段 鵬，王金鑫，衛(wèi)世強(qiáng)，段玉慧，朱慶磊

(1.解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100853；2.解放軍371醫(yī)院心內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)2017年更新的心血管疾病統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，每發(fā)生3例死亡就有1例是因?yàn)樾难芗膊∷鶎?dǎo)致，而冠心病、腦卒中、心衰依然是心血管死亡的主要原因[1]。隨著人口老齡化和生活習(xí)慣的改變，心血管疾病的患病率以及發(fā)病率均呈逐年增長(zhǎng)，因此，心血管疾病的預(yù)防和治療成為現(xiàn)階段各國(guó)科研和臨床研究的重點(diǎn)[2]。隨著一些預(yù)防措施的頒布和公民健康意識(shí)的提高，心血管疾病的預(yù)防工作初見(jiàn)成效，但是在治療上仍存在可用藥物較少、靶點(diǎn)不突出、效果不明顯等特點(diǎn)，究其原因，筆者認(rèn)為仍然是對(duì)部分心血管疾病的發(fā)生機(jī)制尚不明確所致，而對(duì)因治療才是疾病治療的根本。在不同心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，涉及機(jī)制眾多，有與疾病譜相關(guān)的特異性機(jī)制，也有貫穿疾病發(fā)展始末的共有性機(jī)制。線粒體ATP敏感鉀通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, mitoKATP)是位于線粒體內(nèi)膜上的內(nèi)向整流鉀通道，與改善能量代謝、維持線粒體膜電位、抑制凋亡、減輕Ca2+超載密切相關(guān)，從而保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，mitoKATP與心力衰竭、心律失常、糖尿病心肌病、肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病密切相關(guān)，有望成為未來(lái)相關(guān)心血管疾病早期干預(yù)和治療的靶點(diǎn)。因此，本文綜述了其與心血管疾病的關(guān)系以及目前研究的現(xiàn)狀。

1 mitoKATP的結(jié)構(gòu)和分子組成

ATP敏感鉀通道(ATP-sensitive potassium channels, KATP)是由4個(gè)通道亞基Kir6.x(Kir6.1、Kir6.2)與4個(gè)磺酰脲受體調(diào)節(jié)亞基(sulfonylurea receptor, SUR)組成的異源8聚體[4]。不同的組織具有不同的構(gòu)成組合，血管平滑肌細(xì)胞膜上主要由Kir6.1和SUR2B組成[5]，心肌細(xì)胞膜上主要由Kir6.2和SUR2A組成[6]，而線粒體膜上KATP的構(gòu)成情況目前尚存在爭(zhēng)議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要由Kir6.1和SUR1組成[7]，是機(jī)體內(nèi)為數(shù)不多的同時(shí)與電生理和能量代謝相關(guān)的內(nèi)向整流鉀通道。

2 mitoKATP的調(diào)節(jié)和基本功能

mitoKATP通道的開放和關(guān)閉與細(xì)胞膜上的KATP通道相似，主要受細(xì)胞內(nèi)ATP和ADP濃度變化所調(diào)節(jié)[8]。當(dāng)機(jī)體ATP含量充足，在Mg2+的協(xié)同下，與通道亞基Kir6.1結(jié)合，抑制通道的開放，減少鉀離子的內(nèi)向流動(dòng)，降低對(duì)質(zhì)子外流的電荷補(bǔ)充，從而對(duì)線粒體膜內(nèi)外質(zhì)子梯度的維持產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)作用，最終通過(guò)抑制質(zhì)子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，減少ATP的合成。當(dāng)機(jī)體大量消耗ATP，或者ATP供需失衡時(shí)，ADP濃度會(huì)相應(yīng)增高，ADP與調(diào)節(jié)亞基SUR1結(jié)合，促進(jìn)Kir6.1的開放，增加鉀離子的內(nèi)向流動(dòng)，補(bǔ)充質(zhì)子外流的電荷流失，維持一定的線粒體膜電位，促進(jìn)線粒體膜內(nèi)外質(zhì)子梯度的形成，從而增加ATP的合成。另外，mitoKATP的開放也會(huì)通過(guò)提高線粒體的內(nèi)部容積，維持線粒體膜間隙結(jié)構(gòu)，以及促進(jìn)相關(guān)能量合酶的合成而改善能量代謝。

3 mitoKATP與心血管疾病

3.1mitoKATP與心力衰竭心力衰竭是多種心血管疾病發(fā)展到一定程度所表現(xiàn)的以心臟收縮、舒張功能障礙為主的臨床綜合征。目前，臨床上主要以治療原發(fā)病、扭轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、抗心衰對(duì)癥治療為原則進(jìn)行干預(yù)，具有心血管獲益的藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑，以及新上市的腦啡肽酶抑制劑，而其他諸如洋地黃類、噻嗪類、硝酸酯類等藥物均未表現(xiàn)出心衰治療的臨床獲益[9]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，mitoKATP作為線粒體上重要的離子通道，在抗心肌重構(gòu)、抑制凋亡、改善心功能上發(fā)揮著重要作用。Gao等[10]發(fā)現(xiàn)，在腹主動(dòng)脈縮窄心衰模型動(dòng)物中，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的給予埃他卡林可以提高內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加一氧化氮釋放，抑制內(nèi)皮素系統(tǒng)，從而對(duì)抗壓力負(fù)荷過(guò)重所引起的心肌肥厚以及心力衰竭的發(fā)生，而此作用與mitoKATP的開放密切相關(guān)。Zhou等[11]發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可以減輕離體大鼠心臟由于低溫儲(chǔ)存所引起的心臟收縮功能的抑制，而此作用也是通過(guò)選擇性激活mitoKATP發(fā)揮的。Niwano等[12]發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性心肌病大鼠模型中，通過(guò)長(zhǎng)期活化mitoKATP可以提高模型鼠的左室射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率，降低左室舒張末期壓力，從而改善心臟功能。因此，上述研究提示我們，選擇性開放mitoKATP對(duì)不同誘因所導(dǎo)致的心力衰竭均發(fā)揮著改善心臟功能的作用，是較為理想的抗心衰靶點(diǎn)。

3.2mitoKATP與心律失常心律失常的發(fā)生伴隨著心肌傳導(dǎo)性、自律性、興奮性的改變，是眾多心血管疾病的常見(jiàn)表現(xiàn)，主要由折返、觸發(fā)、異位激動(dòng)所引起。在各種心律失常中，最緊急、最危險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)最大的是惡性室性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)性室速、室顫，是心臟性猝死的主要原因，多見(jiàn)于難治性心衰、急性冠脈綜合癥、爆發(fā)性心肌炎以及長(zhǎng)QT、短QT、Brugada綜合征等。目前，對(duì)于此類惡性心律失常的治療尚缺乏特異性的藥物，導(dǎo)致各種心血管事件的發(fā)生。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)特異性開放mitoKATP可以減少惡性室性心律失常的發(fā)生，降低猝死發(fā)生率。Gonca等[13]發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)時(shí)程缺血缺氧過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，而ROS可以抑制細(xì)胞膜鉀離子的外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，導(dǎo)致復(fù)極不均一性的增加，促使室速等惡性心律失常的發(fā)生，而在缺血事件發(fā)生前，預(yù)先給予mitoKATP開放劑，可以抑制缺血缺氧過(guò)程中ROS的產(chǎn)生，從而抑制室速的發(fā)生。Brown等[14]發(fā)現(xiàn)，線粒體功能異常時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+回收以及泵出障礙，導(dǎo)致晚期后除極的發(fā)生明顯增多，而通過(guò)開放mitoKATP可以改善線粒體能量代謝，提高肌漿網(wǎng)Ca2+的回收，減少Ca2+/Na+交換引起的除極活動(dòng)，從而發(fā)揮抗心律失常的作用。Haissaguerre等[15]在1例14歲女性室顫患者的基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，KCNJ8突變與室性心律失常的發(fā)生相關(guān)，而KCNJ8是Kir6.1的編碼基因，也是目前公認(rèn)的線粒體mitoKATP通道的組成部分。因此，mitoKATP既是部分心律失常發(fā)生的原因，同時(shí)又是部分心律失常治療的靶點(diǎn)。

3.3mitoKATP與肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓是引起右心衰竭、肺換氣功能障礙的嚴(yán)重心血管疾病，是慢性阻塞性肺疾病、先天性心臟病、瓣膜病發(fā)展到一定程度而引起的心肺疾病，其發(fā)生與長(zhǎng)期缺氧、高動(dòng)力肺循環(huán)、左心功能不全密切相關(guān)。在長(zhǎng)期的缺氧、高動(dòng)力狀態(tài)下，會(huì)引起肺動(dòng)脈的收縮，以及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，降低血管對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)，兩者的協(xié)同變化最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[16]。目前，在治療上仍然局限在以下三類藥物：磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑，而此三類藥物的作用機(jī)制均是通過(guò)不同的途徑擴(kuò)張肺動(dòng)脈，并沒(méi)有明顯的減輕肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，mitoKATP與缺氧狀態(tài)下肺血管重塑密切相關(guān)。Yu等[17]發(fā)現(xiàn)，特異性開放mitoKATP可以通過(guò)抑制絲裂原激活的蛋白激酶的活性，從而減輕肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)，特異性開放mitoKATP可以通過(guò)提高內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的合成，抑制核因子-κB的表達(dá)，減輕肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，提高肺血管對(duì)擴(kuò)血管藥物的敏感性，抑制肺血管的重塑，從機(jī)制上降低肺動(dòng)脈高壓。

3.4mitoKATP與缺血/再灌注損傷缺血/再灌注損傷是指在長(zhǎng)時(shí)間的缺血損傷情況下，由于短時(shí)間的供血、供氧改善而導(dǎo)致的二次損傷，主要與ROS的大量生成，線粒體內(nèi)Ca2+超載，白細(xì)胞浸潤(rùn)等機(jī)制相關(guān)[19]。目前的研究認(rèn)為，通過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)或者缺血后適應(yīng)可以減輕心肌細(xì)胞對(duì)于缺血以及再灌注損傷的反應(yīng)，而機(jī)制與mitoKATP的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。當(dāng)細(xì)胞處于能量匱乏狀態(tài)時(shí)，大量的ATP被消耗，細(xì)胞會(huì)通過(guò)無(wú)氧酵解以及脂肪動(dòng)員彌補(bǔ)能量供給的不足，而此時(shí)大量酸性物質(zhì)的產(chǎn)生，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)pH值的下降，酸性環(huán)境以及ATP抑制作用的解除，會(huì)促使mitoKATP的開放，鉀離子的內(nèi)向流動(dòng)一方面可以形成電荷屏障抑制線粒體內(nèi)Ca2+蓄積，減輕Ca2+超載引起的線粒體腫脹、膜電位下降以及細(xì)胞色素C釋放啟動(dòng)凋亡[20]；另一方面，鉀離子的內(nèi)向流動(dòng)可以減少再灌注過(guò)程中ROS的大量生成，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)改善線粒體內(nèi)電子傳遞，促進(jìn)能量合成，從而減輕缺血以及再灌注所引起的心肌損傷[21]。

3.5mitoKATP與糖尿病心肌病糖尿病是一種糖代謝異常所引起的全身性疾病，而心臟是糖尿病所引起的眾多靶器官損害中較為嚴(yán)重的一個(gè)。在糖尿病心肌病的發(fā)展過(guò)程中，線粒體功能異常貫穿于疾病的始末，逐漸成為心臟收縮、舒張功能異常以及心衰加重的重要原因。作為線粒體上重要的離子通道，mitoKATP的表達(dá)和功能變化也會(huì)影響線粒體正常作用的發(fā)揮，從而引起一系列病理生理學(xué)改變。Fancher等[22]在1型糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞線粒體上Kir6.1和SUR1的表達(dá)明顯下降。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)，糖尿病代謝異常會(huì)引起羰基化合物甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO)產(chǎn)物增多，MGO通過(guò)修飾Kir6.1 3′非編碼區(qū)抑制Kir6.1 mRNA轉(zhuǎn)錄，可能是Kir6.1表達(dá)下降的重要原因。Kawabata等[24]發(fā)現(xiàn)在糖尿病狀態(tài)下，NO合成障礙與心肌細(xì)胞mitoKATP的數(shù)量以及活性下降相關(guān)，引起線粒體ATP合成障礙以及缺血損傷的加重。高凌根等[25]認(rèn)為，mitoKATP的Kir6.1和SUR亞基均含有硫化物基團(tuán)，而在糖尿病狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，可以與硫化物基團(tuán)進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，從而引起mitoKATP的功能下降。進(jìn)一步說(shuō)明糖尿病心肌病時(shí)mitoKATP不僅會(huì)出現(xiàn)蛋白表達(dá)的下調(diào)，而且在功能學(xué)角度也會(huì)出現(xiàn)異常表現(xiàn)，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙，抗缺血、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡能力下降，進(jìn)而引起一系列病理生理學(xué)改變，成為糖尿病心肌病發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要原因。我們課題組在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選擇性的開放mitoKATP可以改善20周齡糖尿病小鼠的心臟功能，并且降低心衰標(biāo)記物的表達(dá)，可能與開放mitoKATP，調(diào)節(jié)AKT-Foxo1信號(hào)通路，提高AKT-Foxo1磷酸化水平，抑制凋亡，改善線粒體能量代謝相關(guān)。

4 展望

mitoKATP作為線粒體上重要的離子通道，在促進(jìn)能量合成、減輕Ca2+超載、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)上發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)，mitoKATP又通過(guò)不同途徑與多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前，臨床上使用的尼可地爾是一種非選擇性的KATP開放劑，其在改善微循環(huán)、抗缺血和減輕經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術(shù)后無(wú)復(fù)流、慢血流中的作用已經(jīng)獲得認(rèn)可，應(yīng)用較為廣泛，但特異性針對(duì)mitoKATP的藥物目前尚未進(jìn)行研發(fā)，相關(guān)的研究也主要是集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，并沒(méi)有類似的藥物應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)或是指導(dǎo)可供遵循。因此，在逐漸完善相關(guān)機(jī)制研究的同時(shí)，有必要開發(fā)特異性針對(duì)mitoKATP的藥物，避免非特異性藥物由于靶點(diǎn)眾多導(dǎo)致多種副作用，積累相關(guān)藥物在臨床上使用的經(jīng)驗(yàn)，從而進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，真正做到目前所提倡的精準(zhǔn)醫(yī)療。

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