肺鱗癌又稱肺鱗狀上皮細(xì)胞癌，是肺癌最常見(jiàn)的類型之一，占原發(fā)性肺癌的40%～51%。肺鱗癌多見(jiàn)于老年吸煙男性，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期（Ⅲb～Ⅳ期），且40%的患者確診時(shí)年齡超過(guò)70歲，是一種病死率非常高的腫瘤［1］。目前，90%的肺鱗癌對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）不敏感，故老年晚期肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是以第3代化療藥物多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱單藥或者聯(lián)合鉑類雙藥治療，但其無(wú)論是在提高有效率還是延長(zhǎng)生存期方面，均未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)大，患者耐受差［2，3］。因此，如何安全而有效地治療老年晚期肺鱗癌是目前臨床醫(yī)生所面臨的棘手問(wèn)題。

Socinski等［4］報(bào)道的白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NABP）聯(lián)合卡鉑治療一線晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，與傳統(tǒng)的紫杉醇聯(lián)合卡鉑相比，NAB-P聯(lián)合卡鉑治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高；且亞組顯示，肺鱗癌患者中NAB-P聯(lián)合卡鉑方案的ORR較紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案提高了67%（41%vs.24%，P＜0.001），同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)年齡≥70歲的NSCLC患者中NAB-P聯(lián)合卡鉑方案的總生存期（overall survival，OS）明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑組（19.9個(gè)月vs.10.4個(gè)月，P=0.009）。根據(jù)上述研究，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科開(kāi)展了單藥NAB-P一線治療老年晚期肺鱗癌觀察研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年12月至2015年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科40例老年男性肺鱗癌患者（Ⅲb～Ⅳ期）入組，所有患者均有完整的臨床和隨訪資料。入組病例均經(jīng)病理診斷為肺鱗癌，治療前血常規(guī)、心肝腎功能無(wú)明顯化療禁忌證，體力狀況評(píng)分（performance status，ECOG）均≤2分，有可測(cè)量的臨床觀察病灶，經(jīng)患者及患者家屬同意并簽署知情同意書及化療同意書。具體資料見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 40例老年晚期肺鱗癌患者，給予注射用NAB-P方案一線化療，具體化療方案為：NAB-P（美國(guó)阿博利斯生物科學(xué)公司）單藥260 mg/m2，靜脈滴注（無(wú)需特殊預(yù)處理），第1天，21天為1個(gè)周期；2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。如果出現(xiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)（NCI CTC3.0）規(guī)定的Ⅲ～Ⅳ度化療不良反應(yīng)，則下次化療藥物劑量調(diào)整至上一個(gè)周期劑量的75%。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progression disease，PD）；ORR為（CR+PR）/可評(píng)價(jià)病例數(shù)，疾病控制率（disease control rate，DCR）為（CR+PR+SD）/可評(píng)價(jià)病例數(shù)。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為CR、PR、SD、PD患者從治療之日至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間或死亡的時(shí)間。OS為CR、PR、SD、PD患者從治療之日至死亡的時(shí)間。化療的不良反應(yīng)按NCI CTC3.0評(píng)價(jià)。入組患者均以住院、門診加電話形式隨訪，隨訪到患者死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療近期療效

40例患者均可評(píng)價(jià)療效，平均每例接受4.3個(gè)周期化療；其中CR 2例，部分緩解PR 13例，穩(wěn)定SD 13例，進(jìn)展PD 12例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為37.5%，DCR為70.0%。

2.2 生存情況

40例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為5～28個(gè)月。入組患者PFS為6.3個(gè)月、OS為12.6個(gè)月、1年生存率為62.5%。

2.3 不良反應(yīng)

40例患者均可評(píng)價(jià)化療不良反應(yīng)，血液不良反應(yīng)方面表現(xiàn)為白細(xì)胞細(xì)胞減少、貧血及血小板減少，大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)；發(fā)生Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)的患者比例為白細(xì)胞減少（2.5%），貧血（5%），血小板減少（0）；無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。主要非血液不良反應(yīng)為乏力、便秘、惡心、嘔吐、肌肉酸痛、脫發(fā)，大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)；只有1例發(fā)生Ⅲ級(jí)乏力，4個(gè)周期化療后未繼續(xù)接受化療；無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。以上大部分不良反應(yīng)均在可控制范圍。具體資料見(jiàn)表2。

表1 患者臨床資料 例

表2 評(píng)價(jià)化療不良反應(yīng)分級(jí) 例

2.4 影響預(yù)后的多因素分析

利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果顯示，患者的分期情況、ECOG評(píng)分、有效率及PFS（是否＞6個(gè)月）是影響老年患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05），而年齡與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)（P＞0.05，表3）。

表3 影響患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

老年晚期肺鱗癌患者作為一個(gè)特殊群體，基礎(chǔ)疾病多，各項(xiàng)生理功能減退明顯，并發(fā)癥高，化療耐受差，因此老年肺鱗癌是否化療一直存在爭(zhēng)議。ELVISⅢ期臨床研究［5］證明了老年晚期肺鱗癌行化療優(yōu)于最佳支持治療。對(duì)于老年晚期肺鱗癌患者采取單藥還是兩藥化療的問(wèn)題，Gridelli等［6］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，707例老年患者隨機(jī)分為單藥吉西他濱、單藥長(zhǎng)春瑞濱及兩藥聯(lián)合化療3個(gè)組，結(jié)果顯示3個(gè)組患者RR、PFS、OS無(wú)明顯差異，而聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)明顯高于兩單藥治療組。根據(jù)上述研究ASCO指南推薦老年晚期肺鱗癌以單藥化療為宜。

NAB-P是半合成紫杉醇類抗腫瘤化合物，其中紫杉醇是活性成分，人血白蛋白為載體，利用腫瘤組織對(duì)白蛋白代謝性攝取的高主動(dòng)性，通過(guò)gp60穿胞途徑，以及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）結(jié)合于腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)來(lái)增加腫瘤內(nèi)外的藥物濃度，提高了抗腫瘤效果［7-9］；同時(shí)也避免了傳統(tǒng)紫杉醇含有蓖麻油等有毒溶劑給患者帶來(lái)的過(guò)敏等不良反應(yīng)。Socinski等［4］報(bào)告了一項(xiàng)大型隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，1 052例初治的Ⅲb～Ⅳ期的NSCLC患者，隨機(jī)接受NAB-P聯(lián)合卡鉑（100 mg/m2，每周1次，521例）或紫杉醇（200 mg/m2，每3周1次，531例）。結(jié)果顯示，NAB-P聯(lián)合卡鉑組ORR顯著高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑組（33%vs.25%，P＜0.005）。進(jìn)一步的組織學(xué)亞組分析顯示，對(duì)于鱗癌患者，NAB-P聯(lián)合卡鉑組（228例）的ORR相對(duì)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑組（221例）提高了67%（41%vs.24%，P＜0.001）；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)年齡≥70歲的NSCLS患者中NAB-P聯(lián)合卡鉑方案的OS明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑組（19.9個(gè)月vs.10.4個(gè)月，P=0.009）。根據(jù)上述臨床試驗(yàn)，本研究選擇NAB-P單藥用于老年晚期肺鱗癌患者，結(jié)果NAB-P單藥組ORR為37.5%，DCR為70.0%，PFS為6.3個(gè)月，OS為12.6個(gè)月，1年生存率為62.5%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率7.5%，大部分患者能夠耐受不良反應(yīng)。而既往Hainsworth等［10］開(kāi)展多西他賽單藥一線治療老年（≥70歲）晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究，其ORR為18%，DCR為62%，OS為5個(gè)月，1年生存率27%。本研究結(jié)果ORR、DCR、OS、1年生存率均好于上述多西他賽研究結(jié)果。故初步證明了NAB-P單藥可一線用于老年晚期肺鱗癌患者，且安全性高，大部分患者能夠耐受不良反應(yīng)。有研究者認(rèn)為，NAB-P在老年鱗癌患者中療效更好，可能與其CAV1異常過(guò)表達(dá)從而導(dǎo)致NAB-P通過(guò)gp60-CAV1通路高濃度聚集于腫瘤內(nèi)有關(guān)［7］。

本研究中還發(fā)現(xiàn)患者的分期情況、ECOG評(píng)分、有效率及PFS（是否≥6個(gè)月）是影響老年晚期肺鱗癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，而年齡與患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。Lilenbaum等［11］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究顯示，70歲以上晚期肺癌患者化療后生存率、生存質(zhì)量與70歲以下的患者無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于老年晚期肺鱗癌患者，應(yīng)盡早選擇有效的化療方案，在患者能夠耐受不良反應(yīng)的情況下，給予積極化療，有助于延長(zhǎng)患者的生存期，改善預(yù)后。

綜上所述，單藥NAB-P一線治療老年晚期肺鱗癌的療效較好，且具有較好的安全性。故對(duì)于體力狀況差或者不耐受化療不良反應(yīng)的老年晚期肺鱗癌患者，如經(jīng)濟(jì)條件尚好，可優(yōu)先考慮選擇NAB-P一線治療。下一步將擴(kuò)大臨床試驗(yàn)樣本量，篩選有效的療效指標(biāo)，進(jìn)一步對(duì)比NAB-P 3周方案與單周方案對(duì)老年晚期肺鱗癌患者療效的差別。

[1]Gould MK.Lung cancer screening and elderly adults:do we have sufficient evidence[J]?Ann Intern Med,2014,161(9):672-673.

[2]Wang Z,Shen Z,Li Z,et al.Activation of the BMP-BMPR pathway conferred resistance to EGFR-TKIs in lung squamous cell carcinoma patients with EGFR mutations[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(32):9990-9995.

[3]Gao Y,Gao F,Ma JL,et al.Analysis of the characteristics and prognosis of advanced non-small-cell lung cancer in older patients[J].Patient Prefer Adherence,2015,9:1189-1194.

[4]Socinski MA,Bondarenko I,Karaseva NA,et al.Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phaseⅢtrial[J].J Clin Oncol,2012,30(17):2055-2062.

[5]Fossella FV,Lee JS,Shin DM,et al.Phase II study of docetaxel for advanced or metastatic platinum-refractory non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1995,13(3):645-651.

[6]Gridelli C,Perrone F,Gallo C,et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study(MILES)phase III randomized trial[J].J Natl Cancer Inst,2003,95(5):362-372.

[7]Untch M,Jackisch C,Schneeweiss A,et al.Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer(GeparSepto-GBG 69):a randomised,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(3):345-356.

[8]Lilenbaum RC,Herndon JN,List MA,et al.Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer:the cancer and leukemia group B(study 9730)[J].J Clin Oncol,2005,23(1):190-196.

[9]Kim H,Samuel SL,Lopez-Casas PP,et al.SPARC independent delivery of nab-paclitaxel without depleting tumor stroma in patient-derived pancreatic cancer xenografts[J].Mol Cancer Ther,2016,15(4):680-698.

[10]Hainsworth JD,Burris HR,Litchy S,et al.Weekly docetaxel in the treatment of elderly patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma.A Minnie Pearl Cancer Research Network PhaseⅡTrial[J].Cancer,2000,89(2):328-333.

[11]Lilenbaum RC,Herndon JN,List MA,et al.Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer:the cancer and leukemia group B(study 9730)[J].J Clin Oncol,2005,23(1):190-196.