，

人粒細胞無形體病(human granulocytic anaplasmosis，HGA)是由嗜吞噬細胞無形體(Anaplasmaphagocytophilum，AP)感染引起的一種人獸共患病，是常見的蜱傳疾病，臨床表現(xiàn)為急性高熱、乏力、肌痛等，嚴重者可致多臟器功能損害，甚至死亡[1-4]。自1994年美國首次發(fā)現(xiàn)感染HGA患者以來，在美洲、澳洲、歐洲、亞洲、非洲均已報告患者，且感染數量逐年上升[5-6]。我國自2006年于安徽省發(fā)現(xiàn)首例HGA患者以來，全國多地相繼報道HGA患者或疑似患者[7]。HGA作為一種新發(fā)自然疫源性疾病，生物因素、自然因素及社會因素等影響其發(fā)生與流行。本文就我國HGA流行現(xiàn)狀及其影響因素進行概述。

1 我國人粒細胞無形體病流行現(xiàn)狀

1.1宿主動物感染 宿主動物持續(xù)感染是維持HGA自然循環(huán)的基本條件，其感染現(xiàn)狀反映疾病流行趨勢。嚙齒動物、貓科、犬科、牛科、羊科、馬科、鹿科等動物均可成為AP潛在的保菌宿主[5, 8-9]。我國東北、新疆、云南等多地嚙齒動物中檢測出AP核酸，其中黑線姬鼠(Apodemusagrarius)被認為是重要的儲存宿主[5, 10]。犬類和家畜與人類的生產生活密切相關，對我國10省(市)山羊、牛、犬的無形體16SrRNA基因檢測中，PCR陽性率分別為26.7%、23.4%及10.9%[11]。

1.2傳播媒介 蜱叮咬是HGA傳播的主要方式，蜱為其傳播媒介。全溝硬蜱(Ixodespersulcatus)被認為是我國HGA主要的傳播媒介[11-12]。此外，微小牛蜱(Rhipicephalusmicroplus)、草原革蜱(Dermacentornuttalli)、森林革蜱(Dermacentorsilvarum)、長角血蜱(Haemaphysalislongicornis)、嗜群血蜱(Haemaphysalisconcinna)、血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)等蜱類均可檢測到AP核酸[8, 11-13]。AP能夠在蜱體內經發(fā)育期在蜱中垂直傳播，但不能經卵傳播。

1.3人群感染現(xiàn)狀 HGA疫情出現(xiàn)以來，相繼在我國東北、華北、華中、華南、西南及西北等地區(qū)報道多例HGA患者或疑似患者[8, 14-17]。我國10省(市)AP血清流行病學調查結果顯示，農民平均血清陽性率達13.9%[18]。天津市農場工人HGA血清陽性率為8.8%[19]。北京市人群血清流行病學調查中總陽性率為13.23%，其中農民占74.28%[20]。我國人群HGA的流行趨勢呈現(xiàn)為農村高于城市(農村為15.4%，城市為1.5%)[8]。人群感染現(xiàn)狀揭示了HGA的流行規(guī)律，可為疾病預測及防控提供方向性指導。

2 人粒細胞無形體病流行的影響因素

2.1病原體 嗜吞噬細胞無形體為變形菌綱、立克次體目、無形體科、無形體屬的一種嗜粒細胞寄生的革蘭染色陰性小球菌，其在宿主細胞質內膜包裹的囊泡內生長繁殖，形成顯微鏡下的桑葚體(包涵體)[11, 21]。病原基因的多樣性可能是HGA發(fā)生與流行的潛在影響因素[22-23]。對鹿科動物攜帶AP進行PCR檢測結果顯示DNA變異位于MSP4和groESL基因片段，而AnkA和16S rRNA則顯示很少或沒有變異[24]。人感染HGA可能是由兩種AP groEL基因型引起的，AP groEL-A與AP groEL-G，但對AP groEL-G的相關信息尚不清楚[21]。分離株的AnkA基因的多樣性將有助于識別AnkA基因的變異與疾病嚴重程度之間的關系[18]。由于AP的基因組中存在P44多基因家族的重復序列，致使相同性基因間容易產生置換，機體內P44外膜蛋白基因表達的差異可引起AP抗原變異，MSP2基因的變異導致不同地區(qū)AP株型間抗原的多樣性[23, 25-26]。我國山東地區(qū)調查顯示AP變異株數量呈上升趨勢，警示應加強對病原基因型的研究[27]。

2.2傳播方式 蜱是專性吸血的節(jié)肢動物，隸屬于寄螨目，蜱總科，生長在哺乳類、鳥類、爬行類和兩棲類脊椎動物的身體表面，我國現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)2科10屬119種蜱，其中100種硬蜱，19種軟蜱[12]。蜱類危害性僅次于蚊類，可傳播立克次體、原蟲、螺旋體、細菌、病毒等，是傳播病原體種類最多的媒介節(jié)肢動物[13]。蜱密度、帶菌率及發(fā)育水平與HGA的發(fā)生與流行密切相關。陳澤等[28]通過聚類分析表明我國蜱類呈點狀和帶狀分布，在丘陵、森林、草原及半荒漠等適宜不同種類蜱繁殖、發(fā)育的地理景觀中聚集性明顯。由于我國蜱的優(yōu)勢宿主動物與優(yōu)勢蜱的地區(qū)差異，導致HGA媒介蜱的多樣性。病原體對蜱不造成傷害是由于蜱與病原體長期協(xié)同進化過程中產生的特異性免疫機制。病原體受益于蜱細胞反應建立感染，蜱蟲可從感染中獲益提升生存率，而這一共生關系是保證病原傳播的基礎[29]。由于蜱一次叮咬可傳播多種疾病，應預防蜱叮咬引發(fā)的復合感染。

2.3 自然環(huán)境因素

2.3.1地理因素 HGA可獨立存在于自然疫源地中，其菌種的保存與傳播不依賴于人類。我國東北、山東等多地已證實HGA自然疫源地的存在，HGA流行區(qū)域與蜱分布范圍大致相同，這一空間分布特征本質上是由承載生態(tài)地理景觀，維持食物鏈穩(wěn)定，提供物質能量來源的HGA自然疫源地地理分布所決定的。此外，HGA自然疫源地時間維度上的絕對變化與空間維度上的相對穩(wěn)定是宿主動物多樣性、蜱地區(qū)分布差異性、病原體自然循環(huán)持續(xù)性的形成的根本原因。HGA多發(fā)于森林、草原、灌木叢、丘陵及半荒漠地帶，這些地區(qū)的自然環(huán)境為蜱及宿主動物提供了有利的生存條件，使得生物向心性聚集，密度增加，推動HGA的傳播[30]。AP與蜱及宿主動物的聯(lián)合進化是保持其毒力的重要因素，而演繹這一過程的舞臺是推動物質循環(huán)和能量流動的HGA自然疫源地所提供的。HGA地區(qū)流行分布特征是其自然疫源地所擁有的地理景觀因素發(fā)揮作用的表現(xiàn)，二者現(xiàn)象與本質的關系具體體現(xiàn)在土壤類型、植被覆蓋、地形地貌等因素對HGA發(fā)生與流行的影響。

2.3.2氣候因素 氣候變化被認為是HGA發(fā)生與流行的重要影響因素之一[31]。氣候因子包括年均降水量、年平均氣溫、相對濕度、土壤溫濕度、日照時數等，各種因素相互聯(lián)結、互相影響、共同作用，從而使特定生境中的生物固有物候發(fā)生改變，進而對疫情發(fā)生的地理分布、季節(jié)性和危害的嚴重性產生影響[32]。氣候變化作為HGA動力學驅動力使宿主動物及媒介生物產生了一系列生態(tài)學連鎖反應，改變了固有生態(tài)平衡，可能會改變疫源地原有的人獸共患病模式。其中，氣溫及降水量的改變影響動物棲息的生境，迫使宿主動物遷移，改變蜱的生物群落動態(tài)分布格局，進而影響其叮咬率、繁殖率、生存率及生命周期，使得HGA暴發(fā)率增加。流行的季節(jié)性變化是HGA時間分布最顯著的特征之一，與其它蜱傳疾病相似，HGA大部分病例出現(xiàn)于5—10月，這與蜱的季節(jié)性消長和人類活動頻率呈正相關。近年來，極端天氣的出現(xiàn)或提前或延緩了這一時間分布特征，尤其是異常降水引發(fā)的洪澇災害，可能會使疫情傳播范圍出現(xiàn)指數級增長[30]。

2.4社會環(huán)境因素 影響HGA發(fā)生與流行社會環(huán)境因素包括人們生產生活方式、醫(yī)療衛(wèi)生條件、經濟發(fā)展水平、民族及宗教信仰、生存居住環(huán)境、人口流動速率、民俗風俗習慣、人群免疫狀況、公眾健康安全意識、媒體報道的及時性與有效性、病原體確認和診斷技術的革新、職業(yè)的危險性等[1, 3, 5-6, 11]。其中農業(yè)、林業(yè)及畜牧業(yè)從業(yè)者屬于HGA高危人群。加強對出入境人員安全檢查、進出口動物及其產品的檢驗檢疫、危險生物的隱匿運輸及非法走私的查處力度，可防止HGA通過上述渠道進入我國。旅游業(yè)的發(fā)展對防控HGA發(fā)生與流行帶來了挑戰(zhàn)，其中野外露營、狩獵垂釣、叢林探險等森林旅游項目滿足了人們親近自然的愿望，但也增加了人在自然界感染HGA的風險。此外，旅游高峰期與蜱活動高峰期的同步性增加了人被蜱叮咬的概率，大量人口聚集易造成人與人之間的HGA傳播。隨著人口快速增長與土地資源匱乏產生的矛盾逐漸加深，使得人們加速開發(fā)森林、草原等自然環(huán)境，致使HGA流行范圍不斷擴大。我國現(xiàn)有的地方實驗室檢測技術效率較低，在動物疫情的確認及患者的確診上存在嚴重滯后性，無法及時準確的獲取HGA發(fā)病與流行的相關信息，急需技術更新。此外，HGA相關醫(yī)學知識在基層醫(yī)務工作者中的普及還有待加強，由于HGA臨床表現(xiàn)類似于病毒性感冒，無特異性癥狀，若就診者流行病學接觸史顯示對于蜱叮咬史未知或不存在蜱叮咬史時，易發(fā)生誤診，間接造成可能發(fā)生的患者病情加重，應對疑似HGA患者進行預防性用藥及對癥治療[33]。值得注意的是，由于輸血傳播的潛在可能性與供需端血液檢測項目滯后性，可能造成HGA經輸血傳播流行，應盡快完善獻血用血中AP的檢測項目，將傳播風險降至最低[34]。

3 結 語

HGA作為一種新發(fā)傳染病，其流行現(xiàn)狀及流行分布未形成系統(tǒng)性的監(jiān)測，不能及時、準確掌握疫情動態(tài)。此外，對影響HGA發(fā)生與流行的因素及其作用機制尚未完全清楚。疾病預防控制部門應及早建立HGA監(jiān)測制度，密切關注HGA流行動態(tài)，對影響其發(fā)生與流行的因素進行深入研究，探明影響因素的作用機制，從而為有效地預防和控制HGA提供科學依據。

參考文獻:

[1] Bakken JS, Dumler JS. Human granulocytic anaplasmosis[J]. Infect Dis Clin N Am, 2015, 29(2): 341-355. DOI: 10.1016/j.idc.2015.02.007

[2] Yi J, Kim KH, Ko MK, et al. Human granulocytic anaplasmosis as a cause of febrile illness in Korea since at least 2006[J]. Am J Trop Med Hyg, 2017, 96(4): 777-782. DOI: 10.4269/ajtmh.16-0309

[3] Wormser GP. Human granulocytic anaplasmosis and lyme disease[J]. JAMA, 2016, 316(1): 98-99. DOI: 10.1001/jama.2016.4292

[4] Tsiodras S, Spanakis N, Spanakos G, et al. Fatal human anaplasmosis associated with macrophage a-ctivation syndrome in Greece and the public health response[J]. J Infect Public Health, 2017. DOI: 10.1016/j.jiph.2017.01.002

[5] Jin H, Wei F, Liu Q, et al. Epidemiology and control of human granulocytic anaplasmosis: a systematic review.[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2012, 12(4): 269-274. DOI: 10.1089/vbz.2011.0753

[6] Kim KH, Yi J, Oh WS, et al. Human granulocytic anaplasmosis, South Korea, 2013.[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20(10): 1708-1711. DOI: 10.3201/eid2010.131680

[7] Zhang L, Liu Y, Ni D, et al. Nosocomial transmission of human granulocytic anaplasmosis in China.[J]. JAMA, 2008, 300(19): 2263-2270. DOI: 10.1001/jama.2008.626

[8] Zhang L, Liu H, Xu B, et al. Rural residents in China are at increased risk of exposure to tick-borne pathogensAnaplasmaphagocytophilumandEhrlichiachaffeensis[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014(4): 313867. DOI: 10.1155/2014/313867

[9] Dziegiel B, Adaszek, Winiarczyk S. Wild animals as reservoirs of Anaplasma phagocytophilum for humans[J]. Przegl Epidemiol, 2016, 70(3): 428-435.

[10] Zhan L, Cao WC, Jiang JF, et al.Anaplasmaphagocytophilumfrom rodents and sheep, China[J]. Emerg Infect Dis, 2010, 16(5): 764-768. DOI: 10.3201/eid1605.021293

[11] Zhang L, Liu H, Xu B, et al.Anaplasmaphagocytophiluminfection in domestic animals in ten provinces/cities of China[J]. Am J Trop Med Hyg, 2012, 87(1): 185-189. DOI: 10.4269/ajtmh.2012.12-0005

[12] Wu XB, Na RH, Wei SS, et al. Distribution of tick-borne diseases in China[J]. Parasit Vectors, 2013, 6: 119. DOI: 10.1186/1756-3305-6-119

[13] Yu Z, Wang H, Wang T, et al. Tick-borne pathogens and the vector potential of ticks in China[J]. Parasite Vectors, 2015, 8(1): 24. DOI: 10.1186/s13071-014-0628-x

[14] Hao Q, Geng Z, Hou XX, et al. Seroepidemiological Investigation of lyme disease and human gr-anulocytic anaplasmosis among people living in forest areas of eight provinces in China[J]. Biomed Environ Sci, 2013, 26(3): 185-189. DOI: 10.3967/0895-3988.2013.03.005

[15] Zhang S, Hai R, Li W, et al. Seroprevalence of human granulocytotropic anaplasmosis in central and southeastern China[J]. Am J Trop Med Hyg, 2009, 81(2): 293-295.

[16] Li H, Zhou Y, Wang W, et al. The clinical characteristics and outcomes of patients with human granulocytic anaplasmosis in China [J]. Int J Infect Dis, 2011, 15(12): e859-e866. DOI: 10.1016/j.ijid.2011.09.008

[17] Xu B, Liu L, Huang X, et al. Metagenomic analysis of fever, thrombocytopenia and leukopenia syndrome (FTLS) in Henan Province, China: discovery of a new bunyavirus[J]. PLOS Pathog, 2011,7(11):e1002369. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002369

[18] Zhang L, Wang G, Liu Q, et al. Molecular analysis ofAnaplasmaphagocytophilumisolated from patients with febrile diseases of unknown etiology in China[J]. PLoS One, 2013, 8(2): e57155. DOI: 10.1371/journal.pone.0057155

[19] Zhang L, Shan A, Mathew B, et al. Rickettsial seroepidemiology among farm workers, Tianjin[J]. Emerg Infect Dis, 2008, 14(6): 938-940. DOI: 10.3201/eid1406.071502

[20] 呂燕寧,竇相峰,陳麗娟,等.北京東北部山區(qū)人群嗜吞噬細胞無形體血清流行病學調查[J].中國人獸共患病學報,2016，32(10):861-864.DOI: 10.3969/j.issn.1002-2694.2016.010.002

[21] Haschke-Becher E, Bernauer R, Walleczek AM, et al. First detection of theAnaplasmaphagocytophilumgroEL-A genotype in man[J]. J Infect, 2010, 60(4): 300-305. DOI: 10.1016/j.jinf.1009.12.101

[22] Nieto NC, Salkeld DJ. Epidemiology and genetic diversity ofAnaplasmaphagocytophilumin the san Francisco Bay Area, California[J]. Am J Trop Med Hyg，2016, 95(1): 50-54. DOI: 10.4269/ajtmh.15-0707

[23] Dugat T, Lagrée AC, Maillard R, et al. Opening the black box ofAnaplasmaphagocytophilumdive-rsity: current situation and future perspectives[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2015, 5(61): 61. DOI: 10.3389/fcimb.2015.00061

[24] Rymaszewska A. Genotyping ofAnaplasmaphagocytophilumstrains from Poland for selected genes.[J]. Folia Biol, 2014, 62(1): 37-48.

[25] 高娃,殷旭紅,郭生春,等.嗜吞噬細胞無形體在不同組織細胞間抗原差異研究[J].中國媒介生物學及控制雜志,2017，28(3):255-257. DOI: 10.11853/j.issn.1003.8280.2017.03.015

[26] 張艷,寧長申.嗜吞噬細胞無形體對宿主細胞影響研究進展[J].動物醫(yī)學進展,2015,36(5):95-98. DOI: 10.16437/j.cnki.1007-5038.2015.05.025

[27] 劉相葉,武志強,劉轉轉,等.山東沂源硬蜱攜帶無形體的調查及進化分析[J].動物醫(yī)學進展,2015,36(12):103-107. DOI: 10.16437/j.cnki.1007-5038.2015.12.021

[28] 陳澤,楊曉軍,楊曉紅,等.中國蜱類地理分布及區(qū)系分析[J].四川動物，2008,27(5):820-823.

[29] Villar M, Ayllón N, Alberdi P, et al. Integrated metabolomics, transcriptomics and proteomics identifies metabolic pathways affected byAnaplasmaphagocytophiluminfection in tick cells[J]. Mol Cell Proteomics, 2015, 14(12): 3154-3172. DOI: 10.1074/mcp.M115.051938

[30] Manangan JS, Schweitzer SH, Nibbelink N, et al. Habitat factors influencing distributions ofAnaplasmaphagocytophilumandEhrlichiachaffeensis in the Mississippi Alluvial Valley.[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2007, 7(4): 563-573.

[31] Stephenson N, Wong J, Foley J. Host, habitat and climate preferences ofIxodesangustus(Acari: Ixodidae) and infection withBorreliaburgdorferiandAnaplasmaphagocytophilumin California, USA[J]. Exp Appl Acarol, 2016, 70(2): 239-252. DOI: 10.1007/s10493-016-0068-8

[32] Kulkarni MA, Berrangford L, Buck PA, et al. Major emerging vector-borne zoonotic diseases of pu-blic health importance in Canada[J]. Emerg Microbes Infect, 2015, 4(6): e33. DOI: 10.1038/emi.2015.33

[33] Jiao XY, Fan ZC, Li YZ, et al. Clinical and laboratory features parameters of human granulocytic anaplasmosis (HGA) in patients admitted to hospital in Guangdong Province, China[J].Trop Doct, 2015, 45(4): 209-213. DOI: 10.1177/00494755-15579772

[34] Jereb M, Pecaver B, Tomazic J, et al. Severe human granulocytic anaplasmosis transmitted by blood transfusion[J]. Emerg Infect Dis, 2012, 18(8): 1354-1357. DOI: 10.3201/eid1808.120180