李建軍

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 血脂異常與心血管病診治中心

百年膽固醇學(xué)說已深入人心， 其在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的預(yù)防、治療及機(jī)制研究中發(fā)揮著極為重要的作用[1]。膽固醇學(xué)說的核心是沒有膽固醇就沒有AS，更無從談?wù)搫?dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD） 。事實(shí)上，大量基礎(chǔ)與臨床研究證據(jù)提示，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）與ASCVD的發(fā)生與發(fā)展存在一定程度的因果關(guān)系，被稱之為ASCVD的“致病性”危險(xiǎn)因素。以此理論為基礎(chǔ)的各種血脂異常管理指南毫無例外地將LDL-C視為ASCVD防治的首要干預(yù)目標(biāo)。

那么，LDL-C作為首要干預(yù)目標(biāo)，是否存在著最低的下限值？ 人類的認(rèn)識(shí)實(shí)際上經(jīng)歷了諸多的探索。他汀類藥物20余年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)夯實(shí)了其為調(diào)脂治療的基石和降LDL-C的首選藥物[2]。早期的膽固醇成人教育計(jì)劃（ATP-I）將冠心病等高危患者的LDL-C定為＜130 mg/dl， ATP-Ⅱ修定為＜100 mg/dl， ATP-Ⅲ基于證據(jù)再次下調(diào)LDL-C的下限閾值為＜70 mg/dl[3]。在此期間， 人類進(jìn)行了大量的有關(guān)LDL-C水平與未來心血管事件關(guān)系的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn) （RCT） ， 系列研究數(shù)據(jù)顯示，接受他汀治療的患者， LDL-C在一定范圍內(nèi)“低一點(diǎn)好一點(diǎn)”， 從而催生了“強(qiáng)化他汀治療” 新理念的誕生[4，5]。不幸的是，他汀類藥物由于自身的藥效學(xué)特征即“6%原則”，不能也不可能探底人類最佳的LDL-C水平， 即最大限度降低心血管事件且安全性可靠的LDL-C水平。因此，更低的LDL-C水平， 譬如LDL-C水平＜70 mg/dl以下是否還能使心血管進(jìn)一步獲益一直視為人們好奇之處。 IMPROVE-IT研究[5]首先應(yīng)用RCT研究證實(shí)，在基線LDL-C水平 125 mg/dl 或之前使用他汀治療 100 mg/dl 的穩(wěn)定狀態(tài)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者， 辛伐他汀40 mg/d + 依折麥布10 mg/d治療組與單純辛伐他汀40 mg/d治療組相比， 研究結(jié)束時(shí)，LDL-C水平為53.7 mg/dl vs 69.5 mg/dl， “硬”終點(diǎn)包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中等風(fēng)險(xiǎn)下降10%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），提示LDL-C的靶目標(biāo)水平仍有進(jìn)一步下調(diào)的余地。

幸運(yùn)的是，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）蛋白的發(fā)現(xiàn)，為人類探索理想的LDL-C水平提供了機(jī)會(huì)[6]。 現(xiàn)已明確，PCSK9從肝細(xì)胞分泌入血液循環(huán)中，然后，血漿中的PCSK9與LDL受體 （LDLR） 結(jié)合并內(nèi)化該受體，形成PCSK9-LDLR復(fù)合體，該復(fù)合體在肝細(xì)胞的溶酶體中降解，從而打斷了LDLR 循環(huán)再利用的機(jī)會(huì)，使肝細(xì)胞表面LDLR 數(shù)量減少，血LDL-C隨之升高[7]。針對(duì)其機(jī)制研發(fā)的PCSK9抑制劑主要類型-PCSK9單克隆抗體 （簡(jiǎn)稱PCSK9單抗），特異地與PCSK9結(jié)合，使之失去與LDLR結(jié)合形成復(fù)合體的可能，LDLR再利用增加，血LDL-C水平明顯下降[8]?，F(xiàn)有研究表明，PCSK9單抗單獨(dú)使用可使血LDL-C水平降低50%～70%，其效能可見一斑[9，10]。 2017年發(fā)表的FOURIER 研究[11]是人類第一個(gè)以臨床硬終點(diǎn)為目標(biāo)的PCSK9單抗對(duì)心血管事件影響的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明， 在他汀和（或） 依折麥布應(yīng)用的基礎(chǔ)上， PCSK9單抗evolocumab將研究對(duì)象的LDL-C水平降至平均30 mg/dl仍可進(jìn)一步降低心血管事件。尤其令人欣喜的是，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)增加， 即將冠心病高危人群的LDL-C水平降至30 mg/dl 既有效也安全， 人類的LDL-C水平的下限值再次被刷新。

今年的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）會(huì)議上，ODYSSEY OUTCOMES 研究[12，13]結(jié)果發(fā)布，其研究旨在評(píng)估PCSK9單抗alirocumab對(duì)近期發(fā)生過ACS的患者主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的影響。結(jié)果表明，alirocumab大幅降低LDL-C水平，顯著減少ACS后患者M(jìn)ACE，并首次證實(shí)和全因死亡降低有關(guān)。 筆者就其臨床意義作一簡(jiǎn)要解讀。

ODYSSEY OUTCOMES研究的主要目標(biāo)是評(píng)估alirocumab對(duì)近期發(fā)生過ACS的患者M(jìn)ACE發(fā)生率的影響。18 924例患者來自全球5大區(qū)域（歐洲、亞太、南非、北美及拉丁美洲），57個(gè)國(guó)家和地區(qū)的1 315個(gè)研究中心，其中包括614例中國(guó)大陸患者。按1∶1隨機(jī)分配至安慰劑組或alirocumab組。患者預(yù)計(jì)接受64周治療，前2個(gè)月alirocumab為75 mg，每2周1次；2個(gè)月后根據(jù)LDL-C水平滴定為75 mg或150 mg（使盡可能多的患者的LDL-C水平處于25～50 mg/dl并盡量減少低于15 mg/dl的情況），每2周1次。中位隨訪時(shí)間為2.8年，44%患者隨訪3年以上。共有1 955例患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（726例死亡）。

入組患者平均年齡58歲，女性約占四分之一；兩組均有超過60%的患者伴有高血壓病史，其他主要病史還包括糖尿?。?8.5%）、吸煙史（24.1%）和心肌梗死史（18.9%）。入組前ACS發(fā)病中位時(shí)間2.6（1.7～4.4）個(gè)月， ACS類型中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）約占48%，其次為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）占35%和不穩(wěn)定性心絞痛占17%。71.8%的患者接受血運(yùn)重建治療，患者基線 LDL-C水平為87 mg/dl（73～104 mg/dl）， non-HDL-C水平為115 mg/dl（99～136 mg/dl）， 載脂蛋白 B 水平為 79 mg/dl（69～93 md/dl），其中 88.6% 的患者接受高劑量他汀治療。 主要復(fù)合終點(diǎn)為冠心?。–HD）死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中、需住院的不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率；安全性終點(diǎn)為不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶水平）異常的發(fā)生情況。

意向分析和實(shí)際治療分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組相比，alirocumab組治療4個(gè)月時(shí)LDL-C降幅可達(dá)62.7%（絕對(duì)值降低55.7 mg/dl），12個(gè)月達(dá)到61.0%，48個(gè)月后LDL-C水平降幅為54.7%。除了降低血脂水平外，alirocumab還顯著改善了患者的心血管事件結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)患者的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率較安慰劑組顯著降低（9.5% vs 11.1%，HR=0.85，P=0.0003），且除CHD死亡外，主要終點(diǎn)各組風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。次要終點(diǎn)如 CHD事件（12.7% vs 14.3%，HR=0.88，P=0.001）、心血管事件（13.7% vs 15.6%，HR=0.87，P=0.0003）、死亡率/心肌梗死/缺血性卒中（10.3% vs 11.9%，HR=0.86，P=0.0003）等風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。另外alirocumab與15%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低有相關(guān)性。

ODYSSEY OUTCOMES研究證實(shí)了和安慰劑相比，對(duì)新近發(fā)生過ACS的患者，以LDL-C 25～50 mg/dl（并允許降到15 mg/dl）為靶目標(biāo)，使用alirocumab 75 mg或者150 mg 每?jī)芍茏⑸湟淮?，能夠降低MACE、心肌梗死和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，與全因死亡降低有關(guān)，特別是對(duì)于基線LDL-C水平≥100 mg/dl的ACS患者，alirocumab能夠降低MACE風(fēng)險(xiǎn)24% （ARR∶3.4%）和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)29%（ARR∶1.7%）。

從研究的基本特性解讀ODYSSEY OUTCOMES研究，其研究具有以下特征∶ （1） 屬超大型臨床研究， 入選患者達(dá)18 924例； （2） 也是迄今為止的PCSK9單抗隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的臨床研究， 隨訪時(shí)間最長(zhǎng)超過60個(gè)月; （3）首次以LDL-C＜15 mg/dl為調(diào)脂藥物治療的中止終點(diǎn)， 是人類調(diào)脂治療進(jìn)入了控制LDL-C下限的新時(shí)代; （4） 研究對(duì)象為非家族性高膽固醇血癥（FH）但比FOURIER研究更高危， 獲益也更明顯， 尤其是LDL-C＞100 mg/dl的人群事件降低明顯， MACE降低減少24%。

從研究的科學(xué)與臨床角度解讀ODYSSEY OUTCOMES研究，筆者認(rèn)為， 其主要意義是該研究首先進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論。 事實(shí)上， 在血脂乃至ASCVD領(lǐng)域，PCSK9的發(fā)現(xiàn)堪稱是人類的巨大成就絕不過分，其理由在于PCSK9是脂代謝調(diào)節(jié)中非常重要的通路，從而也導(dǎo)致了PCSK9抑制劑的迅速研發(fā)成功并上市[14]。既往小樣本或短期研究已證實(shí)，PCSK9抑制劑可以降低LDL-C。同時(shí)，前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)FOURIER研究也證實(shí)其可以減少心血管事件。在此基礎(chǔ)上，ODYSSEY OUTCOMES研究陽(yáng)性結(jié)果的公布進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論，也對(duì)PCSK9通路提供了重要支持，證明這一通路降低LDL-C的作用是明確的，同時(shí)還能夠減少心血管事件。這是ODYSSEY OUTCOMES研究最重要的臨床意義。

其次，該研究的安全性結(jié)果最令人鼓舞。藥物治療是雙刃劍，一個(gè)好的藥物除了療效，安全性非常重要。PCSK9抑制劑作為一種生物性制劑，問世時(shí)間不長(zhǎng)，長(zhǎng)期隨訪的研究缺乏，其安全性備受關(guān)注[15]。ODYSSEY OUTCOMES研究在18 924例患者的大樣本人群中，中位隨訪2.8年，最長(zhǎng)達(dá)6年，這對(duì)于PCSK9抑制劑的安全性證據(jù)無疑是最好的補(bǔ)充。除了局部注射部位反應(yīng)外（3.8% vs 2.1%），未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)的增加，alirocumab治療相關(guān)不良反應(yīng)（75.8% vs 77.1%）和嚴(yán)重不良反應(yīng)（23.3% vs 24.9%）均與安慰劑組無顯著差異， 整個(gè)研究期間安全且耐受性良好， 并未觀察到生物學(xué)問題、新發(fā)糖尿病及其他嚴(yán)重并發(fā)癥等不良反應(yīng)。為未來安全用于臨床打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，是非常有前景的藥物，為廣大患者帶來福音。

第三， 該研究證實(shí)了在心血管高危人群將LDL-C進(jìn)一步降低的益處。研究預(yù)設(shè)了LDL-C的下降目標(biāo)為30～50 mg/dl，兼顧了將LDL-C降得更低的探索，這是以前的類似研究并未深刻思考的。這也證實(shí)了無論是他汀還是其他降脂藥，只要降低LDL-C，就可以獲益。這是對(duì)膽固醇理論的巨大支持，也為未來調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用增添了新的證據(jù)。

此外， 該研究的人群選擇與研究結(jié)果也更貼近臨床需求。（1） ODYSSEY OUTCOMES研究選擇ACS患者作為研究對(duì)象，既結(jié)合了ACS患者的降脂靶點(diǎn)更低，也兼顧了未來alirocumab人群應(yīng)用的價(jià)值探討，較單純研究發(fā)病率低的家族性高膽固醇血癥患者更具有普遍意義，更有助于探索藥物應(yīng)用范圍的拓展，使更多的患者受益。（2）ODYSSEY OUTCOMES研究入選已經(jīng)接受最大耐受劑量他汀類藥物治療但是基線LDL-C水平仍≥100 mg/dl的高?；颊?，事后分析alirocumab減少了24%的MACE風(fēng)險(xiǎn) （95%可信區(qū)間：0.65～0.87），并與29%的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（95%可信區(qū)間：0.56～0.90）。研究納入的患者人群均已接受了理想的治療，應(yīng)當(dāng)注意的是，該研究中針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高的ACS患者，其中有89%的患者接受了高劑量他?。ò⑼蟹ニ?0～80 mg，瑞舒伐他汀20～40 mg）及其它藥物治療，包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑和β受體阻滯劑等； 有71%的患者接受血運(yùn)重建。在這些標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，alirocumab 仍顯著降低MACE，包括心肌梗死和卒中，無疑給予人類進(jìn)一步戰(zhàn)勝ASCVD信心。（3）ODYSSEY OUTCOMES研究也是第一次證實(shí)他汀以外即非他汀類降脂藥物具有降低全因死亡率的療效。（4）考慮到當(dāng)LDL-C水平極低（＜15 mg/dl） 時(shí)， 大多數(shù)心臟科醫(yī)生不會(huì)繼續(xù)對(duì)該類患者進(jìn)行治療。因此該研究中基于指南和臨床實(shí)踐，有730例患者在達(dá)到極低閾值后停止了治療， 從而間接證實(shí)PCSK9抑制劑未來強(qiáng)效調(diào)脂的巨大前景。

最后值得強(qiáng)調(diào)的是，與血壓和血糖的“J”型效應(yīng)曲線不同，在慢性危險(xiǎn)因素的三高要素（高血壓、高血糖、高血脂）中，人類至今尚未找到LDL-C安全而有效的最低或最佳靶目標(biāo)。 ODYSSEY OUTCOMES研究便是重要的佐證之一。 因此，ODYSSEY OUTCOMES研究與FOURIER研究一樣，給人類帶來了更為重要的思考與課題，即在人類已認(rèn)知的LDL-C水平的基礎(chǔ)上， PCSK9抑制劑進(jìn)一步降低LDL-C并具有良好的安全性，提示人類最佳的LDL-C尚未發(fā)現(xiàn)或暫無下限閾值， 因此， 未來對(duì)降LDL-C治療的最低下限值的深入探討值得期待并為其奮斗。