陳興路

（遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院感染科，遼寧 葫蘆島 125001）

我院近5年來丙型肝炎患者檢出率不斷增加，通過收治不同的慢性丙型肝炎患者，認(rèn)識到丙型肝炎患者治療應(yīng)答率較高，但仍有治療失敗者，近年來國內(nèi)外學(xué)者不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，探索更加有效的途徑以增加持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率并采取有效地補(bǔ)救措施“挽救”那些曾經(jīng)抗毒失敗的丙型肝炎患者，應(yīng)答指導(dǎo)的治療RGT原則，即根據(jù)治療過程中不同的病毒學(xué)應(yīng)答實(shí)現(xiàn)個體化治療，及時(shí)調(diào)整治療方案，使更多的患者獲得SVR。但是很多丙型肝炎患者治療失敗往往存在多種原因，不同的原因?qū)τ诤罄m(xù)治療的選擇非常重要，對提高治療的SVR非常重要。下面我們從慢性丙型肝炎治療失敗的原因做一下分析。

1 難治性丙型肝炎導(dǎo)致難治的基線因素

目前難治性丙型肝炎的治療有2個關(guān)鍵點(diǎn)：首先是找出難治性因素，其次是根據(jù)患者治療過程中的 病毒學(xué)應(yīng)答情況制定個體化治療方案和過程。 可能出現(xiàn)治療后無應(yīng)答的患者，這些基線特征包括男性、年齡偏大（＞40歲）、基因型為型或4型、初始病毒載量高、人種因素（非洲裔）、合并HIV感染、靜脈吸毒、依從性差、高體質(zhì)量（＞85 kg）、代謝綜合征和胰島素抵抗、進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化、IL-28B CT/TT型等[1]。難治性丙型肝炎患者即使在接受了標(biāo)準(zhǔn)方案治療后仍有較高的失敗率。

目前，難治性丙型肝炎的治療有兩個關(guān)鍵點(diǎn)：首先治療難治性丙型肝炎最重要的一點(diǎn)在于找出可能成為“難治”的因素，其次是根據(jù)患者在抗病毒治療過程中病毒學(xué)應(yīng)答情況制定個體化的治療方案和療程。目前國際上的普遍共識認(rèn)為，基因l型和高病毒載量是丙型肝炎初始患者治療效果不佳的重要因素之一，對于高病毒載量，早期的定義是HCV RNA＞2×106拷貝/mL，目前認(rèn)為HCV RNA為（4～8）×105IU/mL。因此，近年歐洲、美國及亞太的指南均針對不同的基因型，丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)療程有不同的要求；不僅如此，各指南對不同基因型患者，利巴韋林（RBV）用量也有各自的規(guī)定。

2 導(dǎo)致難治的治療因素

部分患者本不屬于難治性丙型肝炎，他們往往因?yàn)楦鞣N原因未能完成和滿足抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程。這些者根據(jù)他們未能達(dá)到SVR的原因可分為兩大類：

2.1 因依從性欠佳而未能完成標(biāo)準(zhǔn)治療劑量和療程：有些患者不理解抗病毒治療的重要性，由于干擾素及利巴韋林治療過程中常出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，一些依從性較差的患者往往未征詢臨床醫(yī)師的意見就擅自將藥物減量甚至停藥；另一些患者是由于對治療的重視度不夠，經(jīng)常遺忘RBV口服甚至干擾素注射[2]。

2.2 干擾素劑量不足：2011年EASL關(guān)于慢性丙型肝炎的治療指南中指出，HCV基因l型患者Peg-IFNα -2a的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為180微克/周，Peg-IFNα-2b的劑量為1.5 μg/kg，每周注射1次[3]。一些患者由于初始用藥時(shí)體質(zhì)量估算不準(zhǔn)確而未使用到標(biāo)準(zhǔn)治療推薦的劑量，抑或因?yàn)獒t(yī)務(wù)人員的疏忽未根據(jù)體質(zhì)量正確計(jì)算Peg-IFNα-2b需要使用的劑量，而導(dǎo)致藥物劑量不足，影響了治療的療效；此外，干擾素常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、體質(zhì)量減輕，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低、血小板減少，甲狀腺功能異常，甚至可能引起內(nèi)分泌、心臟等方面的異常，一些治療中的患者因上述不良反應(yīng)需要進(jìn)行藥物的減量，但卻未在療程達(dá)到后繼續(xù)延長療程補(bǔ)足因減量而缺少的劑量而導(dǎo)致總劑量不足。

3 針對治療失敗原因的對策

假如患者沒能達(dá)到SVR的原因是由于醫(yī)療上的原因未能完成足夠的療程、劑量，那我們在治療過程中就必須從這些原因著手，在保證醫(yī)療安全的情況盡量完成標(biāo)準(zhǔn)療程所規(guī)定的療程和劑量，避免草率的減量或停藥。2011年EASI指南中針對干擾素聯(lián)合RBV治療過程可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)提出如下建議[3]：

3.1 為盡可能避免利巴韋林的減量或停藥，如果患者的血紅蛋白水平低于100 g/L，應(yīng)給予重組人促紅細(xì)胞生成素治療。

3.2 無證據(jù)表明peg-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療期間出現(xiàn)的粒細(xì)胞減少會增加患者感染發(fā)生率，或在這些患者中應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子可降低感染發(fā)生率和（或）增加SVR發(fā)生率。

3.3 有抑郁病史或相關(guān)臨床癥狀的患者應(yīng)在抗病毒前經(jīng)精神科醫(yī)師診治，治療期間出現(xiàn)抑郁的患者應(yīng)接受抗抑郁藥物治療，特定患者在治療前預(yù)防性抗抑郁治療可降低治療期間抑郁的發(fā)生率，且對最終的SVR發(fā)生率無影響。

此外，在干擾素治療過程中，應(yīng)盡量避免不必要的減量或停藥（如外出、遺忘等），假如在治療過程中因醫(yī)療因素不可避免地出現(xiàn)了藥物減量或暫時(shí)停藥的情況，則必須在療程結(jié)束時(shí)延長療程，并補(bǔ)足因減量或停藥而損失的劑量；而加強(qiáng)藥物的保管也是臨床醫(yī)師和患者應(yīng)該共同努力而避免發(fā)生的。