1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

哮喘發(fā)病率較高，其發(fā)病機(jī)制目前仍未得到明確闡述。哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的一種以氣道的高反應(yīng)、炎癥、重塑為主要特征的慢性氣道炎癥性疾病，與其發(fā)病相關(guān)的因素，如免疫因素、氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)、社會心理因素、基因遺傳因素等也逐漸受到人們的重視[1]。哮喘慢性氣道炎癥免疫反應(yīng)是由多種免疫活性細(xì)胞及其合成釋放的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子相互作用引發(fā)的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病涉及復(fù)雜的細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)[2]。目前，認(rèn)為哮喘主要的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制與Th2/Th1及Th17/Treg失衡有關(guān)，筆者就在哮喘發(fā)病中與其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子的中西醫(yī)研究概況概述如下。

1 Th1/Th2相關(guān)炎癥因子與哮喘

Th1/Th2失衡被認(rèn)為是與哮喘發(fā)病有關(guān)的經(jīng)典免疫學(xué)說，Th1、Th2分泌相關(guān)因子分別促進(jìn)細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，兩者相互調(diào)節(jié)使身體達(dá)自穩(wěn)狀態(tài)。哮喘發(fā)病過程中Th1/Th2失衡的主要特征為Th2細(xì)胞及相關(guān)因子的優(yōu)勢應(yīng)答，同時伴有Th1型免疫應(yīng)答的下降，Th1細(xì)胞分泌的主要抗炎因子IFN-γ水平的降低。相對于中性粒細(xì)胞性哮喘，Th1/Th2失衡在嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘發(fā)病中發(fā)揮了更為關(guān)鍵的作用[3]。Th2細(xì)胞在哮喘患者在接觸變應(yīng)原等激發(fā)因素后被激活，IL-4、IL-5、IL-13等Th2細(xì)胞因子水平升高，IgE產(chǎn)生增加，刺激嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)增殖活化侵潤，加重氣道炎癥，促進(jìn)黏液分泌和氣道高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)病。

1.1 IL-4 IL-4最初由Howard等在1982發(fā)現(xiàn)，并被命名為B細(xì)胞生長因子。IL-4來源于Th2細(xì)胞，與Th2細(xì)胞的自分泌有關(guān)。IL-4能促進(jìn)B細(xì)胞的增殖以及分化、活化，促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)組織相容性Ⅱ類抗原(MHCⅡ)，增強(qiáng)其抗原呈遞作用，促進(jìn)體液免疫應(yīng)答，并通過刺激B細(xì)胞使sFcεRⅡ合成增加，從而誘導(dǎo)IgE的合成，是調(diào)節(jié)IgE的主要因子。IL-4是啟動T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的因子之一，是Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化的必需因子，可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞發(fā)育分化，并起到抑制Th1細(xì)胞的作用[4]。IL-4具有炎癥趨化因子的作用，其通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1及E-選擇素，增強(qiáng)內(nèi)皮黏附炎癥細(xì)胞作用，從而介導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤[5]。

編碼IL-4的基因位于5q31-33，家系研究和病例-對照研究中均有報道IL-4基因啟動子區(qū)翻譯起始位點上游-1098bp，-589bp，-33bp等處的SNPs與哮喘發(fā)病有關(guān)[6]。IL-4啟動區(qū)甲基化程度的升高，促進(jìn)GATA-3轉(zhuǎn)錄因子與對應(yīng)位點結(jié)合，誘導(dǎo)IL-4產(chǎn)生增加，可能與哮喘風(fēng)險升高有關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)IL-4基因-33C/T基因型可能為兒童易患哮喘的基因型，血清IgE升高與IL-4基因-589位點有密切聯(lián)系[8-9]。

孟泳等[10]對哮喘小鼠研究發(fā)現(xiàn)，采用卵蛋白和氫氧化鋁致敏制備哮喘小鼠模型，造模成功后ELISA法檢測小鼠血清IL-4水平明顯升高，予以中醫(yī)藥解表散寒、宣肺祛痰、利氣平喘之厚樸麻黃湯處理后，小鼠肺組織病理學(xué)改變及一般狀況等均較前改善，且IL-4等細(xì)胞因子水平明顯降低，推測厚樸麻黃湯通過改善IL-4等炎癥細(xì)胞因子水平從而減輕哮喘小鼠炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療作用。曾小芹[11]研究表明，用中醫(yī)藥理氣止咳、清熱化痰之宣肺平喘止咳方治療哮喘患者，可獲得理想的臨床療效，改善肺功能。宣肺平喘止咳方治療后，患者血清中IL-4等細(xì)胞因子水平較治療前可明顯降低，推測宣肺平喘止咳方改善患者肺功能及氣道高反應(yīng)性等作用，可能與降低IL-4等炎癥因子水平、調(diào)節(jié)炎癥-免疫功能有關(guān)。

1.2 IL-5 IL-5又被稱為EOS集落刺激因子、T細(xì)胞替代因子、B細(xì)胞生長因子等，屬于Th2類細(xì)胞因子，由Th2、EOS、肥大細(xì)胞等合成分泌。

IL-5與哮喘發(fā)病相關(guān)，在哮喘患者中具有高表達(dá)水平[12-14]。IL-5在調(diào)控EOS-炎癥方面起著關(guān)鍵作用，IL-5對EOS的增殖、分化、成熟、募集、浸潤、活化、凋亡均起到特殊的調(diào)控作用。IL-5可促進(jìn)EOS的分化及成熟，通過抑制EOS的凋亡從而達(dá)到延長成熟EOS生存時間的作用。IL-5為EOS從骨髓遷移至肺部及其他器官提供重要信號，通過上調(diào)EOS對上皮細(xì)胞的粘附作用，增加EOS的浸潤，從而使EOS大量釋放如白三烯、血小板活化因子及EOS相關(guān)陽離子蛋白、過氧化物酶等多種細(xì)胞毒性蛋白和炎性介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致氣道的炎癥和痙攣[15]。同時，氣道中EOS的增加導(dǎo)致EOS分泌更多的IL-5，進(jìn)一步加重哮喘氣道炎癥反應(yīng)。IL-5可在IL-2的協(xié)同作用下促進(jìn)T細(xì)胞的生長及活性，誘導(dǎo)胸腺內(nèi)CTPp殺傷性T細(xì)胞前體的分化。IL-5能協(xié)同IL-4促進(jìn)B細(xì)胞生成IgE的功能，同時在IL-6的協(xié)同下，使分泌型IgA的分泌增加，促進(jìn)EOS的脫顆粒，進(jìn)而介導(dǎo)速發(fā)/遲發(fā)相哮喘反應(yīng)[16-17]。

翟慧媛等[18]通過肺組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥鉤薄過敏顆?？梢允瓜笫蠓谓M織滲出物及炎性細(xì)胞明顯減少，并減少增多的杯狀細(xì)胞，同時可明顯降低哮喘大鼠肺泡灌洗液中升高的IL-5等炎癥因子水平。王明明[19]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺益腎方可減輕幼齡哮喘豚鼠氣道炎癥，并發(fā)現(xiàn)其可能機(jī)制為降低哮喘豚鼠氣道中IL-5炎癥因子的水平，并促進(jìn)IL-5 Ra mRNA的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)EOS凋亡，減輕炎癥反應(yīng)。侯思聰[20]采用中醫(yī)藥滋陰清熱法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可明顯提高臨床有效率，在降低血清IgE、呼出氣一氧化氮(FeNO)的同時，可明顯降低IL-5水平，說明滋陰清熱中藥可通過降低IL-5的高水平表達(dá)從而達(dá)到治療目的。

1.3 IL-13 IL-13是由活化的Th2(CD4+T)、CD8+T及NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞分泌的多效應(yīng)細(xì)胞因子。人類IL-13基因位于第5號染色體長臂5q31號染色體上，長度約為4.6kb，作為Th2型細(xì)胞因子之一，IL-13與IL-4、IL-5基因位于同一染色體區(qū)，在生物學(xué)作用上有較多相似之處。

IL-13與哮喘病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括氣道的炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道黏液分泌及氣道平滑肌增生、纖維化等。在哮喘患者及動物模型的研究中表明IL-13的蛋白質(zhì)及mRNA在血液、痰液及支氣管中存在高表達(dá)，且其表達(dá)水平的上調(diào)與哮喘疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[21-23]。IL-13可促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增生，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，激活肥大細(xì)胞脫顆粒從而引起氣道炎癥反應(yīng)[24]。當(dāng)IL-4缺乏時，IgE主要由IL-13誘導(dǎo)合成。IL-13可以增加EOS的存活時間，通過增加EOS活化趨化因子(Eotaxin)的產(chǎn)生從而促進(jìn)EOS的活化及在肺部的侵潤聚集，IL-13是肺部EOS聚集IL-5非依賴機(jī)制中最重要的細(xì)胞因子。IL-13可通過抑制環(huán)氧化物酶(COX)的活性，減少前列腺素E2(PGE2)的釋放，而增加白三烯水平從而刺激炎癥反應(yīng)及粘液的分泌。IL-13可誘導(dǎo)Th1其向Th2細(xì)胞分化，并抑制Th1細(xì)胞分泌IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子，使Thl/Th2失衡，進(jìn)一步加重氣道炎癥。IL-13通過直接作用于氣道平滑肌細(xì)胞、引起Thl/Th2失衡及促進(jìn)EOS活化聚集等作用誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性[25]。IL-13可通過活化中性粒細(xì)胞進(jìn)而誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞的增生及活化，從而引起氣道粘液高分泌，可通過誘導(dǎo)成肌細(xì)胞擴(kuò)增，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增值分化，并通過刺激細(xì)胞外機(jī)制蛋白的增加從而參與肺纖維化的形成[26]。

解玉等[27]研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯對哮喘小鼠發(fā)生氣道重塑病理改變，同時伴有支氣管壁中IL-13的強(qiáng)陽性表達(dá)，說明哮喘氣道重塑及小青龍湯改善氣道重塑的作用機(jī)制均與IL-13的作用有關(guān)。張印等[28]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘陰虛內(nèi)熱型患者血清IL-13明顯升高，中醫(yī)藥滋陰清熱飲治療哮喘陰虛內(nèi)熱型患者的機(jī)制與減少血清中高表達(dá)的IL-13水平有密切聯(lián)系。

2 Th17/Treg相關(guān)炎性因子與哮喘

Th17/Treg免疫平衡在維持人體免疫平衡方面有重要的作用。Th17/Treg失衡與哮喘發(fā)病關(guān)系密切，是對Th1/Th2失衡免疫學(xué)說理論的重要補(bǔ)充。Th17細(xì)胞及其代表性細(xì)胞因子在功能上多與Treg細(xì)胞及相關(guān)因子相互拮抗。初始的CD4+T細(xì)胞在IL-6、IL-21、TGF-β等細(xì)胞因子作用下向Th17細(xì)胞亞群分化，Th17細(xì)胞的特征之一為分泌IL-17發(fā)揮促炎功能，核受體RORγt是其主要的調(diào)控基因[29]。Th17主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其不僅可以增強(qiáng)Th2介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的炎癥反應(yīng)，而且能促進(jìn)中性粒細(xì)胞(NEU)的生長、增殖、趨化，與中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)病密切相關(guān)。CD4+T細(xì)胞在TGF-β細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下向Treg細(xì)胞分化[30]，Treg細(xì)胞的特征之一為分泌抗炎性細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10等，F(xiàn)oxp3+是Treg細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Treg能誘導(dǎo)免疫耐受或免疫抑制，具有抑制Th2及Th17細(xì)胞活化的功能，可在人體處于過激的炎癥免疫反應(yīng)時提供必要的保護(hù)[31]。

2.1 IL-17 IL-17最初是由Rouvier等發(fā)現(xiàn)，并命名為CTLA-8。目前發(fā)現(xiàn)的IL-17有IL-17A～F6個家族成員，其中，IL-17A是IL-17家族的原型現(xiàn)。IL-17A與IL-17F的結(jié)構(gòu)同源性較高，其生物活性多有相似，IL-17A與IL-17B～E的結(jié)構(gòu)同源性較低。IL-17A～F與相應(yīng)受體結(jié)合，通過不同的作用方式參與了哮喘的發(fā)生。

IL-17是前炎癥因子，是T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)炎性相關(guān)的最早啟動細(xì)胞因子，主要通過誘導(dǎo)Th2及抑制Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞因子失衡參與哮喘發(fā)病。研究證明[32-34]，哮喘患者的支氣管活檢病變組織、肺泡灌洗液、痰液和血清中IL-17的表達(dá)水平均明顯升高，并和哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)。IL-17可誘導(dǎo)CCL4、CXCL1、GM-CSF等細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)炎性細(xì)胞的激活和炎癥細(xì)胞向氣道的浸潤，同時IL-17可協(xié)同炎癥細(xì)胞因子及介質(zhì)放大級聯(lián)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)哮喘炎癥反應(yīng)。IL-17可直接誘導(dǎo)NEU的募集、激活或通過IL-6、IL-8、MIP-2途徑趨化和活化NEU，形成NEU的正反饋應(yīng)答，引起哮喘氣道炎癥和重構(gòu)。王莉等[35]在不同類型哮喘患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17A及NEU水平在非過敏性哮喘患者誘導(dǎo)痰中的表達(dá)水平高于過敏性哮喘。李靜等[36]通過觀察不同亞型哮喘患兒，發(fā)現(xiàn)相比于嗜酸細(xì)胞型哮喘，IL-17在以NEU炎性反應(yīng)為主的非嗜酸細(xì)胞型哮喘中的作用更為突出。驗證了IL-17是NEU系中特異的分化因子的觀點，Th17比例的高低引起IL-17等細(xì)胞因子水平的變化可能決定了哮喘類型。臨床上IL-17A介導(dǎo)的NEU性炎癥常存在激素抵抗[37]，而在重度哮喘患者治療時使用激素或為促進(jìn)IL-17生成的原因之一[38]。IL-17可通過促進(jìn)MMP9或的IL-11的生成，間接促進(jìn)氣道重構(gòu)。IL-17通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而參與新生血管形成過程。在NF-κB通路或細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路介導(dǎo)下，IL-17可促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞MUC5AC、MUC5B基因的表達(dá)，從而參與氣道黏液高分泌[39]。黨曉敏等[40]通過用塵螨提取物長期刺激小鼠鼻腔制備小鼠重癥哮喘模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠支氣管肺泡盥洗液中的IL-17表達(dá)增高顯著，IL-17基因敲除模型組小鼠的炎性細(xì)胞數(shù)、Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5)及促炎性細(xì)胞因子水平低于模型組，IL-17參與重癥哮喘炎性反應(yīng)與募集炎性細(xì)胞及誘導(dǎo)Th2型促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。王國強(qiáng)等[41]發(fā)現(xiàn)在中性粒細(xì)胞亞型哮喘發(fā)病中IL-17和IL-22的高表達(dá)可能與RORγt和BATF共同調(diào)控促進(jìn)Th17的分化有關(guān)。另外，較健康人相比哮喘患者血清中IL-17水平較低，且IL-17水平隨著病情進(jìn)展逐漸降低，這可能與IL-17在哮喘發(fā)病中所起的雙向調(diào)節(jié)作用相關(guān)，在哮喘患者長期反復(fù)發(fā)作的病程中，嚴(yán)重的肺功能損害和氣道重塑階段持續(xù)的氣道炎性抑制了IL-17的分泌，表現(xiàn)為IL-17負(fù)性調(diào)節(jié)[42]。

曾艷等[43]發(fā)現(xiàn)IL-17A基因-152G/A位點AA純合子基因型可能與貴陽地區(qū)哮喘兒童的哮喘發(fā)病有關(guān)。王曉群等[44]發(fā)現(xiàn)甲苯二異氰酸酯致哮喘的發(fā)病過程中，IL-17A基因啟動子區(qū)甲基化的異常與Th17/Treg失衡有關(guān)。趙宏霞等[45]兒童間對比IL-17F基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)IL-17Frs763780(H161R)基因多態(tài)性與哮喘有關(guān)，其中TC基因型與哮喘發(fā)病最為密切。

隋博文等[46]采用中醫(yī)溫肺散寒、止咳祛痰之射干麻黃湯治療急性哮喘小鼠，發(fā)現(xiàn)哮喘模型組小鼠血清中IL-17A、IL-17F水平，及肺組織中IL-17AmRNA、IL-17FmRNA顯著升高，經(jīng)射干麻黃湯治療處理后降低，推測射干麻黃湯抑制炎癥細(xì)胞聚集，減輕氣道作用與改善IL-17水平有關(guān)。李草旎等[47]自擬益氣化痰之平喘湯治療哮喘患者表明，平喘湯聯(lián)合西藥治療能夠顯著改善患者癥狀及肺功能，治療后血清IL-17水平明顯降低，推測自擬平喘湯對哮喘患者的臨床治療作用與調(diào)節(jié)IL-17水平有關(guān)。

2.2 IL-10 IL-10于1981年被Mosmannand等發(fā)現(xiàn)，又稱為細(xì)胞因子合成抑制因子，是由輔助性T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的并具有廣泛的生物學(xué)特性的細(xì)胞因子。IL-10家族由IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26等組成，家族成員與IL-10在氨基酸序列上得同源性達(dá)20%～83%，其生物學(xué)活性具有差別。

IL-10是具有多效應(yīng)功能的因子，其主要的效應(yīng)是抑制炎癥反應(yīng)和防止組織損傷，其特征為具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[48]。IL-10作為抗炎因子之一，可通過抑制效應(yīng)細(xì)胞、抑制單核-巨噬細(xì)胞促炎因子的產(chǎn)生和抑制NEU促炎介質(zhì)的釋放等作用限制炎癥反應(yīng)。IL-10在哮喘發(fā)病發(fā)展過程中，主要體現(xiàn)為抗炎及免疫抑制等功能。IL-10抑制抗原遞呈細(xì)胞作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞不應(yīng)答狀態(tài)的發(fā)生，抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞的活化及IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5等促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)的合成。IL-10通過抑制IL-5的產(chǎn)生，減少EOS誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)和因子，從而改善氣道高反應(yīng)。IL-10通過抑制IgE的生成，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而改善腺體異常分泌及氣道痙攣，減輕氣道過敏反應(yīng)。IL-10促進(jìn)IL-1rα的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)免疫無反應(yīng)性。IL-10由Treg細(xì)胞分泌產(chǎn)生并可進(jìn)一步促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)了抑制炎癥的效果。臨床研究表明[49]，哮喘患者血清中IL-10濃度隨哮喘病情嚴(yán)重程度的增加呈遞減趨勢。

龍興云等[50]研究發(fā)現(xiàn)，隨著苦參素藥物濃度的增高，哮喘大鼠氣管平滑肌病變程度及肺組織炎癥細(xì)胞浸潤情況逐漸減輕，且伴隨著IL-10表達(dá)的升高，推測苦參素對哮喘的治療作用，與IL-10 基因和蛋白在肺組織的表達(dá)有關(guān)。

3 結(jié)語

哮喘疾病的慢性、反復(fù)性及難治性嚴(yán)重危害了患者的生活和健康。哮喘的慢性炎癥與細(xì)胞-細(xì)胞因子構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，其中Th1/Th2失衡與Th17/Treg失衡是目前人們普遍接受的與哮喘發(fā)病有關(guān)的免疫學(xué)說，關(guān)于Th17/Treg失衡及其相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的研究是近年來的熱點。中醫(yī)藥在哮喘治療中的作用越來越受到人們的重視。隨著對哮喘相關(guān)細(xì)胞因子研究的深入，人們將更多的了解細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病中的作用，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞、細(xì)胞因子及其與受體、信號傳導(dǎo)通路等相互之間的聯(lián)系及作用關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與哮喘發(fā)病和治療相關(guān)的高特異性靶點，為研發(fā)治療哮喘的新藥，以及揭示中醫(yī)藥治療作用的機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南(2016年版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39(9)：675-697.

[2]Gour N，Wills-Karp M.IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease[J].Cytokine，2015，75( 1) : 68-78．

[3]Ma CH，Ma ZQ，F(xiàn)u Q，et al.Ma Huang Tang ameliorates asthma though modulation of TH1/TH2 cytokines and inhibition of TH17 cells in valbumin-sensitized mice[J].Chin J Nat Med，2014，12(5):361366.

[4]Deo Sudha，Mistry Kejal，Kakade Amol，et al.Role played by Th2 type cytokines in IgE mediated allergy and asthma.Lung India.2010，27(2)：66-71.

[5]Faris Q，Alenzi，F(xiàn)ahad GB，et al.The role of eosinophils in asthma [J].Health，2013，5(2)：339-343.

[6]Kim BS，Park SM，Uhm TG，et al. Effect of single nucleotide polymorphisms within the interleukin-4 promoter on aspirin intolerance in asthmatics and interleukin-4 promoter activity[J].Pharmacogenet Genomics，2010，20(12): 748-758.

[7]Soto-Ramírez Nelís，Arshad Syed Hasan，Holloway John，et al.The interaction of genetic variants and DNA methylation of the interleukin-4 receptor gene increase the risk of asthma at age 18 years[J]. Clinical epigenetics,2013，5(1):1-8.

[8]關(guān)宇鳳，鄭貴浪.IL-17與IL-4基因遺傳多態(tài)性與兒童哮喘易感性及外周血IL-17、IL-4和IgE的關(guān)系[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10(15):62-64.

[9]王紅利.白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-13基因多態(tài)性對哮喘患兒IgE表達(dá)的影響[J].兒科藥學(xué)雜志，2016，22(4):7-9.

[10]孟泳，崔應(yīng)麟，李彬.厚樸麻黃湯對哮喘小鼠血清IgE、IL-4、IL-13及半胱氨酰白三烯水平的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2017，52(2):193-196.

[11]曾小芹.宣肺平喘止咳方聯(lián)合孟魯司特鈉對發(fā)作期咳嗽變異性哮喘患者血清IgE、IL-4和TNF-α水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26(14):1536-1538.

[12]陳旭央，張冰，胡莉蔓. IL-17、IL-5、IL-4、IL-33等細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12(14):98-101.

[13]李曠，馮潔儀，黎教武.老年哮喘患者血清IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-5、NGF及SigA水平的機(jī)制研究[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10(15):66-67.

[14]王惠庭，管敏昌，湯衛(wèi)紅，等.咳嗽變異性哮喘肺泡灌洗液IL-5變化及孟魯司特對其調(diào)節(jié)作用[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2013，23(14):2901-2904.

[15]MASELLI DJ，VELEZ MI，ROGERS L. Reslizumab in the management of poorly controlled asthma: the data so far[J]. J Asthma Allergy，2016(9)：155-162.

[16]Dolgin E.Anti-IL-5biologics carve out severe-asthma niche[J]. Nature Biotechnology，2014，32(11)：1075-1076.

[17]Weber-Chrysochoou C，Crisafulli D，Kemp AS，et al. Allergenspecific IL-5 responses in early childhood predict asthma at age eight[J]. Plo S One，2014，9(5)：e97995.

[18] 翟慧媛，陳磊垚，王東旭，等.鉤薄過敏顆粒對咳嗽變異性哮喘大鼠肺泡灌洗液IL-4、IL-5、IFN-γ水平影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，11(12):1668-1671.

[19]王明明.補(bǔ)肺益腎方對幼齡哮喘豚鼠模型IL-5信號通路的調(diào)控機(jī)制[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，32(2):234-237.

[20]侯思聰.滋陰清熱法對咳嗽變異性哮喘患者血清IgE、IL-5及FeNO的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2017，24(4):405-407.

[21]丁寶棟，王明偉，趙月華，等. IL-13基因+2044G/A多態(tài)性與兒童哮喘風(fēng)險和血清IL-13水平的相關(guān)性研究[J].臨床兒科雜志，2016，34(11):838-841.

[22]程靜，梁紅艷，姜曉峰.哮喘造模不同階段的小鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-12、IL-13的檢測及意義[J].中國實驗診斷學(xué)，2013，17(04):643-646.

[23]沈慧芳，尹柯.哮喘患者血清IL-12、IL-13及IgE的測定及意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20(24):3796-3797.

[24]Bhattacharjee A，Shukla M，Yakubenko VP，et al. IL-4 and IL-13 employ discrete signaling pathways for target gene expres-sion in alternatively activated monocytes/macrophages[J]. Free Radic Biol Med，2013，54(1)：1-16.

[25]Shore SA. Direct effects of Th2 cytokines on airway smooth muscle[J].Curr Opin Pharmacol,2004,4(3):235-240.

[26]Takeyama K,Dabbagh K,Lee HM,et al.Epidermal growth factor system regulates mucin production in airways[J].Proc Nat l A cad Sci USA,1999(96):3081-3086.IL-13.

[27]解玉，劉成，鄭含笑，等.小青龍湯對哮喘小鼠氣道重塑過程中TGF-β1和IL-13表達(dá)的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2016，50(5):83-86.

[28]張印，李紹旦，劉毅，等，滋陰清熱飲對陰虛內(nèi)熱型咳嗽變異性哮喘患兒外周血IL-13、IL-17水平的影響[J].北京中醫(yī)藥，2016，35(5):462-464.

[29] Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, et al. The orphan nuclear receptor RORγt directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells[J]. Cell, 2006,126(6): 1121-33.

[30]Zhou L,Lopes JE,Chong MM,et al. TGF-β-induced Foxp3 inhibits Th17 cell differentiation by antagonizing RORγt function[J]. Nature,2008,453(7192): 236-40.

[31]Ray A, Khare A, Krishnamoorthy N, et al. Regulatory T cells in many flavors control asthma[J]. Mucosal Immunol,2010, 3(3): 216-229.

[32]李育法，葉柏貴，沈彥.哮喘患者治療前后血清白細(xì)胞介素-17和腫瘤壞死因子-α水平的變化[J].中國藥物與臨床，2015，15(5):667-668.

[33]乜慶榮，安曉潔，張愛民，等.哮喘患者氣道中白細(xì)胞介素-17表達(dá)與氣道重塑關(guān)系的研究[J].中國藥物與臨床，2010，10(10):1106-1108.

[34]高陽，楊帆.哮喘患者外周血Th1、Th2與Th17細(xì)胞表達(dá)水平及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29(01):76-79.

[35]王莉，康睿，張宇祥，等.輔助性T細(xì)胞17在不同類型哮喘中的狀態(tài)及臨床意義[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1):150-153.

[36]李靜，檀衛(wèi)平，吳葆菁，等.不同亞型哮喘患兒的IL-5、IL-17水平變化[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2011，11(7):789-790.

[37]Ano S，Morishima Y，Ishii Y，et al.Transcription factors GATA3 and ROR-γt are important for determining the phenotype of allergic airway inflammation in a murine model of asthma[J].The Journal of Immunology，2013，190(3):1056-1065.

[38] Gupta A，Dimeloe S，Richards DF，et al.Defective IL-10 expression and in vitro steroid-induced IL-17A in paediatric severe therapy-resistant asthma[J].Thorax，2013，69(6):508-515.

[39]Wang Q，Li H，Yao Y. The Overexpression of Heparin-Binding Epidermal Growth Factor Is Responsible for Th17-Induced Airway Remodeling in an Experimental Asthma Model[J]. JOURNAL OF IMMUNOLOGY，2010，185(2):834-841.

[40]黨曉敏，尚東，杜娟，等.IL-17基因缺失對小鼠重癥哮喘肺部炎性反應(yīng)的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2014，35(6):854-859.

[41]王國強(qiáng)，王昱博，張維杰，等.Th17轉(zhuǎn)錄因子RORγt和BATF及Th17相關(guān)細(xì)胞因子在中性粒細(xì)胞亞型哮喘發(fā)病中的作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2017，43(1):106-110.

[42]安霞，葉伶，龔穎，等.哮喘患者血清中Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的檢測及意義[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2014，21(05):513-516.

[43]曾艷，李波，楊俊，等.貴陽地區(qū)224例哮喘兒童IL-17A-152G/A位點基因多態(tài)性及與哮喘易感性的研究[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，40(6):588-591.

[44]王曉群，賈強(qiáng)，張振玲，等.TDI致哮喘小鼠肺組織中ROR-γt、IL-17A和Foxp3基因表達(dá)及其啟動子區(qū)甲基化變化[J].中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2017，44(01):7-13.

[45]趙宏霞，劉瑜，莊哈娜.哮喘兒童的IL-17F基因突變分析[J].中國實驗診斷學(xué)，2014，18(10):1649-1651.

[46]隋博文，翟平平，李明虎，等.射干麻黃湯對急性哮喘小鼠模型IL-17A及IL-17F表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2017，45(04):53-56.

[47]李草旎，陳雪莉.自擬平喘湯配合GINA階梯方案對支氣管哮喘患兒血清IL-17、IL-33水平及生活質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25(29):3205-3207.

[48]Gisela Barbisan G，Pérez LO，Contreras A，et al.TNF-α and IL-10 promoter polymorphisms，HPV infection，and cervical cancer risk[J].Tumor Biology,2012，33(5):1549-1556 .

[49]陳天宇，秦少云，姜克家.IL-5、IL-10及FENO三種炎性標(biāo)記物診斷成人哮喘的臨床價值[J].臨床肺科雜志，2016，21(10):1887-1889,1906.

[50]龍興云，張平，劉艷豐，等.氧化苦參堿對哮喘大鼠肺組織IL-10表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16(16):3036-3039.