韓明珠 李曉華

[摘要] 糖尿病腎?。―N）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病和糖尿病患者死亡的主要原因之一。目前DN尚無(wú)特異性治療方法，而對(duì)早期DN的干預(yù)對(duì)患者尤為重要，中醫(yī)藥在治療早期DN方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文將從病因病機(jī)、辨證分型、中醫(yī)藥治療3個(gè)方面就近5年（2014～2018年）來(lái)中醫(yī)藥治療早期DN的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 早期糖尿病腎?。恢嗅t(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

[中圖分類號(hào)] R256.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（b）-0042-04

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is one of the most common microvascular complications of diabetes， and is one of the main causes of end-stage renal disease and death in diabetic patients. There are no specific therapeutics for DN， so the intervention of early DN is particularly important for patients. Traditional Chinese medicine has its unique advantages in treating early DN. This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine in treating early DN in the past five years （2014-2018 year） from the etiology and pathogenesis， syndrome differentiation and traditional Chinese medicine treatment.

[Key words] Early diabetic nephropathy； Traditional Chinese medicine； Research progress； Review

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，其基本病理特征是腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增生與腎小球硬化，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、水腫以及不同程度的腎功能損害。1987年丹麥學(xué)者M(jìn)ogensen[1]根據(jù)DN病理生理特點(diǎn)和演變過(guò)程，將1型糖尿病患者的DN分為5期：Ⅰ期為腎小球高濾過(guò)期，Ⅱ期為正常白蛋白尿期，Ⅲ期為微量白蛋白尿期，Ⅳ期為臨床糖尿病腎病期，Ⅴ期為腎功能衰竭期。2型糖尿病患者的DN可參考以上標(biāo)準(zhǔn)分期。由于DN Ⅰ期和Ⅱ期很難在臨床中發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)為微量白蛋白尿就是DN Ⅲ期，因此臨床上將DN Ⅲ期稱為早期DN。對(duì)于早期DN若能及時(shí)診斷與治療，則可逆轉(zhuǎn)腎臟損害，延緩病情進(jìn)展，否則一旦進(jìn)展到DN Ⅳ期或Ⅴ期，腎功能將呈持續(xù)性減退甚至發(fā)展為腎功能衰竭，因此早期診斷和治療DN十分重要。中醫(yī)藥在治療早期DN方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可顯著改善患者癥狀，減少蛋白尿，改善腎功能，延緩DN進(jìn)展?，F(xiàn)將近5年（2014～2018年）來(lái)中醫(yī)藥治療早期DN的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述：

1 病因病機(jī)

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，中醫(yī)古籍中并無(wú)DN的病名記載，DN是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，但中醫(yī)古籍中所記載消渴日久出現(xiàn)的“水腫”“尿濁”“下消”“腎消”“關(guān)格”等癥與DN的臨床表現(xiàn)十分相似。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN的病因多與先天稟賦不足、飲食不節(jié)、勞欲過(guò)度、情志失調(diào)等有關(guān)，基本病因是本虛標(biāo)實(shí)，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。病程日久，則可發(fā)生陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)俱虛或病久入絡(luò)，血脈瘀滯。

現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合中醫(yī)古籍通過(guò)臨床觀察對(duì)DN的病因病機(jī)有了更深刻的認(rèn)識(shí)。呂仁和教授認(rèn)為DN的基本病機(jī)是消渴病日久，治不得法，耗氣傷陰，復(fù)加以痰、熱、郁、瘀互結(jié)于腎之絡(luò)脈，形成“微型瘢瘕”，逐步使腎體受損，腎用失司，終致腎元虛衰，其中血瘀貫穿于病程始終[2]。曹式麗教授認(rèn)為腎內(nèi)絡(luò)虛、絡(luò)瘀是DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，“腎絡(luò)瘀阻”是DN的核心病機(jī)[3]。王暴魁教授認(rèn)為DN是由于血分熱邪侵襲腎臟而導(dǎo)致的，并且此熱邪不完全同于其他熱邪，因其可以導(dǎo)致糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥和相應(yīng)癥狀的特殊性，所以可單獨(dú)命名其為“消渴熱”[4]。程曉霞教授認(rèn)為DN早期出現(xiàn)尿微量白蛋白，乃脾氣虛衰，上輸精氣不能歸于肺而布散全身，徑走膀胱，治節(jié)無(wú)權(quán)所致，故脾虛是DN發(fā)病和病機(jī)演變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且脾失健運(yùn)是DN轉(zhuǎn)化及進(jìn)展的關(guān)鍵因素[5]。趙紀(jì)生教授認(rèn)為DN的基本病機(jī)是氣陰兩虛，且以腎臟氣陰兩虛最為突出，脾腎虛損是DN發(fā)病和病機(jī)演變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，瘀血、濕濁是DN的主要病理基礎(chǔ)，氣陰兩虛與瘀血貫穿DN的始終[6]。

2 辨證分型

各醫(yī)家對(duì)該病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)不同，因此其分型也不盡相同。董佳妮等[7]采用德?tīng)柗疲―elphi）法對(duì)全國(guó)60位專家進(jìn)行2輪問(wèn)卷調(diào)查，利用SPSS軟件對(duì)回收的有效問(wèn)卷進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：早期DN辨證分型為腎氣虛、脾腎（氣）陽(yáng)虛、腎陰虧虛、氣虛血瘀、腎陽(yáng)虛損、脾腎氣陰兩虛、氣陰兩虛。丘立富等[8]通過(guò)對(duì)21篇早期DN中醫(yī)證候相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，得出早期DN中醫(yī)證候分布特點(diǎn)：最常見(jiàn)的正虛證候?yàn)闅怅巸商摚?0.9%）、陰虛內(nèi)熱（71.4%）、陰陽(yáng)兩虛（57.1%）；最常見(jiàn)的邪實(shí)證候?yàn)檠鲎C（38.1%），因此認(rèn)為早期DN主要證型為氣陰兩虛證和血瘀證。趙進(jìn)喜等[9]認(rèn)為DN中醫(yī)辨證應(yīng)該在明確臨床分期的基礎(chǔ)上進(jìn)行，因此將早期DN辨證分為氣陰虛血瘀證（氣虛證、陰虛證、血瘀證同見(jiàn)）、陽(yáng)虛血瘀證（氣虛證、陽(yáng)虛證、血瘀證同見(jiàn)）、陰陽(yáng)俱虛血瘀證（氣虛證、陰虛證、陽(yáng)虛證、血瘀證同見(jiàn)）。兼夾證包括氣滯證、痰濕證、痰熱證、熱結(jié)證、郁熱證、濕熱證等。

3 中醫(yī)藥治療

3.1 中藥復(fù)方治療

郭相寬[10]運(yùn)用益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)方治療早期DN，能降低尿微量白蛋白，改善腎功能，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，總有效率達(dá)95.24%。白云等[11]運(yùn)用養(yǎng)生益腎湯防治早期DN氣陰兩虛證的研究提示，養(yǎng)生益腎湯配合西醫(yī)常規(guī)干預(yù)方法對(duì)早期DN進(jìn)行防治，能保護(hù)腎功能，對(duì)DN病情起到延緩作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)。劉雪梅等[12]對(duì)85例早期DN患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，采用自擬黃芪益腎湯治療，結(jié)果提示自擬黃芪益腎湯可改善患者癥狀，降低尿蛋白及血糖，改善腎功能及血液流變學(xué)指標(biāo)，從而證實(shí)其在治療早期DN上的確切效果。李明等[13]運(yùn)用參芪地黃湯治療53例早期DN，結(jié)果提示參芪地黃湯治療早期DN能調(diào)節(jié)糖脂代謝，減輕炎癥反應(yīng)，從而減少24 h尿蛋白、尿ACR，延緩早期DN進(jìn)展。

3.2 中成藥治療

百令膠囊是冬蟲(chóng)夏草菌種經(jīng)低溫發(fā)酵研制而成的純中藥制劑，具有補(bǔ)肺腎、益精氣之功效。臨床研究表明百令膠囊可以降低早期DN患者的尿蛋白，改善腎功能[14]，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGFR）水平及足細(xì)胞數(shù)量，抑制TLR4信號(hào)通路激活及炎性細(xì)胞因子的分泌和釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)的[15-16]。吳曉燕等[17]就人工蟲(chóng)草（金水寶膠囊）對(duì)早期DN輔助T細(xì)胞1/2平衡的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果表明金水寶膠囊對(duì)于早期DN患者腎臟的保護(hù)作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)外周血Th1/Th2淋巴細(xì)胞的失衡，減輕其免疫炎性反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。戴璇等[18]通過(guò)觀察黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦治療早期DN的臨床療效，發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦治療早期DN有較好的協(xié)同作用，能夠顯著降低24 h尿微量白蛋白，改善腎功能，糾正或延緩早期腎臟損傷的進(jìn)展。有研究表明，黃葵膠囊的主要成分槲皮素能通過(guò)抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、核因子κB（NF-κB）來(lái)減少白細(xì)胞介素8（IL-8）、纖維連接蛋白（FN）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而減少腎組織低度炎性反應(yīng)，發(fā)揮抗纖維化作用從而產(chǎn)生對(duì)腎組織和腎功能的保護(hù)作用[19]。槲皮素還可以抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)，從而減少腎組織糖基化終產(chǎn)物（AGEs）生成及其受體（RAGE）mRNA表達(dá)水平，改善糖尿病大鼠血脂紊亂，改善氧化應(yīng)激水平，提高機(jī)體抗氧化能力，下調(diào)TGF-β1、上調(diào)Smad7通路的信號(hào)傳導(dǎo)，從而延緩DN的進(jìn)展[20-21]。

3.3 中藥制劑注射液治療

腎康注射液主要由大黃、丹參、紅花和黃芪組成，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕之功效。任魯穎等[22]運(yùn)用腎康注射液治療早期DN，能降低蛋白尿、血糖，改善脂質(zhì)代謝紊亂，延緩DN的發(fā)展。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，腎康注射液具有明顯的擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血脂，降低血液黏度，抑制血小板及紅細(xì)胞聚集，從而增加腎臟血流量，增強(qiáng)機(jī)體清除免疫復(fù)合物，改善微循環(huán)，降低腎小球硬化率，降低尿蛋白，顯著抑制腎組織中TGF-β1的表達(dá)，延緩腎功能惡化的作用[23]。黃芪注射液是由中藥黃芪中提取的有效成分精制而成，用其治療早期DN，可提高臨床效果，降低尿白蛋白水平，改善腎功能，改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)，減輕炎癥損傷[24]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪注射液可增加腎血流量，對(duì)血糖有雙向調(diào)節(jié)作用（升高低血糖、降低高血糖），能抑制血小板黏附，降低纖維蛋白原與全血黏度，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，抗氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫，改善因血液高凝狀態(tài)所致的腎小球損害，對(duì)腎小球基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障均有保護(hù)作用[25]。丹紅注射液的主要成分為丹參及紅花的提取物，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功效。臨床上運(yùn)用丹紅注射液治療早期DN，可改善腎微循環(huán)，改善腎血流，抑制腎病進(jìn)展，具有較好的效果[26]。藥理研究表明，丹參的主要成分為丹參酮和丹參酚酸，其通過(guò)增加腎臟的血流量，降低血尿素氮的含量，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，進(jìn)而延緩腎小球損傷的進(jìn)展，起到保護(hù)腎臟功能的作用；紅花的主要成分為紅花黃色素，其對(duì)血小板的聚集有著顯著的抑制作用，并可提高纖維蛋白的溶解活性，抑制血栓的形成[27]。血栓通注射液是以中藥三七為原料制成的，其主要成分為三七總皂苷，具有活血祛瘀之功效，現(xiàn)代藥理研究表明，血栓通注射液具有改善微循環(huán)、調(diào)脂、抗血小板聚集及抗氧化等作用，其治療早期DN，可降低血清半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys C），改善腎功能，調(diào)節(jié)血脂代謝[28]。

3.4 單味中藥及中藥提取物治療

黃芪具有補(bǔ)氣健脾、利尿消腫等功效。臨床研究表明，黃芪對(duì)早期DN患者一氧化氮（NO）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）以及內(nèi)皮素1（ET-1）等指標(biāo)均具有改善作用，可以減少尿蛋白，延緩早期DN的發(fā)生和發(fā)展[29]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪含有黃芪皂苷、黃芪多糖（APS）、黃酮、氨基酸、生物堿、有機(jī)酸、微量元素等多種化學(xué)成分，其中主要有效成分為APS和黃芪甲苷（AS-Ⅳ）。APS可改善糖尿病患者腎功能，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①抑制糖尿病大鼠腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1 mRNA表達(dá)，延緩腎小球硬化；②降低糖尿病腎陽(yáng)虛證大鼠腎組織NF-κB基因及蛋白表達(dá)水平，抑制腎臟局部炎癥狀態(tài)；③增加腎組織胰島素受體及其底物1的表達(dá)，增強(qiáng)腎組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素信號(hào)通路障礙；④降低糖尿病大鼠腎髓質(zhì)水通道蛋白2的表達(dá)，增加尿量；⑤調(diào)節(jié)游離脂肪酸引起的小鼠足細(xì)胞凋亡，減輕蛋白尿[30]。而AS-Ⅳ則是通過(guò)減少腎臟足細(xì)胞、腎小管損傷，抑制腎間質(zhì)纖維化，改善線粒體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等達(dá)到對(duì)DN患者腎臟的保護(hù)作用[31]。大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)之功效。研究表明大黃具有減少腸道中氨基氮的重吸收、改善氮質(zhì)血癥、抑制殘余腎組織的代償性肥大、抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖、糾正脂代謝紊亂、減少蛋白尿、改善微循環(huán)、抗凝、抗血栓等作用，能有效延緩DN的進(jìn)展[32]。葛根是中醫(yī)藥治療消渴病的重要中藥之一，葛根素是從葛根中提取的主要有效成分。研究發(fā)現(xiàn)葛根素能夠抑制糖尿病大鼠腎皮質(zhì)的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）mRNA及其蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)DN大鼠腎小球基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-3、MMP-10等的表達(dá)，下調(diào)TGF-β1蛋白表達(dá)，并抑制DN大鼠體內(nèi)氧化糖基化作用，下調(diào)FN表達(dá)，從而延緩腎臟的纖維化；減弱DN大鼠的ET表達(dá)，減輕腎組織氧化損傷；下調(diào)糖尿病大鼠腎組織中TNF-α的表達(dá)，減少尿白蛋白，改善糖代謝、腎功能，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和腎組織結(jié)構(gòu)[33]。黃連素又名小檗堿，是從中藥黃連、黃柏等含小檗堿植物藥中提取的生物堿，臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃連素能降低早期DN患者的血脂、血糖，改善患者的胰島素抵抗，降低UAER，其作用可能是通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)實(shí)現(xiàn)的[34-35]。

3.5 其他療法

除上述治療方法外，中醫(yī)治療早期DN還有中藥灌腸、耳穴貼壓等方法，臨床上同樣取得不錯(cuò)的效果。岳薇薇等[36]運(yùn)用糖腎灌腸方治療早期DN的研究表明，糖腎灌腸方在對(duì)2型糖尿病早期DN的治療中，對(duì)減少尿微量白蛋白、降低空腹血糖方面的療效優(yōu)于單純西藥治療組。王曉君等[37]運(yùn)用王不留行粒耳穴貼壓（選穴：胰膽、內(nèi)分泌、脾、腎、膀胱）治療31例早期DN，對(duì)照組31例給予糖尿病基礎(chǔ)用藥控制血糖，結(jié)果顯示治療組總有效率為83.87%，對(duì)照組總有效率為58.06%，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示耳穴貼壓治療2型糖尿病早期DN效果明確。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，DN的病因多與先天稟賦不足、飲食不節(jié)、勞欲過(guò)度、情志失調(diào)、失治誤治等有關(guān)，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，瘀血貫穿DN的始終。中醫(yī)藥治療早期DN，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，并有一定的臨床效果。但目前臨床研究亦存在明顯的不足之處，如缺乏統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以及對(duì)其作用機(jī)制的深入研究和多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床研究。在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)手段，建立統(tǒng)一的基本證型和公認(rèn)的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，開(kāi)展對(duì)中醫(yī)藥治療早期DN系統(tǒng)深入的作用機(jī)制研究以及多學(xué)科、多途徑的綜合研究，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研制并開(kāi)發(fā)確切有效的中藥新藥，使早期DN的中醫(yī)藥治療系統(tǒng)化、規(guī)范化。

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（收稿日期：2018-05-09 本文編輯：張瑜杰）