薛小偉，李俊來(lái)，萬(wàn)文博，李憲坤

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 1南樓超聲科 2超聲科，北京 100853

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：279-283

觸診獲得乳腺腫塊硬度的感知不僅是腫塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)的特征，同時(shí)這種感知也體現(xiàn)腫塊內(nèi)部向外膨脹的物理張力，所以手法觸診所得到的信息不完全是腫塊組織的生物學(xué)行為信息。1991年，Ophil等[1]首先提出“彈性成像”概念后，相關(guān)專(zhuān)家致力于把組織本身的硬度以圖像的形式直觀(guān)顯示，2003年首次推出以超聲探頭壓放為力源的應(yīng)力式彈性成像[2]，2008年首次推出以聲輻射力為力源的剪切波彈性成像，真正揭開(kāi)了用于評(píng)價(jià)組織硬度的組織性質(zhì)臨床研究[3]。乳腺作為淺表器官，首當(dāng)其沖成為研究的主要靶器官。乳腺癌比乳腺良性疾病和正常組織硬，從臨床經(jīng)驗(yàn)上人們普遍認(rèn)同，通過(guò)近年來(lái)的彈性成像研究也證實(shí)了這一觀(guān)點(diǎn)，而且發(fā)現(xiàn)膠原纖維數(shù)量的增加可能是變硬的原因[4]。但是在研究中也發(fā)現(xiàn)，不是所有的乳腺癌都硬，即使同一病理類(lèi)型的乳腺癌，其硬度也不一定一致[5]，所以形成腫塊硬度的機(jī)制研究值得進(jìn)一步探討。

ErbB2信號(hào)通路在乳腺癌細(xì)胞內(nèi)硬度中的作用

ErbB2，一種跨膜受體酪氨酸激酶，是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的一員。ErbB2在25%的浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌及許多其他腫瘤中高表達(dá)[6]。體外研究顯示ErbB2能增加乳腺上皮細(xì)胞MCF10A的細(xì)胞骨架硬度并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移[7]。在最硬的基質(zhì)中過(guò)表達(dá)ErbB2的乳腺癌細(xì)胞可以增加細(xì)胞內(nèi)硬度及細(xì)胞內(nèi)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)硬度的敏感性[8]，由此可見(jiàn)，ErbB2在細(xì)胞外膠原基質(zhì)硬度與細(xì)胞內(nèi)硬度間的機(jī)械力傳導(dǎo)中有重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)硬度增加可導(dǎo)致由細(xì)胞施加的牽引力增加。細(xì)胞外基質(zhì)硬度增加引起的細(xì)胞內(nèi)收縮導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架硬度增加[9]。目前雖然有報(bào)道稱(chēng)ErbB2相關(guān)的細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)硬度的敏感性與整合素及磷脂酰肌醇(- 3)激酶信號(hào)通路有關(guān)[10]，但是細(xì)胞內(nèi)硬度、細(xì)胞外基質(zhì)硬度與乳腺癌進(jìn)展之間的關(guān)系尚無(wú)系統(tǒng)報(bào)道，需進(jìn)一步研究明確三者之間的關(guān)系。

缺氧誘導(dǎo)信號(hào)在乳腺癌硬度中的作用

缺氧環(huán)境促進(jìn)膠原纖維沉積，例如在皮膚損傷后，低氧促進(jìn)相關(guān)的膠原纖維形成，對(duì)損傷處有明顯的生物作用。在肺和心臟中，低氧環(huán)境可增加不同種類(lèi)的前膠原纖維mRNA表達(dá)。乳腺癌組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中纖維化發(fā)生在低氧區(qū)并與低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF- 1)有關(guān)[11]，低氧環(huán)境可以通過(guò)腫瘤內(nèi)的HIF- 1增加纖維化。

膠原纖維形成及沉積經(jīng)過(guò)多個(gè)過(guò)程包括前膠原纖維合成、三螺旋形成時(shí)的脯氨酰羥基化、賴(lài)氨酸羥基化、蛋白折疊、突變和分泌，最終通過(guò)賴(lài)氨酸氧化酶完成膠原纖維間的共價(jià)交聯(lián)，這些過(guò)程依次在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外完成。參與這些過(guò)程中的蛋白包括脯氨酸- 4-羥化酶α1(prolyl 4- hydroxylase subunit alpha 1，P4HA1)、P4HA2、P4HA3、前膠原賴(lài)氨酸- 1、2-酮戊二酸- 5-雙氧酶1(procollagen-lysine，2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1，PLOD1)、PLOD2、PLOD3及賴(lài)氨酰氧化酶(lysyl oxidase，LOX)家族等修飾[12]。

在腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，HIF- 1可以調(diào)節(jié)P4HA1、P4HA2、PLOD1和PLOD2等的表達(dá)[13- 14]。同時(shí)LOX、LOX2、LOX4是低氧誘導(dǎo)的和HIF- 1調(diào)節(jié)的靶基因，它們都在膠原纖維交聯(lián)和腫瘤纖維化過(guò)程中起重要作用[15]。LOX家族成員在不同類(lèi)型乳腺癌中有不同程度上調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同乳腺癌細(xì)胞系在低氧環(huán)境下有不同形式的LOX家族表達(dá)，但是每種形式都是HIF- 1依賴(lài)的[16]。在免疫缺陷小鼠人乳腺癌模型中沉默HIF- 1α、P4HA1或P4HA2等分子后纖維化及組織硬度減低[17]。因此，低氧誘導(dǎo)和HIF- 1調(diào)節(jié)的P4HA1、P4HA2、PLOD1、PLOD2和LOX家族的表達(dá)是膠原纖維形成、交聯(lián)和腫瘤纖維化的重要蛋白。由此可見(jiàn)，HIF- 1α影響乳腺癌組織內(nèi)膠原纖維合成過(guò)程，進(jìn)一步影響組織硬度。

在多種細(xì)胞中HIF- 1與編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothecial growth factor，VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、血管生成素、血小板衍生生長(zhǎng)因子B、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子等相互作用，可以間接促進(jìn)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)。其中許多生長(zhǎng)因子通過(guò)吸引成纖維細(xì)胞到原發(fā)腫瘤處和/或通過(guò)激活附近的成纖維細(xì)胞促進(jìn)纖維化[18]。

組織在低氧環(huán)境下招募成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞到病理纖維化處。HIF- 1在原發(fā)腫瘤處分泌，促進(jìn)巨噬細(xì)胞積聚，巨噬細(xì)胞很快通過(guò)改變它們基因表達(dá)形式適應(yīng)缺氧環(huán)境。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)從而激活招募的和鄰近的成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原蛋白沉積。在低氧區(qū)，巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、PDGF、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素- 8激活纖維化，這些因子可以吸引更多的巨噬細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步激活基質(zhì)細(xì)胞[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)組織硬度和低氧環(huán)境通過(guò)調(diào)節(jié)整合素連接激酶(integrin linked kinase，ILK)控制乳腺癌干細(xì)胞[20]?？傊脱跣盘?hào)通路涉及多種細(xì)胞類(lèi)型和膠原纖維合成，對(duì)乳腺癌干細(xì)胞行為及腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)有重要作用。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在乳腺癌硬度中的作用

成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織中非血管、非上皮及非炎性細(xì)胞。成纖維細(xì)胞的重要功能包括促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積、調(diào)節(jié)上皮分化、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及傷口愈合。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)是成纖維細(xì)胞的一個(gè)亞群，可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展[21]，它們嵌入在結(jié)締組織間負(fù)責(zé)細(xì)胞外纖維基質(zhì)的合成。CAFs存在于乳腺癌和鱗狀細(xì)胞癌等多種腫瘤中，并通過(guò)產(chǎn)生可溶性因子和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)促進(jìn)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲都需要肌動(dòng)球蛋白細(xì)胞骨架。Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞骨架相關(guān)的因子表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子YAP的激活是CAFs發(fā)揮功能必需的[23]，CAFs促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變硬、腫瘤細(xì)胞侵襲和血管生成都需要YAP。細(xì)胞外基質(zhì)變硬進(jìn)一步加強(qiáng)YAP激活，因此形成一個(gè)前饋?zhàn)晕覐?qiáng)化循環(huán)維持CAF表型。肌動(dòng)球蛋白收縮和Src功能是細(xì)胞外基質(zhì)硬度增加引起的YAP活化所必需的。機(jī)械力和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的紊亂導(dǎo)致YAP/TAZ激活[24]。

細(xì)胞因子溶血磷脂酸和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可以促進(jìn)細(xì)胞功能性收縮，從而促進(jìn)YAP細(xì)胞核聚集，YAP激活后促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)硬度增加，因此，細(xì)胞因子溶血磷脂酸和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通過(guò)激活YAP間接導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和硬度增加[24]。相反，阻止基質(zhì)重構(gòu)可減少YAP活性。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明能引起細(xì)胞功能性收縮的細(xì)胞因子都可以間接激活YAP。堅(jiān)硬的細(xì)胞外基質(zhì)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架收縮共同激活YAP，阻止細(xì)胞外基質(zhì)變硬后YAP信號(hào)通路也被阻止。因此促進(jìn)細(xì)胞收縮的細(xì)胞因子、YAP、CAFs、細(xì)胞外基質(zhì)硬度這些要素共同組成一個(gè)正向反饋系統(tǒng)。

膠原蛋白排列方式在乳腺癌硬度中的作用

乳腺癌的發(fā)生與膠原纖維沉積的增加及間質(zhì)膠原纖維逐漸線(xiàn)性化、增厚有關(guān)[25]。將乳腺癌細(xì)胞種在低氧細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)上后，細(xì)胞排列方式高度一致并沿著細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維排列方式遷移[17]。膠原纖維排列與應(yīng)變相關(guān)，研究表明膠原纖維呈直線(xiàn)排列后會(huì)引起基質(zhì)硬度改變，當(dāng)應(yīng)變達(dá)到30%時(shí)膠原纖維一致性最大，排列一致的膠原纖維與隨機(jī)排列的纖維相比具有更大的彈性系數(shù)。因此排列一致的膠原纖維基質(zhì)改變彈性行為，導(dǎo)致基質(zhì)硬度增加，即排列整齊的膠原纖維的彈性模量值高于隨機(jī)排列的彈性模量值[26]。Rho和ROCK等分子使膠原纖維排列整齊[27]，Rho及細(xì)胞外基質(zhì)指導(dǎo)乳腺起始細(xì)胞分化為乳腺癌細(xì)胞[28]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明乳腺病灶硬度不同不僅與所含膠原纖維的量、排列方式有關(guān)，還與膠原纖維的形態(tài)有關(guān)，長(zhǎng)直的膠原纖維導(dǎo)致腫瘤具有一定硬度，但是特定的排列方式導(dǎo)致良惡性腫瘤硬度的不同，長(zhǎng)直形態(tài)、蜂窩狀排列的膠原纖維是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌明顯變硬的原因[5]。

總結(jié)與展望

腫瘤細(xì)胞是探索細(xì)胞外環(huán)境對(duì)細(xì)胞自動(dòng)調(diào)節(jié)和細(xì)胞黏著性的目標(biāo)。單個(gè)細(xì)胞的行為由細(xì)胞質(zhì)中的成分[29]、周?chē)?xì)胞外基質(zhì)施加的力[30]、連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞外基質(zhì)的整合素[31]等因素決定。雖然乳腺癌形成的分子機(jī)制和信號(hào)通路已取得重要進(jìn)展，而乳腺癌細(xì)胞機(jī)械性能方面研究很少。眾所周知乳腺癌組織比正常乳腺組織硬，但是關(guān)于導(dǎo)致乳腺癌變硬的機(jī)制尚不清楚。

本文回顧了已有的關(guān)于乳腺癌硬度機(jī)制的研究。ErbB2是感應(yīng)細(xì)胞外膠原纖維硬度和細(xì)胞內(nèi)硬度的重要分子，它可以增加細(xì)胞內(nèi)硬度和對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)硬度的細(xì)胞內(nèi)機(jī)械敏感性。低氧環(huán)境下，HIF- 1一方面招募巨噬細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素- 1、白細(xì)胞介素- 8等激活纖維化，促進(jìn)膠原纖維沉積；另一方面在包括乳腺癌細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞中可以直接和間接促進(jìn)VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、血管生成素、血小板衍生生長(zhǎng)因子B、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子[32]表達(dá)，促進(jìn)纖維化及膠原纖維沉積。CAFs通過(guò)YAP活化促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變硬，細(xì)胞外基質(zhì)硬度進(jìn)一步通過(guò)肌動(dòng)球蛋白收縮和Src表達(dá)激活YAP，建立一個(gè)前饋?zhàn)晕覐?qiáng)化循環(huán)，幫助維持CAFs表型。排列整齊一致的膠原纖維可以增加乳腺癌細(xì)胞外基質(zhì)硬度，細(xì)胞外基質(zhì)硬度進(jìn)一步促進(jìn)膠原纖維排列一致。此外，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌細(xì)胞外基質(zhì)中長(zhǎng)直形態(tài)、蜂窩狀排列的膠原纖維也是細(xì)胞外基質(zhì)變硬的原因之一。

乳腺癌組織變硬的機(jī)制目前的研究涉及如ErbB2、HIF- 1、CAFs和細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維排列方式及形態(tài)等方面。鑒于微環(huán)境的廣泛性，設(shè)想由生物學(xué)家、臨床醫(yī)生、工程師、物理學(xué)家、數(shù)學(xué)家和材料科學(xué)家等聯(lián)合獲得的創(chuàng)新將引起新的進(jìn)展。

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