趙丹丹，唐成林，黃思琴，羅翱，張安寧，安薈羽，吳夢佳，譚程方

1.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶市400016；2.中醫(yī)藥防治代謝性疾病重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市400016

骨骼肌是周圍神經(jīng)的靶器官。神經(jīng)長期受損后，靶肌肉會發(fā)生不可逆性肌萎縮；即使之后再行顯微外科術(shù)縫合神經(jīng)，靶肌肉功能活動依舊不能完全恢復(fù)。

失神經(jīng)肌萎縮的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，蛋白質(zhì)的分解合成水平失衡、肌細(xì)胞凋亡增加、肌衛(wèi)星細(xì)胞池耗竭等均參與其中[1-2]，這些機(jī)制又受多種信號通路調(diào)控[3]。針灸、推拿能有效延緩失神經(jīng)肌萎縮，為神經(jīng)再生修復(fù)提供良好肌肉條件[4-5]，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。

神經(jīng)損傷的部位和程度不同，靶肌肉萎縮程度不同。造模方法的選擇和優(yōu)化對深入探討針灸、推拿延緩失神經(jīng)性肌萎縮的相關(guān)機(jī)制十分重要。

1 外源性神經(jīng)損傷模型

多種外源性理化刺激均可誘導(dǎo)神經(jīng)損傷后靶肌肉失神經(jīng)肌萎縮，常見的有手術(shù)損傷、物理因素?fù)p傷和化學(xué)因素?fù)p傷。實(shí)驗(yàn)對象以小型嚙齒類動物(大鼠、小鼠、家兔等)為主，多以靶肌肉的肌濕重比、肌纖維截面積或纖維直徑的下降作為判斷造模成功的標(biāo)準(zhǔn)[4-6]。

1.1 手術(shù)損傷

外源性神經(jīng)損傷所致失神經(jīng)肌萎縮的動物模型中，應(yīng)用最多且最被承認(rèn)的是手術(shù)機(jī)械性損傷模型。損傷部位多為粗大的周圍神經(jīng)干、神經(jīng)叢根部或脊髓。

1.1.1 周圍神經(jīng)干損傷

此類模型多選擇損傷周圍神經(jīng)主干(如坐骨神經(jīng))或其較大分支(如脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)等)；損傷方式常見橫斷傷、急性鉗夾傷、慢性卡壓傷。神經(jīng)損傷程度可根據(jù)Sunderland[7]提出的神經(jīng)損傷Ⅴ度分類法進(jìn)行評估。

1.1.1.1 橫斷傷

Huang等[8]于大鼠右側(cè)坐骨結(jié)節(jié)處行手術(shù)切口，分離臀大肌和股二頭肌后暴露坐骨神經(jīng)，于梨狀肌下緣切除坐骨神經(jīng)長約3～5 mm，將神經(jīng)兩斷端翻轉(zhuǎn)180°后縫合于鄰近組織。造模后0 d、3 d、7 d、10 d、14 d，模型組腓腸肌濕重比、纖維截面積及直徑均進(jìn)行性減小，提示造模成功。橫斷坐骨神經(jīng)主干可造成SunderlandⅤ度損傷；將神經(jīng)斷端固定以防止側(cè)支吻合發(fā)生，較僅橫斷坐骨神經(jīng)而不固定斷端的造模方法[9]更為嚴(yán)謹(jǐn)。

有研究者認(rèn)為，離斷坐骨神經(jīng)主干會誘發(fā)對側(cè)肢體代償性肥大，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏差，他們主張通過離斷坐骨神經(jīng)下游分支(如脛神經(jīng)[4]或腓總神經(jīng)[10])制備失神經(jīng)肌萎縮模型，手術(shù)入路和方法均與前者相似。Su等[4]以脛神經(jīng)離斷小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)電針能通過調(diào)控生肌調(diào)節(jié)因子家族(myogenic regulatory factors,MRFs)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)及肌肉生長抑素(myostatin,MSTN)信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肌肉再生，延緩失神經(jīng)肌萎縮。

離斷周圍神經(jīng)的模型均能較好模擬神經(jīng)橫斷傷后靶肌肉不可逆性萎縮的病理機(jī)制，且操作簡便，重復(fù)性好，損傷程度較為統(tǒng)一，便于定量分析，適用于針灸、推拿延緩下肢失神經(jīng)肌萎縮機(jī)制的長期研究。

1.1.1.2 急性鉗夾傷

Wu等[11]以12.5 cm長的顯微外科止血鉗鉗夾大鼠坐骨神經(jīng)3次，每次10 s，間隔10 s。造模后0 d、3 d、7 d、14 d、21 d、28 d，模型組坐骨神經(jīng)功能指數(shù)(sciatic functional index,SFI)逐漸回升，腓腸肌濕重比及纖維截面積先下降后升高。但該實(shí)驗(yàn)并未說明神經(jīng)的損毀程度。

周嵐等[12]以14 cm長的止血鉗全齒鉗夾腓總神經(jīng)3次，每次10 s，間隔10 s，損傷寬度5 mm。術(shù)后損傷處神經(jīng)絲蛋白熒光信號完全消失，表明軸突完全斷裂，提示造成腓總神經(jīng)SunderlandⅡ度損傷。

Gigo-Benato等[13]以無齒鉗予脛神經(jīng)約54 N壓迫，持續(xù)30 s，造成3×2 mm損傷區(qū)，術(shù)后2周病理學(xué)和功能學(xué)指標(biāo)[12-13]證實(shí)造模成功。

Pan等[14]以無齒鉗鉗夾大鼠坐骨神經(jīng)30 s，發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)能通過調(diào)控腓腸肌中組織纖維蛋白溶酶原激活質(zhì)(tissue plasminogen activator,tPA)及其抑制因子(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，延緩失神經(jīng)肌萎縮。

與神經(jīng)橫斷傷相比，鉗夾坐骨神經(jīng)主干或其分支可造成SunderlandⅡ～Ⅲ度損傷，損傷程度較輕，神經(jīng)損傷后可再生修復(fù)，靶肌肉萎縮可逆，能較好模擬神經(jīng)急性鉗夾傷后靶肌肉萎縮的病理機(jī)制，適用于針灸、推拿延緩下肢失神經(jīng)肌萎縮的短期研究。目前該類型造模方法仍存在缺點(diǎn)：鉗夾器材的規(guī)格、型號，壓迫神經(jīng)的力度、時間、間隔，反復(fù)壓迫的位點(diǎn)等不同，會導(dǎo)致神經(jīng)損傷程度不同，較難進(jìn)行統(tǒng)一定量分析。

1.1.1.3 慢性卡壓傷

周圍神經(jīng)慢性卡壓傷臨床極為常見?；A(chǔ)研究多通過結(jié)扎坐骨神經(jīng)模擬慢性卡壓傷，探討神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)機(jī)制[15]。車光昇等[16]用外科縫合線雙重結(jié)扎大鼠左側(cè)坐骨神經(jīng)，術(shù)后4周，模型組術(shù)側(cè)骨骼肌纖維截面積及直徑較正常組減小，提示造模成功。但該模型并未介紹卡壓神經(jīng)所用縫線的規(guī)格、材質(zhì)，以及結(jié)扎神經(jīng)的力度，且未進(jìn)行神經(jīng)損傷程度評估。

1.1.2 神經(jīng)叢根部損傷

此類模型多選擇臂叢神經(jīng)，手術(shù)入路有前入路和后入路，損傷方式多為根部撕脫傷，用以模擬臨床分娩性臂叢神經(jīng)損傷。目前研究多集中于神經(jīng)性疼痛及神經(jīng)修復(fù)方面[17]。

潘峰[18]取鎖骨下路行右鎖骨上-頸部聯(lián)合切口，暴露位于前中斜角肌肌間隙內(nèi)的臂叢神經(jīng)干根部，行C5～T1全臂叢神經(jīng)根撕脫術(shù)。術(shù)后1周、5周、10周、15周，大鼠前肢爪內(nèi)肌與肱二頭肌纖維截面積維持率逐漸下降，術(shù)后5周靶肌肉中運(yùn)動終板熒光強(qiáng)度明顯減弱，提示造模成功。該實(shí)驗(yàn)通過改良前入路法行全臂叢撕脫術(shù)，引起術(shù)側(cè)上肢不可逆性肌萎縮，較好模擬分娩性臂叢神經(jīng)損傷的病理機(jī)制，較后入路法可靠性強(qiáng)、創(chuàng)傷小、成功率高。

1.1.3 脊髓損傷

此類模型多選擇損傷胸腰段脊髓節(jié)段，損傷方式多見沖擊傷和橫斷傷。與上述造模方式相比，具有損傷嚴(yán)重程度高、術(shù)中出血量大、動物存活率低的特點(diǎn)。

1.1.3.1 橫斷傷

Wu等[19]剝除大鼠椎板，暴露T9-10脊髓節(jié)段，顯微手術(shù)剪在T10節(jié)段橫斷脊髓。術(shù)后14周，模型組比目魚肌及股四頭肌濕重比降低，提示造模成功。Zhang等[20]以橫斷T10節(jié)段脊髓的大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)電針能通過調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin-3,NT-3)的表達(dá)，保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元，延緩失神經(jīng)肌萎縮。

上述模型能較好模擬低位截癱的病理機(jī)制，損傷程度易于量化，適用于針灸、推拿對低位截癱的長期療效研究。但因模型損傷程度重，對術(shù)后動物的護(hù)理要求較高。

1.1.3.2 急性撞擊傷

Wei等[21]剝除大鼠椎板暴露脊髓節(jié)段，將10 g金屬棒從12.5 mm高度自由下落，造成T10節(jié)段脊髓損傷。術(shù)后0 d、2 d、4 d、6 d、8 d、10 d、12 d、14 d、16 d，模型組脊髓損傷BBB評分逐漸回升，術(shù)后7 d和14 d比目魚肌纖維直徑較假手術(shù)組減少，提示造模成功。

Bramlett等[22]以T10節(jié)段急性撞擊傷大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)低頻振動雖不能延緩失神經(jīng)性肌萎縮，但可通過上調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)等因子表達(dá)，減少骨質(zhì)丟失。

此種模型通過重物打擊造成脊髓急性鈍挫傷，使損傷平面以下出現(xiàn)可逆性失神經(jīng)肌萎縮。與脊髓橫斷傷相比，具有損傷程度輕、動物存活率高的優(yōu)點(diǎn)。但存在重物下落點(diǎn)易偏移、模型不易量化的缺點(diǎn)。

還有研究者[23]通過建立神經(jīng)損傷再修復(fù)模型，研究神經(jīng)再支配后靶肌肉萎縮及恢復(fù)的相關(guān)機(jī)制。該模型對神經(jīng)斷端的狀態(tài)要求較高，對神經(jīng)吻合的操作技術(shù)要求亦高，神經(jīng)縫合后恢復(fù)程度難以進(jìn)行統(tǒng)一量化分析，較少應(yīng)用。

1.2 物理因素?fù)p傷

除手術(shù)外，亦有研究者應(yīng)用其他物理因素?fù)p傷神經(jīng)，制備失神經(jīng)肌萎縮模型。

Tamaki等[24]分離出大鼠坐骨神經(jīng)，將直徑5 mm的不銹鋼棒從液氮中取出，立即置于坐骨神經(jīng)上5 s。術(shù)后予電刺激。結(jié)果顯示，模型組脛前肌、趾長伸肌和比目魚肌濕重比及脛前肌纖維截面積減少，提示造模成功；電刺激能有效延緩骨骼肌中毛細(xì)血管消退，進(jìn)而延緩失神經(jīng)性肌萎縮。

液氮凍傷可造成SunderlandⅣ度損傷(神經(jīng)外膜存在而神經(jīng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)完全斷裂)，從而保證神經(jīng)損毀程度基本一致，方便定量研究。但該造模方法對實(shí)驗(yàn)條件要求較高，操作中對動物的護(hù)理要求較高，且因液氮易造成周圍軟組織急性凍傷，不符合臨床失神經(jīng)肌萎縮的病理機(jī)制，較少應(yīng)用。

徐鵬等[25]利用高強(qiáng)度聚焦超聲精確定位并損傷坐骨神經(jīng)：將新西蘭大白兔實(shí)驗(yàn)側(cè)腿全部浸于蓄水池中并固定，超聲治療頭對準(zhǔn)膝關(guān)節(jié)平面以上1.5 cm處，8.5 MHz B型超聲顯示坐骨神經(jīng)，JC型聚焦超聲治療系統(tǒng)輻照。造模1周、2周、4周，輻照側(cè)腓腸肌及比目魚肌濕重、腓腸肌纖維截面積和直徑逐漸減小；輻照側(cè)坐骨神經(jīng)出現(xiàn)黏液樣、空泡樣變性，提示造模成功。該實(shí)驗(yàn)未進(jìn)行神經(jīng)損傷程度評估。

該造模方法具有創(chuàng)傷小、操作簡便、定位準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，但因所需實(shí)驗(yàn)條件較高，且不符合臨床失神經(jīng)肌萎縮的病理特點(diǎn)，較少應(yīng)用。

1.3 化學(xué)因素?fù)p傷

臀肌注射引起的醫(yī)源性坐骨神經(jīng)損傷是全球性問題，尤以發(fā)展中國家多見。許多藥物具有神經(jīng)毒性，一旦累及神經(jīng)，將引發(fā)下肢肌萎縮甚至肢體殘疾。

Yu等[26]分離、暴露大鼠坐骨神經(jīng)，用4號針頭將20萬U青霉素鈉(0.5 ml)注射于神經(jīng)干偏外側(cè)外膜下，術(shù)后予電針干預(yù)。結(jié)果表明，損傷后1周、2周、4周、6周，大鼠SFI逐漸回升，脛前肌濕重及纖維截面積先減少后增加，提示造模成功；電針干預(yù)可能通過調(diào)控脛前肌中聚集蛋白(agrin)、成熟型乙酰膽堿受體(acetylcholine receptorεsubunit,AChR-ε)和胚胎型乙酰膽堿受體(acetylcholine receptorγsubunit,AChR-γ)的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)肌接頭再生修復(fù)，延緩失神經(jīng)肌萎縮。

造模過程中應(yīng)注意避免因藥液滲漏引起而造模程度的不同。

2 內(nèi)源性神經(jīng)病變模型

神經(jīng)自身病變也可引起靶肌肉神經(jīng)源性損害，如肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、脊肌萎縮癥、進(jìn)行性延髓麻痹等，發(fā)病原因尚不明確。目前基礎(chǔ)研究中，應(yīng)用最多的是ALS模型，實(shí)驗(yàn)動物多選擇小鼠。

ALS是一種慢性漸進(jìn)性疾病，主要由于上/下運(yùn)動神經(jīng)元退行性障礙導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，出現(xiàn)漸進(jìn)性四肢乃至全身肌肉無力、萎縮，并伴有錐體束征[27]。多種超氧化物歧化酶-1(type-1 superoxide dismutase,SOD-1)基因突變被證明與ALS相關(guān)，且以G93A位點(diǎn)突變多見。將人突變的hSOD1G93A基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入B6SJL小鼠(雌性C57BL/6小鼠和雄性SJL小鼠的雜交后代)是目前公認(rèn)的ALS轉(zhuǎn)基因動物模型。這類小鼠通常在出生3個月后開始出現(xiàn)進(jìn)行性加重的ALS樣癥狀[28]，多以肢體抓握力、抓握時間，腓腸肌最大收縮力等指標(biāo)評估其肌無力程度。

Cai等[29]對14周齡ALS小鼠予蜂毒針干預(yù)，結(jié)果表明，蜂毒針能通過調(diào)控股四頭肌中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、B細(xì)胞淋巴瘤2因子(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和脊髓中Toll樣受體-4(Toll-like receptors 4,TLR-4)等因子表達(dá)，保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元，減輕骨骼肌炎性反應(yīng)，延緩肌萎縮。

此類轉(zhuǎn)基因動物為探討針灸、推拿延緩ALS的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

目前，損傷周圍神經(jīng)和脊髓是建立失神經(jīng)性肌萎縮模型的主要方法。Shahidi等[30]的研究表明，大腦皮質(zhì)損傷后，參與骨骼肌失神經(jīng)萎縮的調(diào)控機(jī)制更加復(fù)雜。選擇符合臨床實(shí)際的失神經(jīng)肌萎縮動物模型、進(jìn)行模型優(yōu)化及統(tǒng)一定量分析，對今后探討針灸、推拿延緩失神經(jīng)肌萎縮的機(jī)制至關(guān)重要。

除原發(fā)性失神經(jīng)損傷外，其他多種誘因，如制動、疾病、衰老等，也可通過影響骨骼肌的營養(yǎng)代謝引起肌萎縮。目前較多研究著眼于以下幾種類型肌萎縮：廢用性肌萎縮[31]、失重性肌萎縮[32]、Duchenne肌營養(yǎng)不良[33]、衰老性肌減少癥[34]、藥源性肌萎縮[35]、癌癥惡病質(zhì)性肌萎縮[36]，因糖尿病[37]、各種器官衰竭(心[38]、肺[39]、腎[40])等疾病狀態(tài)引起的肌萎縮等。這些實(shí)驗(yàn)研究為探討針灸、推拿延緩相應(yīng)生理病理狀態(tài)下肌萎縮的機(jī)制提供了新的思路。

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