王文明，晉紅中

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：284-288

白介素- 6 (interleukin- 6，IL- 6)為一種多功能細(xì)胞因子[1]，在免疫反應(yīng)、造血、急性期反應(yīng)及炎癥中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)增加在多種炎癥性及腫瘤性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化、克羅恩病、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及多發(fā)性骨髓瘤等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2]。IL- 6受體的激活可通過(guò)多條信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等多種生理過(guò)程產(chǎn)生影響[3]，因此，IL- 6在多種疾病中被認(rèn)為是一個(gè)很好的分子標(biāo)志和治療靶點(diǎn)[4]。

IL- 6的生理功能

1986年，IL- 6作為一種可刺激B淋巴細(xì)胞分泌IgG的因子被發(fā)現(xiàn)，為一種相對(duì)分子質(zhì)量為26 000的磷酸化糖蛋白，編碼IL- 6的基因位于染色體7p15-p21，共5 kb，包括4個(gè)內(nèi)含子與5個(gè)外顯子[5]。IL- 6可被多種免疫細(xì)胞，如B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等及非淋巴細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌[6]。IL- 6的生成增加是很多刺激的共同特征，包括紫外線(xiàn)、輻射、活性氧、微生物、病毒及其他種類(lèi)的促炎因子[7]。

IL- 6為一種肝細(xì)胞刺激因子，具有較強(qiáng)的熱源性，可刺激急性期反應(yīng)的發(fā)生；在造血過(guò)程中，IL- 6可協(xié)調(diào)IL- 3促進(jìn)原始細(xì)胞集落的形成，并可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和巨核細(xì)胞的分化[8]；IL- 6為一種正向生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，與粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL- 1及IL- 3共同刺激骨髓細(xì)胞的增殖和分化；IL- 6還參與到間充質(zhì)血管細(xì)胞的募集、血管生成及血管內(nèi)皮生成因子的產(chǎn)生[9]。IL- 6可通過(guò)誘導(dǎo)IL- 2的生成與信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator transcription，STAT)- 3的激活，從而調(diào)控靜息T淋巴細(xì)胞的增殖；可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白促進(jìn)Th2類(lèi)細(xì)胞因子的生成[10]；此外，IL- 6在Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞效應(yīng)之間的平衡發(fā)揮重要作用，IL- 6可與腫瘤壞死因子-β協(xié)同促進(jìn)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，并且抑制Treg細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致促炎環(huán)境的產(chǎn)生；IL- 6在炎癥組織中，發(fā)揮促進(jìn)IL- 17分泌細(xì)胞數(shù)量增加的作用，并可調(diào)節(jié)急性炎癥反應(yīng)[11]。

IL- 6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL- 6通過(guò)一個(gè)較為獨(dú)特的受體途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，包括胞外部分和胞內(nèi)部分。胞外部分為一種細(xì)胞表面Ι型受體復(fù)合物，包括配體結(jié)合糖蛋白IL- 6Ra(又名CD126)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)糖蛋白gp130(又名CD130)[12]，目前已知IL- 6受體主要有兩種類(lèi)型，一種是低親和力的膜型IL- 6受體，與gp130形成復(fù)合物之后，可與IL- 6結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一種為可溶性IL- 6受體，在與IL- 6結(jié)合后，與gp130的β鏈相結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。雖然gp130在各種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但是在正常情況下，IL- 6R只表達(dá)于特定類(lèi)型細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、肝細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中，因此在正常情況下，膜型IL- 6受體接受的信號(hào)只能在上述細(xì)胞種類(lèi)中發(fā)揮作用[13]；可溶性IL- 6受體的產(chǎn)生存在兩條途徑，一條途徑是去整合素金屬蛋白酶(ADAM10與ADAM17)水解膜結(jié)合型IL- 6R產(chǎn)生，另一條途徑是由mRNA選擇性剪接生成，可以在一些表面只有g(shù)p130的細(xì)胞(如神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)中發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[14]。胞內(nèi)部分主要通過(guò)3條信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。第一，JAK家族在IL- 6的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)部分發(fā)揮重要作用，JAK激酶家族的活化可活化STAT- 3，STAT- 3的磷酸化可導(dǎo)致二聚體的形成，從而從胞膜易位至細(xì)胞核，完成IL- 6-JAK-STAT- 3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化中發(fā)揮重要作用[15]；第二，IL- 6也可激活Ras蛋白，Ras蛋白的活化可導(dǎo)致促細(xì)胞分裂劑激活性蛋白激酶的磷酸化，使其絲/蘇氨酸激酶活性增加，從而在細(xì)胞生長(zhǎng)、急性期蛋白合成及免疫球蛋白合成中發(fā)揮作用[16]；第三，IL- 6也可通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信號(hào)途徑發(fā)揮作用，激活的絲蘇氨酸蛋白激酶可磷酸化下游靶分子，從而在細(xì)胞生長(zhǎng)增殖中發(fā)揮作用[17]。

IL- 6與銀屑病

銀屑病為一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，特征性皮損是境界清楚、上附銀白色鱗屑的紅色斑塊。研究表明細(xì)胞因子的異常在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，主要包括兩方面：(1)促炎因子，如IL- 2、IL- 6、IL- 8、IL- 12、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α，在銀屑病皮損組織及血清中均處于高表達(dá)狀態(tài)，被認(rèn)為在皮損的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用；(2)抗炎因子，如IL- 1、IL- 4、IL- 10，在銀屑病患者中的低表達(dá)，同樣參與到銀屑病的發(fā)生發(fā)展中。目前，靶向腫瘤壞死因子-α、IL12/23、IL- 17、IL- 22、IL- 23、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的藥物已應(yīng)用于臨床或者已進(jìn)入臨床試驗(yàn)[18]。

IL-6在銀屑病中的表達(dá)多種細(xì)胞參與到銀屑病的發(fā)生發(fā)展中，包括T淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞。銀屑病的特征之一為T(mén)h1淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并且Th17細(xì)胞發(fā)揮重要作用[19]。在銀屑病皮損出，IL- 6主要由樹(shù)突狀細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞分泌，Goodman等[20]研究顯示，由樹(shù)突狀細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌的IL- 6可導(dǎo)致具有免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的逃逸，并且IL- 6可阻斷腫瘤壞死因子-β誘導(dǎo)的Foxp3表達(dá)，而Foxp3為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)志分子。在銀屑病皮損中，樹(shù)突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及IL- 17分泌細(xì)胞通常同時(shí)高表達(dá)IL- 6，因此IL- 6可通過(guò)導(dǎo)致Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的平衡紊亂，從而促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展[20]。

在銀屑病患者皮損中，IL- 6在mRNA與蛋白水平均有升高，其作用主要包括兩方面：(1)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖；(2)促進(jìn)IL- 17分泌細(xì)胞的分化，并同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的分化。銀屑病患者皮損處真皮層細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)釋放較高水平的IL- 6，并且免疫組織化學(xué)顯示皮損處IL- 6染色陽(yáng)性細(xì)胞增多[20]。在一項(xiàng)關(guān)于巴西斑塊型銀屑病的研究中發(fā)現(xiàn)，IL- 6在銀屑病患者血清中表達(dá)顯著上升，但是未發(fā)現(xiàn)IL- 6與銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分、疾病活動(dòng)性相關(guān)[21]。另外血管生成是銀屑病發(fā)生發(fā)展的重要步驟，低氧誘導(dǎo)因子1α為一個(gè)關(guān)鍵的低氧誘導(dǎo)因子，并且在銀屑病皮損中，低氧誘導(dǎo)因子1α mRNA及蛋白質(zhì)水平均升高，研究表明IL- 6表達(dá)水平與低氧誘導(dǎo)因子1α緊密相關(guān)[22]。

IL-6與銀屑病的治療銀屑病在治療上有一整套的局部和系統(tǒng)性方法。疾病慢性的特征決定在治療上應(yīng)采取長(zhǎng)期的手段，避免短期、劇烈的治療方法。樊超等[23]研究表明，銀屑病患者血清中IL- 6水平顯著升高，銀屑病皮損中IL- 6 mRNA水平也顯著高于正常對(duì)照組，并且在他克莫司治療后，患者血清中IL- 6水平顯著下降，但仍高于正常對(duì)照組。王忠永等[24]研究發(fā)現(xiàn)，阿維A治療銀屑病后，IL- 6的水平顯著下降。Lo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者中，銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分的下降程度與光療前患者血清中IL- 6水平相關(guān)，并且光療前血清中IL- 6水平較高的銀屑病患者對(duì)光療較敏感，即血清IL- 6的水平與光療敏感性相關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，在尋常型銀屑病患者中，血清IL- 6水平與銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分顯著相關(guān)，并且在接受英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療后，患者血清中IL- 6水平顯著下降；對(duì)于關(guān)節(jié)型銀屑病患者，在 基于C反應(yīng)蛋白計(jì)算的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)<2.3組中，血清IL- 6水平較低[26]。因此IL- 6在評(píng)價(jià)銀屑病患者疾病活動(dòng)性及聯(lián)合生物治療的反應(yīng)性中是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)標(biāo)志。

IL-6基因多態(tài)性與銀屑病IL- 6基因啟動(dòng)子區(qū)域已被證實(shí)存在50種單核苷酸多態(tài)性，其中IL- 6- 174G/C位置的單核苷酸多態(tài)性可參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，調(diào)節(jié)IL- 6的表達(dá)水平。以往研究表明IL- 6- 174G/C的多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎炎等相關(guān)[27]，在一項(xiàng)關(guān)于IL- 6- 174G/C的多態(tài)性與銀屑病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的Meta分析中，顯示IL- 6- 174G/C的多態(tài)性可使銀屑病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[27]。另一項(xiàng)研究表明IL- 6- 174G/C與銀屑病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是與局部治療或局部治療加窄譜中波紫外線(xiàn)治療反應(yīng)性無(wú)關(guān)[28- 29]。

IL-6與銀屑病相關(guān)的血栓形成銀屑病患者皮損中IL- 6水平顯著升高，而在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化中，IL- 6受體表達(dá)相對(duì)增加。髓樣相關(guān)蛋白14基因敲除小鼠的血栓閉塞時(shí)間延長(zhǎng)；KC-Tie2小鼠為一種較為成熟的小鼠銀屑病模型，其中血管生成素受體Tie2在KC細(xì)胞中異位性表達(dá)，在組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)及分子學(xué)方面均可模擬銀屑病表型。在該模型中存在角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化異常，并且血管生成素、炎癥性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及IL23/IL-17信號(hào)通路的激活，最重要的是該小鼠模型中髓樣相關(guān)蛋白14在銀屑病樣皮損及血清中表達(dá)增加，并且具有血栓形成傾向。研究表明在該模型中，髓樣相關(guān)蛋白14的敲除并不能改善血栓形成及炎癥反應(yīng)，并且可能是與IL- 23、IL- 6的水平升高相關(guān)[30]。在KC-Tie2小鼠中敲除IL- 6，可改善血栓形成傾向，并伴隨著循環(huán)單個(gè)核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板水平的下降，但不能抑制炎癥反應(yīng)；而拮抗IL- 23的作用可改善該模型的炎癥反應(yīng)，但不能延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間[30]，因此，IL- 6在銀屑病樣炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血栓形成中發(fā)揮重要作用[30]。另外，在銀屑病合并代謝綜合征患者中IL- 6的水平顯著高于單純銀屑病患者[31]。

綜上，IL- 6已被證實(shí)在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且在銀屑病患者接受治療后出現(xiàn)下降。關(guān)于腫瘤壞死因子-α、IL- 23及IL- 17抑制劑作為銀屑病治療手段的研究已取得進(jìn)展，但是關(guān)于IL- 6抑制劑作為銀屑病的治療手段的研究尚未取得進(jìn)展。因此，IL- 6在銀屑病中的具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索，針對(duì)IL- 6可否作為銀屑病治療的靶點(diǎn)也需深入研究。

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