張悅，張小年，張皓

1.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068通訊作者：張皓。E-mail:zh1665@163.com

腦外傷已成為發(fā)達(dá)國(guó)家及發(fā)展中國(guó)家導(dǎo)致殘疾和死亡的重要因素[1]，腦外傷所引起的認(rèn)知、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題長(zhǎng)期存在[2]。認(rèn)知功能障礙是腦外傷后長(zhǎng)期殘疾的主要原因之一。腦外傷損傷的異質(zhì)性及其所造成的不同認(rèn)知障礙，使針對(duì)腦外傷后認(rèn)知障礙的康復(fù)十分困難。

顱內(nèi)存在多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。腦外傷后，神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變化非常常見(jiàn)，這些變化是認(rèn)知障礙的重要原因。導(dǎo)致這些變化的神經(jīng)生理機(jī)制目前仍有爭(zhēng)議[3]，了解這些造成認(rèn)知障礙的病理學(xué)機(jī)制，有助于提出更有針對(duì)性的治療方案。

1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能中起重要作用[4]。腦內(nèi)多巴胺類神經(jīng)元總數(shù)約40萬(wàn)個(gè)，主要位于黑質(zhì)致密帶、腹核背蓋區(qū)和弓狀核。腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元廣泛投射到端腦、間腦、腦干和脊髓，有4個(gè)主要的多巴胺能神經(jīng)元纖維投射通路：黑質(zhì)紋狀體束、中腦邊緣束、中腦皮質(zhì)束、結(jié)節(jié)漏斗束。

1.1 多巴胺的變化

1.1.1 急性期

腦外傷后會(huì)出現(xiàn)兒茶酚胺系統(tǒng)功能失調(diào)[5-8]，其中海馬、前額葉皮層、紋狀體因?yàn)槠涔δ苤匾粡V泛研究。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，腦外傷后多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)受損。皮質(zhì)損傷后，會(huì)出現(xiàn)黑質(zhì)細(xì)胞損傷；腦外傷后，包括腦干、下丘腦和前額葉皮層在內(nèi)的許多腦區(qū)出現(xiàn)多巴胺水平上升[5,7-9]。腦缺血后，紋狀體內(nèi)多巴胺濃度可增加500倍；而腦外傷后紋狀體會(huì)出現(xiàn)缺血已經(jīng)被證實(shí)[10-11]。

1.1.2 亞急性期至慢性期

多巴胺在急性期的上升是短暫的，Wagner等[12]發(fā)現(xiàn)，紋狀體多巴胺釋放、清除等代謝過(guò)程在腦外傷2周后降低。VanBregt等[13]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，腦損傷28 d后，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元減少25%。Huston等[14]發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元的丟失是進(jìn)行性的，從損傷后16 d患側(cè)損失15%，到損傷后26周雙側(cè)損失30%，這種變化與血腦屏障損傷及小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)。

多巴胺釋放減少時(shí)，其清除能力下降可能是神經(jīng)系統(tǒng)維持細(xì)胞外多巴胺濃度的一項(xiàng)代償機(jī)制。Chen等[15]在大鼠腦外傷模型中發(fā)現(xiàn)，在損傷早期，伏核核部多巴胺釋放并沒(méi)有明顯變化，創(chuàng)傷后1～2周多巴胺分泌減少，第4周恢復(fù)正常水平，但在研究末期(8周)出現(xiàn)分泌下降；重度腦外傷對(duì)多巴胺影響更明顯，在急性期及恢復(fù)期，重度腦外傷大鼠伏核多巴胺釋放均受到抑制，并持續(xù)到研究的第8周；盡管8周時(shí)有部分恢復(fù)，在殼部多巴胺的釋放總體仍減少。顱內(nèi)不同部位多巴胺分泌變化可能與不同部位的攝取模式不同有關(guān)。從亞急性期到慢性期，多巴胺的分泌總體下降，而患者常在這一時(shí)期表現(xiàn)出各種認(rèn)知障礙。美多芭等藥物可一定程度改善患者認(rèn)知障礙，可能與其補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

1.2 多巴胺分泌調(diào)節(jié)酶及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter DAT)

,

來(lái)自腹側(cè)背蓋部及黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)纖維損傷會(huì)導(dǎo)致紋狀體和前額葉皮層突觸結(jié)構(gòu)的改變[16-18]。腦外傷后24 h會(huì)出現(xiàn)兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)升高，參與包括多巴胺在內(nèi)多種兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變；在損傷的海馬小膠質(zhì)細(xì)胞中，這種高表達(dá)可持續(xù)至腦外傷后2周[19]。參與多巴胺合成的酪氨酸羥化酶在腦外傷后可能升高或保持正常水平[12,20]。多巴胺分泌調(diào)節(jié)酶損傷后高表達(dá)，可能與腦內(nèi)反饋機(jī)制有關(guān)。雖然酶的表達(dá)增加，但多巴胺的生物合成速度并沒(méi)有相應(yīng)增加。在未來(lái)的藥物治療中，可能應(yīng)當(dāng)著重研究提高多巴胺合成酶的利用率。

DAT在腦外傷后也會(huì)發(fā)生變化。Yan等[21]在大鼠腦外傷模型中發(fā)現(xiàn)，腦外傷1周就可出現(xiàn)損傷側(cè)DAT表達(dá)下降，損傷后1個(gè)月DAT仍處在較低水平，損傷對(duì)側(cè)也會(huì)出現(xiàn)DAT下降。DAT在損傷后下降，勢(shì)必造成多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)速率降低。對(duì)DAT的補(bǔ)充可能會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定影響。

1.3 多巴胺受體

多巴胺D1受體在腦外傷后即刻降低，但這種降低并非長(zhǎng)期持續(xù)存在[22]。在腦外傷動(dòng)物模型中，D1和D2受體沒(méi)有明顯的長(zhǎng)期變化[12,22-23]，但DAT水平卻會(huì)下降[12]。

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的研究大多集中于動(dòng)物研究，對(duì)于人類多巴胺系統(tǒng)變化的研究較為匱乏。Wagner等[24]通過(guò)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(single-photon emission computed tomography,SPECT)成像顯示，在重度腦外傷持續(xù)性植物狀態(tài)患者的紋狀體中，DAT結(jié)合率減少超過(guò)50%。Donnemiller等[25]使用123I-IBZM做示蹤劑，發(fā)現(xiàn)腦外傷后D2受體水平下降；而Wagner等[24]使用11C作為示蹤劑，卻發(fā)現(xiàn)D2受體水平上升。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，我們可以更多地對(duì)患者腦組織代謝情況進(jìn)行無(wú)創(chuàng)研究。研究腦外傷后受體的變化及其調(diào)節(jié)機(jī)制，提高認(rèn)知相關(guān)的多巴胺受體表達(dá)，有可能改善患者的認(rèn)知障礙。

2 乙酰膽堿系統(tǒng)

乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，腦內(nèi)乙酰膽堿的變化與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有密切關(guān)系[26]，參與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知過(guò)程[27]。

2.1 乙酰膽堿變化

2.1.1 急性期

Gorman等[28]在腦外傷大鼠中發(fā)現(xiàn)，液壓打擊后5～10 min內(nèi)，海馬乙酰膽堿含量增加74%。Sajia等[29]發(fā)現(xiàn)，大鼠中度液壓打擊后12 min和4 h，腦干乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)速率增加75%和50%。中度腦外傷的基礎(chǔ)研究表明，在創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)，部分腦區(qū)乙酰膽堿含量增加，但這種乙酰膽堿水平提高并不是廣泛的。急性期水平升高與血腦屏障破壞有關(guān)。研究很早發(fā)現(xiàn)，人類腦外傷后腦脊液中乙酰膽堿水平會(huì)升高[30]。與其他遞質(zhì)一樣，在腦外傷早期，由于細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，乙酰膽堿含量增加；通過(guò)研究早期乙酰膽堿的變化，可以了解損傷的嚴(yán)重程度。

2.1.2 亞急性期至慢性期

Dixon等[31]發(fā)現(xiàn)，腦外傷動(dòng)物損傷2周后，東莨菪堿誘發(fā)的乙酰膽堿釋放明顯減少，大腦皮層膽堿能系統(tǒng)長(zhǎng)期受損會(huì)導(dǎo)致記憶障礙；在海馬的研究中也顯示同樣的結(jié)果：損傷2周后海馬乙酰膽堿分泌下降。Scremin等[32]測(cè)定腦外傷后皮質(zhì)內(nèi)源性乙酰膽堿含量變化，發(fā)現(xiàn)在損傷中心，乙酰膽堿表達(dá)始終處于低水平；在損傷周邊及鄰近腦區(qū)，乙酰膽堿含量在損傷2周后開(kāi)始恢復(fù)。該研究使用氘標(biāo)記膽堿，顯示腦外傷后1 d會(huì)出現(xiàn)乙酰膽堿合成高峰。開(kāi)顱創(chuàng)傷本身會(huì)誘發(fā)乙酰膽堿增加，這可能與細(xì)胞破壞有關(guān)；同時(shí)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性在損傷中心區(qū)域降低，但相鄰區(qū)域和損傷對(duì)側(cè)不受影響。

相關(guān)研究結(jié)果至少能夠說(shuō)明，腦外傷會(huì)造成病灶側(cè)乙酰膽堿合成障礙，這也與患者認(rèn)知障礙出現(xiàn)的時(shí)間一致。膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊可以抑制乙酰膽堿分解，提高其濃度，改善患者認(rèn)知障礙。補(bǔ)充遞質(zhì)是認(rèn)知障礙治療的一種可靠方法。

2.2 乙酰膽堿受體

近年來(lái)對(duì)乙酰膽堿受體研究較多，大多基于神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變疾病。研究表明[33]，大鼠腦震蕩后M1受體出現(xiàn)波動(dòng)，在損傷后24 d左右達(dá)到正常。然而其選用的是閉合性腦損傷模型，外傷機(jī)制與開(kāi)放性腦損傷不同。國(guó)外研究表明，開(kāi)放性腦損傷中，M1受體有下降或不變兩種情況，但何時(shí)才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，缺乏更長(zhǎng)期研究。Shao等[34]發(fā)現(xiàn)，腦外傷后4周，大鼠海馬中囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性增加，乙酰膽堿M2受體表達(dá)下降，但乙酰膽堿M2受體mRNA活性無(wú)明顯變化。這些變化可能顯示了腦外傷膽堿能神經(jīng)元的代償作用，通過(guò)差異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)乙酰膽堿神經(jīng)傳遞效率，調(diào)節(jié)腦外傷后膽堿能神經(jīng)元功能。

乙酰膽堿N受體在腦外傷后的變化研究較少。研究表明N受體的部分亞型可能對(duì)腦外傷后神經(jīng)系統(tǒng)起保護(hù)作用[35-36]。

M1受體是明確與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的受體，受體表達(dá)下降對(duì)認(rèn)知障礙有明確影響。一些動(dòng)物研究也表明，M2受體參與一些認(rèn)知行為。如增加M1受體表達(dá)，可能會(huì)一定程度改善患者的認(rèn)知障礙。

3 去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)系統(tǒng)

NE能神經(jīng)系統(tǒng)也參與認(rèn)知的相關(guān)過(guò)程。α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定降低NE水平，會(huì)造成動(dòng)物信息處理速度降低[36]，而育亨賓通過(guò)拮抗受體而提高NE水平，會(huì)提高動(dòng)物的反應(yīng)[37]。NE也參與調(diào)節(jié)注意、學(xué)習(xí)記憶、執(zhí)行過(guò)程[38-41]。腦外傷后發(fā)生NE水平變化，但這些變化對(duì)腦外傷預(yù)后的影響尚不明確。

3.1 NE變化

對(duì)于腦外傷后NE系統(tǒng)變化的研究相對(duì)較少。有研究表明，損傷后30 min內(nèi)，受損部位NE急劇增加[42-43]。液壓打擊后，腦實(shí)質(zhì)NE水平顯著上升，主要在海馬，損傷后6～24 h可檢測(cè)到較高水平NE[44]。大鼠腦外傷后6 h，受傷部位NE代謝不受影響，而損傷側(cè)海馬和前額葉皮層NE周轉(zhuǎn)速率下降33%～75%，損傷對(duì)側(cè)下降41%～53%；在損傷后24 h，所有腦區(qū)NE代謝速率下降45%～92%[6]。

動(dòng)物研究顯示，亞急性期到慢性期(6 h～8周)，NE均處于低水平[6,45]。慢性期NE能神經(jīng)元系統(tǒng)的受損可能會(huì)影響神經(jīng)修復(fù)過(guò)程[46-48]。NE作為重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，明確參與許多認(rèn)知行為活動(dòng)。既往的研究也表明，腦外傷后NE能系統(tǒng)代謝下降，適當(dāng)補(bǔ)充相關(guān)遞質(zhì)，可能改善認(rèn)知。

Clifton等[49]發(fā)現(xiàn)，重度腦外傷患者血漿中NE水平上升。Mautoes等[50]研究29例格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)評(píng)分＜8分，病程1～14 d的腦外傷患者，50%出現(xiàn)腦脊液中NE水平上升，與患者接受NE治療相一致；腦脊液中NE水平升高與血腦屏障是否被破壞并不相關(guān)，與GCS評(píng)分也不相關(guān)。

NE或許不能反映腦外傷的嚴(yán)重程度。未來(lái)可通過(guò)更多無(wú)創(chuàng)方法研究腦外傷后NE變化，進(jìn)一步探究NE對(duì)患者的影響。3.2 NE受體

NE受體的研究也相對(duì)較少。有研究顯示，受傷當(dāng)時(shí)出現(xiàn)損傷部位α1受體下降，隨著病程延長(zhǎng)(24 h～30 d)，腦內(nèi)NE受體會(huì)出現(xiàn)廣泛表達(dá)下降[48,51]。目前尚缺乏針對(duì)人類的有關(guān)研究。NE能神經(jīng)元參與認(rèn)知過(guò)程，NE受體表達(dá)下降或許也是認(rèn)知障礙的原因之一，未來(lái)可以完善更多的臨床研究。

4 興奮性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)類神經(jīng)遞質(zhì)

EAA包括谷氨酸、天門冬氨酸等，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與突觸興奮傳遞、學(xué)習(xí)記憶形成等過(guò)程。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與EAA存在相互作用，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)促進(jìn)EAA釋放，過(guò)度激活內(nèi)切酶等，導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。EAA還會(huì)造成腦組織乳酸堆積。

4.1 EAA變化

大鼠腦缺血再灌注后，EAA釋放會(huì)出現(xiàn)一個(gè)高峰，隨著血流的恢復(fù)迅速下降至正常水平[5]。腦梗死時(shí)，病灶梗死細(xì)胞外液中EAA含量增加，且梗死灶體積與EAA濃度相關(guān)[6]。腦外傷后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性缺血缺氧，EAA可能也會(huì)有相應(yīng)變化。Faden等[52]對(duì)腦外傷大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，液壓打擊后，打擊部位及周圍谷氨酸、天門冬氨酸濃度明顯升高。

Baker等[53]對(duì)12例腦外傷患者每12小時(shí)測(cè)定腦脊液中EAA含量，發(fā)現(xiàn)腦外傷患者谷氨酸峰值明顯高于對(duì)照組；在第3天仍在研究的8例患者中，5例谷氨酸濃度高于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[54]，腦外傷后24 h內(nèi)，創(chuàng)傷組患者腦脊液谷氨酸和天門冬氨酸明顯高于對(duì)照組，谷氨酸的釋放高峰出現(xiàn)在受傷后48 h，并持續(xù)到傷后7 d。

EAA本身對(duì)組織細(xì)胞有直接毒性作用，在早期和恢復(fù)期抑制這種作用，能更好保護(hù)患者腦組織，減輕各種障礙。

4.2 EAA受體

在中度腦外傷大鼠創(chuàng)傷后5 min、3 h、24 h分別測(cè)定N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體含量，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后大腦皮層NMDA受體下降15%～30%；腦外傷后3 h內(nèi)可發(fā)現(xiàn)海馬CA1區(qū)NMDA復(fù)合物明顯下降12%～15%[55]。由于研究使用的是放射性同位素標(biāo)記的葡萄糖，并不能確定這種下降是由于受體數(shù)量下降還是受體對(duì)遞質(zhì)的親和力降低所致。

EAA雖然參與學(xué)習(xí)記憶等過(guò)程，但在腦外傷后以細(xì)胞毒性為主，可導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，在腦損傷早期起一定作用。

5 其他相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)被認(rèn)為是調(diào)節(jié)情緒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，有多種受體亞型，5-HT1A受體在海馬和皮層大量表達(dá)，而這些神經(jīng)元在腦外傷或腦卒中后容易受到損害。Kline等[56]研究顯示，5-HT能神經(jīng)元系統(tǒng)同樣參與腦外傷后認(rèn)知相關(guān)過(guò)程，予5-HT受體激動(dòng)劑可以減少腦外傷大鼠海馬神經(jīng)元損傷，改善腦外傷大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力。

Christofides等[57]在Huntington舞蹈癥及慢性腦外傷患者中發(fā)現(xiàn)，慢性腦外傷患者5-HT及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸的水平與對(duì)照組基線水平相當(dāng)，腦外傷后期5-HT的代謝可能已恢復(fù)到正常水平。對(duì)腦外傷急性期5-HT變化的研究仍缺乏。

5-HT更多與情緒有關(guān)，但也參與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知過(guò)程。選擇性5-HT攝取抑制劑舍曲林對(duì)認(rèn)知障礙，特別是反映淡漠患者的認(rèn)證障礙有一定作用，可能與其提高5-HT濃度有關(guān)。

6 小結(jié)

認(rèn)知屬于高級(jí)腦皮層功能，需要多種神經(jīng)遞質(zhì)參與，腦外傷后認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)機(jī)制也不能用單一遞質(zhì)系統(tǒng)來(lái)解釋。目前對(duì)腦外傷后認(rèn)知障礙的治療仍效果不佳，且多集中于藥物治療。近年來(lái)相關(guān)藥物多為遞質(zhì)補(bǔ)充、受體激動(dòng)劑等，多巴胺、多奈哌齊等已使用多年，近年并未出現(xiàn)新型藥物，藥物治療效果有限。

腦外傷急性期治療多集中于維持患者生命，對(duì)認(rèn)知障礙的治療幾乎不受關(guān)注；急性期相關(guān)遞質(zhì)的介入及減少某些遞質(zhì)的毒性作用也會(huì)影響患者預(yù)后。對(duì)不同遞質(zhì)系統(tǒng)的研究，以及遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用的研究，可以為腦外傷認(rèn)知障礙治療提供參考，特別是為急性期的治療提供新的思路。

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