商麗娜

作者單位：116012 遼寧 大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連兒童醫(yī)院

滲出性多形紅斑是一種皮膚黏膜的急性非化膿性炎癥，重癥滲出性多形紅斑(erythema exudativum multiforma major, EEMM)是多形紅斑的重癥型，目前認(rèn)為包括斯-瓊綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)。發(fā)病機(jī)制多由感染、藥物及某些疾病等變應(yīng)原引起的免疫損害及炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為皮膚及黏膜出現(xiàn)斑點(diǎn)或瘀斑，其上可出現(xiàn)水皰、大皰，尼氏征可陽性，起病急，全身癥狀重，可出現(xiàn)肺炎、消化道出血、壞死性胰腺炎和敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，可出現(xiàn)多臟器受累，多死于感染，死亡率達(dá)5%～15%[1]。目前文獻(xiàn)報道發(fā)病率雖然不高，但病情嚴(yán)重，死亡率高，早期及時治療能改善預(yù)后。本文就兒童重癥滲出性多形紅斑的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 一般治療

立即停用可疑致敏藥物，補(bǔ)液利尿，促藥物排泄；對存在感染的患兒根據(jù)藥敏結(jié)果選用不易過敏的抗生素治療；加強(qiáng)皮膚及眼部、口腔黏膜的護(hù)理，必要時可請?？茀f(xié)助；盡早行腸道喂養(yǎng)，病情需要可行鼻飼喂養(yǎng)；注意水電解質(zhì)平衡，保證熱量供應(yīng)；注意保暖。

2 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素通過抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，減少血中淋巴細(xì)胞數(shù)量起到免疫抑制作用；而且具有快速、強(qiáng)大的非特異性抗炎作用，抑制毛細(xì)血管的滲出和水腫，也抑制白細(xì)胞浸潤和吞噬，減輕炎癥反應(yīng)；通過抑制抗原抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎性物質(zhì)作用抗過敏；因?yàn)榧に氐倪@些優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于因免疫、過敏、炎癥反應(yīng)問題引起的各種疾病。糖皮質(zhì)激素根據(jù)對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)作用時間長短分為短效、中效和長效三類，短效代表是氫化可的松，對HPA軸影響小但是作用弱，有肝臟損傷風(fēng)險，很少用；長效如地塞米松、倍他米松等雖然抗炎作用強(qiáng)，但是對HPA軸影響大，適合短期用；中效如潑尼松(強(qiáng)的松)、潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)、甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)等，潑尼松沒有生理活性，需在肝臟轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后起作用，有肝臟損傷風(fēng)險，而甲潑尼龍是潑尼松龍C6位被甲基取代的產(chǎn)物，有更強(qiáng)的抗炎作用，沒有肝損傷風(fēng)險，鈉水潴留輕，對HPA軸影響較小，目前認(rèn)為是免疫性疾病的首選長期治療藥物。兒童常用甲基強(qiáng)的松龍［2-4］：1～2 mg/（kg·d），靜脈應(yīng)用，早8：00給藥；若效果不好可增加原劑量的1/3～1/2；病情仍未控制，可用甲基強(qiáng)的松龍沖擊量15～30 mg/（kg·d），連用3 d(應(yīng)＜5 d)；待病情好轉(zhuǎn)、皮疹無明顯滲出及新出皮疹及體溫平穩(wěn)時，激素開始減量，若給藥劑量較大，首次可減50%，以后根據(jù)病情可以最多減本次給藥量的20%，病情急性期后可改為口服潑尼松治療，1個月左右減停激素用量。耿建華等[5]報道重型滲出性多形紅斑20例應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍治療總有效率達(dá)90%，無明顯后遺癥；Schneck J等[6]采用大劑量激素治療SJS及TEN均取得良好療效；謝穎等[7]對兒童滲出性多形紅斑41例的臨床分析中指出，早期診斷和足量使用激素進(jìn)行干預(yù)是治療的關(guān)鍵，可明顯改善預(yù)后。但應(yīng)注意長時間大劑量激素應(yīng)用可能會導(dǎo)致感染、胃腸道出血、高血壓等并發(fā)癥，兒童可能會影響生長發(fā)育。也有人認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的使用是增加死亡率的一個獨(dú)立危險因素，對單純皰疹病毒感染應(yīng)用激素應(yīng)慎重。

3 免疫球蛋白應(yīng)用

免疫球蛋白可以中和抗原，抑制細(xì)胞因子炎性介質(zhì)釋放，減輕免疫損傷，提高免疫力，預(yù)防感染。用法：總量2 g/kg，分4～5 d給予。王紅燕等[8]在不同劑量靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥藥疹的臨床研究中得出，大劑量[0.4 g/(kg·d)]與中等劑量[0.2 g/(kg·d)]連用5 d，兩者退熱時間和住院時間無明顯差異，但是皮疹消退時間有統(tǒng)計學(xué)差異。趙征紅[9]在靜脈注射丙種球蛋白治療小兒滲出性多形紅斑臨床療效分析中，丙種球蛋白[400 mg/(kg·d)]聯(lián)合激素有效率達(dá)90%，單純激素治療有效率70%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。梅永紅等[10]在對151例重癥藥疹臨床分析中也指出，激素與免疫球蛋白聯(lián)用比單獨(dú)應(yīng)用激素效果更好，而且可以減少激素的用量；但是余炳前等[11]研究112例重癥藥疹病例后認(rèn)為，免疫球蛋白并沒有減少平均起始激素量和平均激素總量、不能縮短平均住院日和降低死亡率，但能縮短皮疹好轉(zhuǎn)時間，預(yù)后好。李正斯[12]報道甲強(qiáng)龍聯(lián)合丙球比單獨(dú)丙球治療效果顯著。綜上所述，免疫球蛋白不建議單獨(dú)用于滲出性多形紅斑的治療，建議與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。

4 免疫抑制劑

目前廣泛應(yīng)用于對激素耐藥的免疫性疾病的治療，但由于其不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，在重癥滲出性多形紅斑治療中仍處于研究階段，國內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑治療的文獻(xiàn)非常少。

4.1 環(huán)磷酰胺 通過殺傷免疫細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)，主要?dú)鏐細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，可以提高激素療效，減少激素用量。荊魯華等[13]對免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的臨床療效觀察中指出，在對癥狀改善和住院時間比較上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但總有效率(環(huán)磷酰胺組95.12%，對照組92.68%)無統(tǒng)計學(xué)差異。

4.2 其他免疫抑制劑 環(huán)孢素A通過抑制CD8細(xì)胞抑制表皮細(xì)胞凋亡；烏司他丁抑制TNF-α等炎癥介質(zhì)；此種藥物國內(nèi)均沒有文獻(xiàn)報道可用于治療兒童重癥滲出性多形紅斑。外文文獻(xiàn)[14-15]報道用于治療SJS和TEN常規(guī)治療無效下使用，取得一定療效，尤其是環(huán)孢素國外應(yīng)用較廣泛。

5 TNF-α抑制劑

依那西普(Etanercept)，通過競爭抑制TNF-α與受體結(jié)合，降低TNF-α生物活性，達(dá)到治療目的。

6 中藥治療

陳玉常[16]報道：中醫(yī)認(rèn)為激素為燥熱之品，知柏地黃丸為清熱之物，可減輕激素副作用，用法：8粒/次，3次/d；陳明嶺等[17]報道采用清熱解毒類重要治療重癥藥疹也取得一定療效；雷公藤被認(rèn)為是中藥中的激素。但筆者認(rèn)為中藥過敏率高，且缺乏大樣本研究，可根據(jù)病情應(yīng)用于恢復(fù)期治療；中藥可能會是將來治療兒童重癥滲出性多形紅斑一個趨勢。

7 血液凈化

近年來由于血液凈化技術(shù)的飛速發(fā)展，血液凈化也應(yīng)用于治療兒童重型滲出性多性紅斑。血液凈化技術(shù)不僅可以清除相關(guān)藥物及代謝產(chǎn)物，還會減輕炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。采用模式為血漿置換、血液灌流、連續(xù)血液透析濾過和兩種或者三種模式的聯(lián)合治療。許雪芳[18]報道在對6例重型藥疹患者采用血液灌流取得良好效果。溫海洋[19]報道采用連續(xù)血液凈化模式比傳統(tǒng)模式在炎癥清楚、皮疹改善、并發(fā)膿毒癥等方面均比傳統(tǒng)治療有明顯優(yōu)勢。血液透析治療可以顯著改變預(yù)后，對一些嚴(yán)重的患兒來說可能是挽救生命的一種手段，但是血液凈化時血管通路的建立，血流動力學(xué)的監(jiān)測會增加感染的風(fēng)險。

8 基因治療

國外有文獻(xiàn)報道，人類基因HLA-B*1301攜帶者與氨苯砜易感性有一定關(guān)系[20]；國內(nèi)也有關(guān)于HLA-B*1502與卡馬西平易感性相關(guān)報道[21]；建議應(yīng)用此類藥物前先進(jìn)行基因檢測，避免不良反應(yīng)發(fā)生，也為靶向藥物研發(fā)提供方向。

9 小結(jié)

目前兒童重癥性滲出型多形紅斑的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，但是此病發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后差，在合理用藥的基礎(chǔ)上應(yīng)預(yù)防此病的發(fā)生。在治療上激素及免疫球蛋白的應(yīng)用仍存在爭議，但治療效果絕大部分文獻(xiàn)證明是有效的；免疫抑制劑及中醫(yī)藥的治療或許會是今后的一個發(fā)展趨勢；血液凈化對危重癥的治療是有益的，已經(jīng)成為挽救患兒生命的一個重要手段。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患兒不同個體情況制定具體治療方案，采用綜合治療手段，減輕并發(fā)癥及后遺癥，降低死亡率，改善生活質(zhì)量。