HER-2陽性cN0患者NAC后apCR較高。NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2017年）推薦，NAC后SLN陽性，即使為孤立性癌細胞，ALND仍是標準治療；而對于未行NAC患者，依據(jù)ASCOG Z0011試驗和AMAROS試驗結果，SLN為1～2枚陽性可行腋窩放療避免ALND［11，14-15］。因此，對于Luminal型HER-2陰性的cN0患者，因行NAC后apCR較低，若NAC后行SLNB則ALND比例較高，而NAC前行SLNB可對SLN陰性和1～2枚陽性患者選擇SLNB以替代ALND；TNBC和HER-2陽性cN0患者行NAC后apCR較高，腋窩降期獲益明顯，NAC后行SLNB能更好的避免ALND。

雖然NAC后SLNB已經納入NCCN乳腺癌臨床實踐指南，但化療可改變淋巴匯流途徑，導致行NAC后SLNB的FNR增高［8］。St.Gallen專家共識（2017年）［12］對于初診cN+且NAC后ALN轉陰患者，53.6%專家認為NAC后行SLNB檢出的SLN＞2枚才能保證其準確性。Z1071試驗和SENTINA試驗證實，使用聯(lián)合示蹤劑、檢出SLN＞2枚，可將FNR降低到10%以下［8，15］，NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2017年）也推薦使用以上技術行SLNB（2B類證據(jù)）［11］。

本研究中，聯(lián)合示蹤劑引導下的SLNB的FNR為18.8%（12/64），檢出SLN＞2枚的FNR為8.3%（2/24），滿足臨床FNR＜10%的標準。但是，檢出SLN＞2枚才能確保SLNB的準確性這一要求，限制了行NAC后SLNB的廣泛應用，聯(lián)合示蹤劑引導下，Z1071和SENTINA試驗［2，8］SLN中位檢出數(shù)為3枚，本研究行NAC后SLN中位數(shù)為2枚，41.2%（45/108）患者檢出SLN＞2枚。在聯(lián)合雙示蹤劑、檢出SLN＞2枚、放置標記夾等技術支持下（使FNR＜10%），可依據(jù)行NAC后療效選擇個體化手術治療。初始cN1且行NAC后為ycN0者，尤其是TNBC和HER-2陽性患者，可考慮對檢出SLN＞2枚陰性者選擇SLNB替代ALND；初始cN2～3患者，因腫瘤負荷大且相關研究較少，應謹慎處理，仍建議行ALND。腋窩降階梯手術模式的轉化，部分基于系統(tǒng)治療對局部區(qū)域控制的療效，部分基于腫瘤負荷，其可行性還需前瞻性臨床試驗對總生存和局部區(qū)域復發(fā)結果進行證實。

綜上所述，分子分型與行NAC后pCR顯著相關，NAC及靶向治療療效不斷提高，使得TNBC和HER-2陽性患者能達到較高的tpCR和apCR，可依據(jù)NAC的療效，基于分子分型選擇個體化的腋窩降階梯手術治療。NAC與SLNB時機選擇上，應綜合考慮cN分期及分子分型。初始cN0的Luminal型HER-2陰性患者，NAC前行SLNB可能使更多的患者免于ALND，初始cN0的TNBC和HER-2陽性患者，建議NAC后行SLNB；初始cN+且行NAC后ALN降期轉陰的TNBC和HER-2陽性患者將可能從NAC后的腋窩降階梯手術中更多獲益。

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