云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

酸棗仁為鼠李科植物酸棗ZiziphusjujubaMill. var.Spinosa(Bunge)Hu ex H.F. Chou 的干燥成熟種子[1]。酸棗仁史載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，醫(yī)籍見于《傷寒雜病論》。具有養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神、生津斂汗的功效，主治心悸失眠、體虛多汗等證，是治療心肝血虛之心悸、失眠的要藥[2]。現(xiàn)代研究表明，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮、抗心率失常、降血脂、增強(qiáng)免疫等多種藥理活性，并對心肌及腦缺氧、缺血有保護(hù)作用[3]。筆者對酸棗仁近年來的藥理研究進(jìn)行綜述，以期為酸棗仁的臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。

1 鎮(zhèn)靜催眠

酸棗仁總提取物[4]、酸棗仁油[5]均能減少小鼠的自主活動次數(shù)、延長睡眠持續(xù)期、增加的小鼠入睡率。王瑩等[6]研究酸棗仁水煎劑對大鼠睡眠時相的影響，發(fā)現(xiàn)酸棗仁可延長大鼠的睡眠時間，并選擇性使深睡時間延長，對異樣睡眠影響小，提示酸棗仁在鎮(zhèn)靜催眠功能方面副作用較小。另外，酸棗仁活性成分可通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素(NE)、多巴胺( DA)、3,4-二羥基苯乙酸、5-羥色胺( 5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA) 、一氧化氮(NO)和谷氨酸等發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[7]。

1.1 皂苷類 酸棗仁總皂苷是其鎮(zhèn)靜催眠作用的主要活性物質(zhì)之一，可減少小鼠的自主活動、抑制中樞興奮、延長睡眠時間，并對睡眠參數(shù)、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)和受體均有作用[8]。酸棗仁皂苷A(Ju A)可抑制小鼠的自主性活動、抑制青霉素誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)興奮性電位、降低海馬神經(jīng)元突觸興奮性突觸后電位、抑制谷氨酸轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號途徑[9]。Ju A抑制小鼠自發(fā)活動可能與Mark3和Rpgrio1兩個基因表達(dá)水平升高有關(guān)[10]。另外，Ju A還可以調(diào)節(jié) GABA 受體亞基mRNA表達(dá)、下調(diào)腸黏膜系統(tǒng)上相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的分泌，從而影響腦中神經(jīng)細(xì)胞之間的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠功效[11]。

1.2 黃酮類 酸棗仁總黃酮是其鎮(zhèn)靜催眠作用的主要活性成分。研究證實，其可明顯減少小鼠的自發(fā)活動；增加閾下劑量戊巴比妥鈉睡眠動物數(shù)和小鼠睡眠時間；延長閾上劑量戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時間；拮抗苯丙胺的中樞興奮作用，且呈一定的劑量依賴性[12]。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)斯皮諾素可增強(qiáng)戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠，縮短睡眠潛伏期，并通過抑制5-HT1A激動劑8-OH-DPAT而達(dá)到提高非快速動眼期睡眠、快速動眼期睡眠和睡眠總時間。其作用機(jī)制與斯皮諾素作為5-HT1A受體拮抗劑有關(guān)。

1.3 生物堿類 酸棗仁總生物堿灌胃可減少小鼠自發(fā)活動，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用[14]；縮短小鼠懸尾的不動時間，拮抗利血平引起的體溫下降[15]。環(huán)肽生物堿sanjoinine A 3mg/kg時就有明顯的催眠作用，且sanjoinine A 在高溫下發(fā)生立體異構(gòu)化產(chǎn)生的差向異構(gòu)體sanjoinine Ah1在1mg/kg即能表現(xiàn)出較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠活性。

2 抗抑郁

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦普遍缺少去甲腎上腺素和5-HT，酸棗仁作為一種傳統(tǒng)的中草藥，具有良好的改善睡眠及抗抑郁作用，且發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制正與該單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān)[16]。Yan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁皂苷能明顯提高小鼠的額葉皮層和海馬中的5-HT及NE水平，抑制單胺氧化酶 A(MAO-A)、AB( MOA-B) 表達(dá)，從而降低NO水平，并不同程度地提高了總抗氧化能力( T-AOC) 、谷胱甘肽過氧化氫酶活性( GSH-Px) 、過氧化氫酶活性(CAT)的活性，由此發(fā)揮抗抑郁作用。張峰等[18]發(fā)現(xiàn)酸棗仁總黃酮可降低慢性應(yīng)激抑郁癥大鼠前額葉中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA和5-HT的含量。

3 抗驚厥、抗焦慮

酸棗仁水煎劑能顯著對抗硝酸士的寧引起的小鼠驚厥作用，且與劑量成正相關(guān)；小鼠注射酸棗仁液可明顯減少小鼠的激怒反應(yīng)，延長安鈉咖所致的小鼠驚厥時間。趙連紅等[19]用酸棗仁生物堿及環(huán)肽生物堿mucromine J 灌服小鼠發(fā)現(xiàn)，酸棗仁總生物堿有一定的抗士的寧引起的小鼠驚厥作用。

酸棗仁有明顯的抗焦慮作用，其抗焦慮機(jī)制可能與提高小鼠腦內(nèi)GABA量、增強(qiáng)ABAAR1表達(dá)、降低Glu含量和 NMDAR1表達(dá)有關(guān)[20]。另外，酸棗仁堿A可通過增強(qiáng) GABAA受體亞基α-和γ-的表達(dá)，提高氯離子濃度發(fā)揮抗焦慮作用[21]；斯皮諾素可通過調(diào)節(jié)GABAA受體及 5-HT1A受體而發(fā)揮抗焦慮的療效[22]。

4 對心腦血管的作用

4.1 抗心率失常 研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁總皂苷可減少缺氧缺糖對心肌細(xì)胞的干擾，降低心肌細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶的量。Ica-L異常增大在心肌細(xì)胞鈣超載和心律失常的發(fā)生中占據(jù)重要地位，Ju A能抑制心肌細(xì)胞的Ica-L，抑制程度隨JuA 濃度升高而增大，從而達(dá)到保護(hù)心臟的目的[23]。

4.2 對心肌缺氧、缺血的保護(hù)作用 酸棗仁總皂苷能抑制戊巴比妥鈉引起的T波抬高、垂體后葉素引起的心肌缺血；縮小LAD 結(jié)扎后所致心肌梗死面積。其作用可能與降低心肌細(xì)胞MDA含量，提高SOD 活性，增加細(xì)胞膜脂質(zhì)流動性、抗血小板聚集及抗Ca2+超載有關(guān)[24]。Ju A 還能降低腦缺血期大鼠缺血側(cè)海馬區(qū)興奮性氨基酸Glu含量，增強(qiáng)腦組織GABA 的表達(dá)，其神經(jīng)保護(hù)作用與增強(qiáng)GA BA表達(dá)、抑制Glu的興奮毒性有關(guān)[25]。

4.3 降血脂、抗動脈粥樣硬化 酸棗仁能降低高血脂大鼠血清中TC、TG、LDL的含量，增加血清SOD及全血CAT的含量，降低MDA的含量；降低血瘀大鼠的全血粘度、血漿粘度，減少纖維蛋白原含量，證實酸棗仁具有調(diào)節(jié)血脂，抗動脈粥樣硬化的作用[26]。另外，JuA可抑制巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)液，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、RNA 合成及sis基因表達(dá)[27]。

5 增強(qiáng)免疫力

對酸棗仁多糖鐵配合物( JPC)的免疫作用機(jī)制研究顯示，酸棗仁多糖JPC可以提高慢性疲勞綜合征大鼠中T 淋巴細(xì)胞的增生以及NK細(xì)胞的活性，增強(qiáng)lL-2 基因表達(dá)以及 lL-2蛋白的產(chǎn)生、降低lL-10的產(chǎn)生[28]。酸棗仁皂苷能抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW246.7 巨噬細(xì)胞中TNF-α 的釋放，減少其與TNF受體的結(jié)合[29]；酸棗仁果肉多糖( WJPS) 也可通過減弱 TNF-α，IL-1β，IL-6 以及髓過氧化物酶在大鼠體內(nèi)的活性[30]，從而產(chǎn)生抗炎作用。

6 改善記憶力

采用跳臺法、復(fù)雜迷宮法對小鼠學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁有明顯的改善學(xué)習(xí)記憶的能力，其作用機(jī)制可能與對抗中樞γ-氨基丁酸(GABA)有關(guān)[31]。Ju A 可降低海馬體中β-淀粉樣肽(Aβ1-42)的水平，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)和NO的活性，進(jìn)而緩解Aβ1-42導(dǎo)致的小鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙[32]。斯皮諾素可以上調(diào)成年海馬神經(jīng)發(fā)生、激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( EPK-REBBDNF) 信號通路，從而改善認(rèn)知功能[33]。

7 抗腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，JuA 能顯著抑制 SMMC-7721、LO2、HSC-T6細(xì)胞的增殖，且對 LO2、HSC-T6細(xì)胞不具毒性作用[34]。另外，酸棗仁中的白樺酸除了抗炎抑菌、降血脂及抗瘧疾等活性外，還具有抗HIV活性，是HIV與細(xì)胞膜的融合抑制劑[35]。且白樺酸還具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，尤其對黑素瘤、神經(jīng)外胚層以及惡性腦瘤具有特異性活性，而對正常細(xì)胞無殺傷力[36]，是具有開發(fā)前景的抗腫瘤物質(zhì)。

8 抗氧化、防衰老

酸棗仁能增加脂質(zhì)過氧化水平，降低MDA含量，提高SOD活性；增加NO含量、MAO-B活性，并對·OH、O2-、H2O2均有清除作用[37]。采用生物化學(xué)發(fā)光法證實總黃酮是酸棗仁清除自由基的最主要部位。

9 保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞

Ju A能夠改善大鼠急性高眼壓模型視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)，并提高視網(wǎng)膜RGCs 的存活率，對RGCs有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與抑制谷氨酸釋放和降低細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度、減少NO對視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷有關(guān)[38]。

綜上，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮、抗心率失常、降血脂、增強(qiáng)免疫等多種藥理活性，并對心肌及腦缺氧、缺血有保護(hù)作用。但酸棗仁所含化學(xué)成分較多，且藥理活性十分廣泛，作用機(jī)制也錯綜復(fù)雜。加之酸棗仁及其主要活性物質(zhì)的藥代、藥動學(xué)研究還處于初步階段，其體內(nèi)發(fā)布與代謝規(guī)律尚未明確。將藥效學(xué)研究與藥代、藥動學(xué)研究結(jié)合，以更好的發(fā)掘酸棗仁及活性物質(zhì)的藥用價值及藥理作用，值得深入探討。另外，對活性成分的構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、譜效關(guān)系及臨床作用還需進(jìn)一步豐富。

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