張師容，靳 偉，劉 亮，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是惡性程度最高的消化道腫瘤，確診后5年生存率低于8%。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，2018年美國預(yù)計新發(fā)胰腺癌患者55 440例，因胰腺癌死亡人數(shù)達(dá)44 330例［1-2］；而到2030年胰腺癌預(yù)計將成為美國第2大癌癥死亡原因［3］。同期我國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)也顯示，中國胰腺癌發(fā)病率上升到惡性腫瘤的第10位，癌癥相關(guān)死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的發(fā)病率已上升至第7位，死亡率升至第5位［4］。因此，胰腺癌作為危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，是目前基礎(chǔ)或臨床研究的重點。本文對2017年胰腺癌研究中取得的重大進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病因素

胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展與遺傳背景、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病及生活習(xí)慣息息相關(guān)。目前認(rèn)為吸煙、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎及胰腺癌家族病史均與胰腺癌的發(fā)病有關(guān)。既往研究表明，常規(guī)服用阿司匹林及非甾體抗炎藥可降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險，但Khalaf等［5］通過大型前瞻性隊列研究卻發(fā)現(xiàn)，常規(guī)服用這類藥物并不能降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險，值得關(guān)注的是在亞組分析中，糖尿病患者服用此類藥物可降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險。同樣2017年希臘約阿尼納大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員推翻了血漿中25-羥維生素D3水平是胰腺癌的獨立預(yù)后因素這一觀點，通過大樣本對比發(fā)現(xiàn)，血漿中25-羥維生素D3與包括胰腺癌在內(nèi)的7種常見腫瘤發(fā)病風(fēng)險不存在線性因果關(guān)系，因此不支持維生素D缺乏癥篩查和維生素D補(bǔ)充作為預(yù)防原發(fā)性胰腺癌的策略［6］。美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員通過測量白細(xì)胞端粒酶長度與端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)突變后發(fā)現(xiàn)，端粒長度縮短及端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)中rs401681、rs2736100和rs2736098這3個單核苷酸多態(tài)性可增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險［7］。

近年來，胰腺癌發(fā)病因素的研究已不止步于回顧性分析，而是更加深入探討其發(fā)病機(jī)制，以期幫助臨床實踐劃分高危人群，輔助疾病預(yù)防與治療。Zaytouni等［8］研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸酶2在肥胖促進(jìn)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，肥胖可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞線粒體中表達(dá)精氨酸酶2，促進(jìn)細(xì)胞的氮代謝，不斷生成尿素，避免腫瘤細(xì)胞氨積累，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。德國慕尼黑大學(xué)Renz等［9］通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，慢性心理壓力導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生是由于局部微環(huán)境中兒茶酚胺類激素形成反饋調(diào)節(jié)，從而上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子增加交感神經(jīng)和局部去甲腎上腺素的積累進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展。美國MD安德森癌癥中心研究人員基于一項大規(guī)模的回顧性研究分析結(jié)果，納入包括人體測量指標(biāo)、生活習(xí)慣及實驗室檢查在內(nèi)的臨床上廣泛使用的16個指標(biāo)，為新發(fā)糖尿病患者建立了胰腺癌風(fēng)險篩查模型，為胰腺癌早期篩查診斷提供了新思路［10］。

2 基礎(chǔ)研究

隨著生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步及二代測序的應(yīng)用，2017年，我們在胰腺癌基礎(chǔ)研究方面取得了長足的進(jìn)步，使我們從基因組學(xué)、代謝組學(xué)和獨特的腫瘤微環(huán)境方面更深層次地了解胰腺癌，為推動胰腺癌的早期診斷和有效治療奠定了堅實的基礎(chǔ)。

2.1 基因組學(xué)研究進(jìn)展

二代測序是對傳統(tǒng)測序一次革命性的進(jìn)步，隨著其在胰腺癌研究領(lǐng)域的運用，胰腺癌基因組學(xué)的研究取得了重大突破。有研究通過基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)分析手段對150例胰腺癌患者進(jìn)行大規(guī)模芯片檢測，鑒定出常見的體細(xì)胞突變基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；KRAS野生型腫瘤包含GNAS、BRAF、CTNNB1和其他RAS通路基因的改變，這項研究為揭示胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制提供了重要線索［11］。在胰腺癌抑癌基因中，TP53基因具有重要地位，超過75%的患者存在TP53失活突變。近日美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mello等［12］發(fā)現(xiàn)一種罕見的TP53激活性突變，即p53第二轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域存在p5353,54位點突變，導(dǎo)致p53成為一個“超級腫瘤抑制蛋白”，其可選擇性激活Ptpn14基因，通過編碼抑制劑減少Yap蛋白的表達(dá)，從而抑制胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，研究人員指出，在未來可以利用“p53-Ptpn14-Yap”軸的超級抑癌作用，研制一種模擬激活p53突變信號通路的新療法，進(jìn)而抑制胰腺癌的進(jìn)展。另一項針對突變基因的研究是加拿大多倫多大學(xué)研究人員通過全基因組CRISPR-Cas9的篩選，發(fā)現(xiàn)RNF43突變性胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的增殖依賴于Wnt-FZD5信號通路，特異性結(jié)合FZD5和FZD8抗體能夠有效抑制RNF43突變型的腫瘤細(xì)胞增殖，從而抑制胰腺癌的生長［13］。

早期轉(zhuǎn)移是胰腺癌的重要特征，美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Makohon-Moore等［14］通過對4例胰腺癌患者26處轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全基因組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每個轉(zhuǎn)移灶的驅(qū)動基因均含有相同的突變，且轉(zhuǎn)移細(xì)胞之間的基因相似性比正常細(xì)胞高。這一結(jié)論挑戰(zhàn)了既往認(rèn)定的轉(zhuǎn)移是嚴(yán)重基因不穩(wěn)定的產(chǎn)物，驗證了驅(qū)動基因突變在患者轉(zhuǎn)移灶中“一致性”的觀點，為胰腺癌晚期患者靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的染色質(zhì)存在大范圍的重新編碼，這樣的表觀遺傳學(xué)改變增加了腫瘤細(xì)胞在肺、肝臟中的適應(yīng)能力［15］。冷泉港實驗室研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1表達(dá)增加能夠增加增強(qiáng)子的活性，增強(qiáng)子重編程能夠使腫瘤細(xì)胞返回到一種更接近發(fā)育上的“原始狀態(tài)”，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，從而促進(jìn)胰腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［16］。進(jìn)一步表觀遺傳學(xué)的研究，為未來研究胰腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了新的方向。

2.2 代謝組學(xué)研究進(jìn)展

胰腺癌具有獨特的代謝特征，隨著對其代謝組學(xué)的不斷探索，人們逐漸認(rèn)識到胰腺癌獨特的代謝生物學(xué)特征與其本身的癌基因特征及腫瘤微環(huán)境中各種細(xì)胞的相互作用有關(guān)［17］。近期研究認(rèn)為糖代謝會影響吉西他濱的耐藥，美國埃普利癌癥研究中心Shukla等［18］發(fā)現(xiàn)，MUC1可以調(diào)節(jié)并穩(wěn)定HIF-1α的表達(dá)，從而引起腫瘤細(xì)胞非氧化磷酸戊糖途徑增加和嘧啶合成增加，增加三磷酸脫氧胞苷的含量，從而競爭吉西他濱的結(jié)合位點，使胰腺癌對吉西他濱產(chǎn)生耐藥。此外，胰腺癌細(xì)胞大范圍的表觀遺傳學(xué)改變也與非氧化磷酸戊糖途徑相關(guān)，特殊的糖代謝活動可以幫助轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞迅速適應(yīng)微環(huán)境［15］。即使在葡萄糖缺乏的情況下，胰腺癌細(xì)胞也能夠通過O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶對延胡索酸酶進(jìn)行糖基化修飾，維持腫瘤的生長［19］。胰腺癌獨特的糖代謝活動也為我們提供了研究靶向藥物的新思路。腫瘤細(xì)胞自身來源的5-HT通過自分泌或旁分泌作用于HTR2B受體，增加了腫瘤細(xì)胞在代謝應(yīng)激條件下的有氧糖酵解，為細(xì)胞的生長提供大量的原料。其中，HTR2B受體的抑制劑SB204741能夠顯著抑制小鼠模型中胰腺癌細(xì)胞的生長。目前，SB204741已進(jìn)入肺動脈高壓的臨床試驗，因其安全性較好，在未來有可能作為胰腺癌治療的一種候選藥物［20］

近期胰腺癌蛋白質(zhì)代謝研究也取得了新的突破。美國MD安德森癌癥中心發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌中，驅(qū)動基因KRAS消失導(dǎo)致SMARCB1表達(dá)降低，部分細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈咔忠u性、高轉(zhuǎn)移性的間充質(zhì)亞群，該亞群的生長高度依賴于蛋白質(zhì)代謝，破壞細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成可有效阻斷侵襲性間充質(zhì)亞群的出現(xiàn)。針對高度依賴蛋白質(zhì)這一“弱點”，為靶向高侵襲性細(xì)胞提供了治療策略［21］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞實際上可以直接攝取細(xì)胞外的蛋白質(zhì)，如白蛋白與膠原蛋白［22-23］。Davidson等［22］在小鼠模型中利用氮同位素標(biāo)記白蛋白后發(fā)現(xiàn)，腫瘤能夠自主通過巨胞飲作用攝取并利用細(xì)胞外的白蛋白，補(bǔ)充生長所需的氨基酸。當(dāng)抑制巨胞飲作用后，可降低腫瘤內(nèi)的氨基酸水平，進(jìn)而抑制腫瘤生長。由于活化的KRAS能夠增加絲氨酸合成途徑酶的表達(dá)，并因此促進(jìn)絲氨酸從頭合成，在切斷胰腺癌小鼠模型飲食中的絲氨酸和甘氨酸后，并不能有效地控制腫瘤的生長，因此近期Nature報道“飲食療法”在胰腺癌治療中效果不佳［24］。

2.3 腫瘤微環(huán)境研究進(jìn)展

2.3.1 免疫細(xì)胞及免疫效應(yīng)分子

腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是胰腺癌免疫微環(huán)境的重要組成部分，具有促進(jìn)間質(zhì)及血管生成，參與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸等作用［25-26］。2017年美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)Dectin-1，通過結(jié)合胰腺癌細(xì)胞表面凝集素9，導(dǎo)致其由M1促炎型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2促癌型，后者參與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，提示Dectin-1有望成為胰腺癌免疫治療的新靶點［26］。侵犯腫瘤內(nèi)部的巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性，不僅來源于炎性單核細(xì)胞，也來源于胚胎巨噬細(xì)胞，前者在抗原提呈方面發(fā)揮主要作用，而后者能夠在腫瘤進(jìn)展過程中，促進(jìn)局部纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。明確腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞來源及功能的異質(zhì)性可為今后相應(yīng)靶向研究提供依據(jù)［27］。Griesmann等［28］研究發(fā)現(xiàn)，通過給胰腺癌小鼠模型中注入氯膦酸脂質(zhì)體可減少胰腺和其他器官中的CD11b陽性單核巨噬細(xì)胞，從而可以減少肝、肺轉(zhuǎn)移灶的形成。Nywening等［29］研究發(fā)現(xiàn)，雙重靶向腫瘤相關(guān)的CXCR2+中性粒細(xì)胞和CCR2+巨噬細(xì)胞，能夠破壞髓樣募集并增加胰腺癌化療敏感性。

美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)，在生存期較長的患者中，浸潤T細(xì)胞具有多克隆、處于激活狀態(tài)和腫瘤特異性等特點［30］。隨后研究人員對腫瘤組織內(nèi)腫瘤抗原進(jìn)行分析建模，納入腫瘤抗原與病原體抗原的相似度以及與T細(xì)胞抗原受體的結(jié)合能力等多種因素后建立腫瘤抗原質(zhì)量適應(yīng)模型，該模型可較好地預(yù)測胰腺癌患者術(shù)后的生存期。該研究進(jìn)一步指出，MUC16(CA125)作為重要的免疫抗原熱點，在生存期較長的患者腫瘤組織內(nèi)高頻存在；更為重要的是MUC1(CA125)在胰腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)程中存在免疫重塑的現(xiàn)象。這項研究為胰腺癌及其他腫瘤的免疫治療提供了新思路。

2.3.2 間質(zhì)細(xì)胞及間質(zhì)分子

胰腺癌具有豐富的間質(zhì)，目前認(rèn)為胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展與間質(zhì)微環(huán)境密切相關(guān)［31］。胰腺星狀細(xì)胞在激活狀態(tài)下，能夠分泌細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞因子，參與胰腺纖維化及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程。近期研究表明，自噬是促進(jìn)胰腺星狀細(xì)胞活化的關(guān)鍵分子，結(jié)合133例胰腺癌患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，星狀細(xì)胞自噬可提示患者易于復(fù)發(fā)，預(yù)后較差；在體內(nèi)試驗中，阻斷胰腺星狀細(xì)胞自噬能夠有效改變細(xì)胞外間質(zhì)狀態(tài)，降低胰腺癌的侵襲性［32］。減少間質(zhì)細(xì)胞成分，如纖維細(xì)胞、星狀細(xì)胞，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，可以增加局部化療藥物的濃度［33-34］。缺氧也是胰腺癌微環(huán)境的重要特點，Chiou等［35］研究發(fā)現(xiàn)，缺氧是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，在腫瘤微環(huán)境中，缺氧能夠誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子BLIMP1上調(diào)，而轉(zhuǎn)錄因子BLIMP1是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)是目前認(rèn)為促進(jìn)轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動因素［36］。Krebs等［37］研究發(fā)現(xiàn)，EMT因子Zeb1是促進(jìn)癌前病變形成和侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。刪除Zeb1分子，可以抑制胰腺癌細(xì)胞干性、增殖能力及可塑性，使腫瘤細(xì)胞維持上皮樣變化。Martinelli等［38］研究發(fā)現(xiàn)，GATA6抑制體外實驗中EMT變化和體內(nèi)實驗中腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，GATA6具有獨特的促上皮變化和抗間質(zhì)變化細(xì)胞功能。GATA6低表達(dá)預(yù)示患者預(yù)后較差，對5-FU/亞葉酸不敏感，因此，GATA6可以作為術(shù)后輔助治療一個標(biāo)志物。

3 臨床診療新進(jìn)展

3.1 診斷技術(shù)新進(jìn)展

臨床上常規(guī)的超聲內(nèi)鏡在診斷胰腺囊性病變時準(zhǔn)確度較差，近期Zhang等［39］利用能夠觀察到細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化的散射分光鏡技術(shù)，對組織的反射光譜進(jìn)行分析，同時開發(fā)出相應(yīng)診斷算法，診斷胰腺囊性病變準(zhǔn)確度高達(dá)95%。優(yōu)化后的探頭在胰腺癌早期診斷中顯示出潛在優(yōu)勢。

液體活檢與傳統(tǒng)的組織活檢相比有著迅速、便捷及損傷小等優(yōu)點，成為近年來的研究熱點［40-41］。2017年美國約翰·霍普金斯醫(yī)院應(yīng)用高通量測序技術(shù)，分析115例(胰腺癌患者、IPMN患者及健康對照者)胰液中基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，胰腺癌患者胰液中存在TP53/SMAD4等突變(P＜0.000 1)。通過嚴(yán)密檢測4例患者連續(xù)胰液樣品后發(fā)現(xiàn)，在2例患者胰腺癌確診1年前的胰液中發(fā)現(xiàn)了SMAD4/TP53突變，提示應(yīng)用高通量測序技術(shù)檢測胰液中的基因突變，在臨床上篩查患者及進(jìn)行風(fēng)險監(jiān)測的應(yīng)用價值［42］。Cheng等［43］通過對10例Ⅳ期胰腺癌轉(zhuǎn)移患者循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)進(jìn)行外顯子測序并在180例轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行驗證，在BRCA2、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、KDR和ERBB2基因位點中發(fā)現(xiàn)5個體細(xì)胞突變位點，其中ERBB2基因外顯子17突變是晚期胰腺癌患者的獨立預(yù)后因素，同時發(fā)現(xiàn)ctDNA可用于胰腺癌的復(fù)發(fā)診斷與治療后療效檢測。

除了對新指標(biāo)的探索，對傳統(tǒng)腫瘤指標(biāo)的研究也不斷深入。CA19-9是目前臨床上最重要的腫瘤標(biāo)志物，Kim等［44］將CA19-9聯(lián)合血漿凝血酶敏感素-2用于早期診斷胰腺癌，表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。Mayerle等［45］利用包含鞘磷脂、脯氨酸在內(nèi)的9種代謝產(chǎn)物聯(lián)合CA19-9，可有效的鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎。但在臨床上存在5%～10%的Lewis抗原陰性不分泌CA19-9的人群，限制了CA19-9在臨床上的應(yīng)用，Luo等［46］研究發(fā)現(xiàn)，CA12-5及CEA相比其他腫瘤指標(biāo)具有較高的敏感性和特異性，可作為Lewis抗原陰性的人群中CA19-9的補(bǔ)充，可提示患者預(yù)后并作為檢測療效的指標(biāo)。

3.2 外科治療新進(jìn)展

手術(shù)是目前唯一可能治愈胰腺癌的治療手段，能夠顯著延長患者的生存時間。2017年德國癌癥研究中心統(tǒng)計了2003—2016年美國和歐洲6個國家的胰腺癌手術(shù)狀況，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除率為13.2%～21.2%，與患者年齡、生活水平、腫瘤分期及大小部位有關(guān)。近10年只有美國、荷蘭和丹麥胰腺癌手術(shù)切除率呈上升趨勢；但總體而言，各個國家手術(shù)切除率并不高［47］。

3.2.1 術(shù)式選擇

隨著機(jī)器人輔助外科系統(tǒng)和高清腔鏡技術(shù)的出現(xiàn)，微創(chuàng)手術(shù)成為胰腺癌治療的新趨勢。一項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)與開放性胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)相比，盡管手術(shù)過程存在切除筋膜和淋巴結(jié)較少的缺點，但患者總生存時間、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率及90 d死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且微創(chuàng)手術(shù)具有出血量少、住院天數(shù)短的優(yōu)點［48］。Klompmaker等［49］通過多中心大樣本回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床上選擇開腹手術(shù)還是微創(chuàng)手術(shù)主要考慮腫瘤生物學(xué)行為、腫瘤大小和患者體質(zhì)量指數(shù)，但這樣的選擇標(biāo)準(zhǔn)并沒有降低手術(shù)死亡率，也不能成為限制微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用的條件。因此，臨床上究竟選擇開腹還是微創(chuàng)，仍需要探索新的標(biāo)準(zhǔn)，以確定哪些患者能從微創(chuàng)手術(shù)中獲益。

3.2.2 手術(shù)切緣

胰腺癌的手術(shù)切緣與患者預(yù)后密切相關(guān)，但切緣范圍目前仍存在爭議。第8版AJCC分期已更改為“1 mm”標(biāo)準(zhǔn)，但第8版UICC指南仍采用“0 mm”標(biāo)準(zhǔn)。來自法國的研究人員Delpero等［50］報道了一項多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示，單因素分析中R1＜1 mm(P＜0.001)與R1＜1.5 mm(P＜0.001)均與患者預(yù)后相關(guān)，同時該研究指出，相比于手術(shù)切緣，淋巴結(jié)侵犯在提示患者預(yù)后方面更有價值。但英國利物浦腫瘤研究中心提出了相反的結(jié)論，在分析1 151例胰腺癌患者后得出，R0＞1 mm的患者中位生存期為24.9個月，R1＜1 mm的患者為25.4個月，R1(0 mm)陽性切緣患者為18.7個月，與R0患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相比R1＜1 mm的患者，R1(0 mm)與患者預(yù)后、術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，因此，用“1 mm”標(biāo)準(zhǔn)來反映患者預(yù)后是不準(zhǔn)確的［51］。但無論R1選擇“1 mm”標(biāo)準(zhǔn)還是“0 mm”標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)都應(yīng)該力求R0切除。Nitschke等［52］研究表明，對于術(shù)中冰凍切片切緣陽性的患者，應(yīng)再次切除部分胰腺，以達(dá)到R0切除的目的，延長患者生存時間。

3.2.3 圍手術(shù)期管理

術(shù)后胰瘺作為胰腺手術(shù)最常見和最具危險性的并發(fā)癥，一直是外科醫(yī)師面臨的棘手問題。一項臨床試驗報道，胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)中使用聚乙醇酸網(wǎng)格包裹胰腺殘端可明顯減少術(shù)后B級和C級胰瘺的發(fā)生率(P=0.04)［53］。Ecker等［54］研究發(fā)現(xiàn)，對于胰瘺風(fēng)險評分為高風(fēng)險的人群(FRS7～10)使用外用支架和避免預(yù)防性奧曲肽能夠明顯減少術(shù)后胰漏的發(fā)生。術(shù)后第1天引流液淀粉酶是術(shù)后胰瘺良好的預(yù)測指標(biāo)。Maggino等［55］報道，2 000 U/L可作為遠(yuǎn)端胰腺癌切除術(shù)后第1天引流管淀粉酶的臨界值，其靈敏度為74.3%，特異度為62.1%，可為患者術(shù)后早期拔除引流管提供臨床依據(jù)。

3.3 內(nèi)科治療新進(jìn)展

3.3.1 新輔助治療

因新輔助治療具有可以減小腫瘤大小、提高手術(shù)切除率及提高R0切除率的優(yōu)勢，近年來其地位不斷提高［56］。對于臨界可切除胰腺癌，2017版NCCN指南認(rèn)為均需要行新輔助治療；對于可切除的胰腺癌，是否行新輔助治療目前仍存在爭議，指南建議對于存在CA199增高、原發(fā)灶較大、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重消瘦及嚴(yán)重疼痛的高危人群手術(shù)切除前可行新輔助治療；對于能夠完整手術(shù)切除的患者，不建議常規(guī)行新輔助治療，可參加相關(guān)臨床試驗。兩項臨床試驗NCT01521702(Ⅲ期)和NCT02172976(Ⅱ/Ⅲ期)目前正在進(jìn)行中，我們期待它的結(jié)果來指導(dǎo)臨床決策。

3.3.2 輔助治療

一項Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗(ESPAC-4)對比了吉西他濱聯(lián)合卡培他濱與吉西他濱單藥在術(shù)后胰腺癌患者中的療效和安全性。試驗結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組患者的中位總生存期為28.0個月，而吉西他濱單藥組為25.5個月(P=0.032)，兩組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱可作為胰腺癌術(shù)后輔助治療新的標(biāo)準(zhǔn)方案［57］。

作為第1個研究靶向藥物在胰腺癌輔助治療中療效的Ⅲ期臨床試驗(CONKO-005)，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼并未得出令人滿意的結(jié)果，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼相比吉西他濱單藥無進(jìn)展生存期均為11.4個月(P=0.26)，中位總生存期分別為24.5個月和26.5個月(P=0.61)。因此，對于R0切除術(shù)后的胰腺癌患者，使用吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼對比吉西他濱單藥行輔助治療，沒有延長無進(jìn)展生存期和總生存期［58］。

3.3.3 晚期胰腺癌內(nèi)科治療

近期關(guān)于晚期胰腺癌靶向治療的臨床試驗均以失敗告終。盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼已被證實聯(lián)合吉西他濱可改善局部進(jìn)展和(或)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者預(yù)后，但生存獲益有限，未獲臨床廣泛采用。凡德他尼作為VEGFR2、RET及EGFR的新型酪氨酸激酶抑制劑，英國利物浦大學(xué)一項Ⅱ期臨床研究(ViP研究)顯示，與吉西他濱單藥化療相比，凡德他尼聯(lián)合吉西他濱也未改善晚期胰腺癌生存情況，凡德他尼組和安慰劑組中位生存期分別為8.83個月和8.95個月(P=0.303)，該試驗同樣得出皮疹能提示患者較好的預(yù)后［59］。西班牙的一項Ⅱb期臨床試驗報道了卡培他濱+吉西他濱+厄洛替尼在治療晚期胰腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示，相比于吉西他濱+厄洛替尼對照組，卡培他濱聯(lián)合吉西他濱+厄洛替尼并不能延長患者的無進(jìn)展生存期及總生存期［60］。對于胰腺癌患者在以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療失敗后，Chung等［61］報道了司美替尼聯(lián)合MK-2206對比mFOLFOX的Ⅱ期臨床試驗(SWOG S1115)，結(jié)果顯示，司美替尼聯(lián)合MK-2206與mFOLFOX中位總生存期分別為3.9和6.7個月(P=0.15)，無進(jìn)展生存期分別為1.9和2.0個月(P=0.02)，表明雙靶向KRAS突變下游的MEK和PI3K/AKT通路并不能為一線治療失敗的晚期胰腺癌患者帶來生存獲益。酪氨酸激酶抑制劑對胰腺癌的治療是否就此止步呢？通過鑒定生物標(biāo)志物篩選出能夠在靶向治療中獲益的亞組人群及皮疹作為抗癌治療指示作用的機(jī)制，是未來的研究方向。

對于存在腹腔轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，Satoi等［62］報道了多中心Ⅱ期靜脈和腹腔注射紫杉醇聯(lián)合S-1治療胰腺癌腹腔轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果，36例存在腹腔轉(zhuǎn)移的患者中位總生存期為16.3個月，1年生存率為62%，有效率與疾病控制率分別為36%和82%，因此，該方案有望成為臨床上控制腹膜轉(zhuǎn)移的治療方案。

3.3.4 新興治療方式

隨著人們在外泌體研究領(lǐng)域?qū)嶒灱夹g(shù)的革新［63］，外泌體在胰腺癌研究領(lǐng)域不斷取得突破性的進(jìn)展。2017年美國MD安德森癌癥中心的研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌小鼠模型中，經(jīng)基因改造過的外泌體(被稱為iExosome)攜帶小干擾RNA(siRNA)或短發(fā)夾RNA(shRNA)，可靶向胰腺癌細(xì)胞中的KRAS突變，從而抑制胰腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并延長小鼠的生存時間，在這個過程中，CD47及巨吞噬作用可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對iExosome的攝?。?4］。該結(jié)果顯示出外泌體在胰腺癌治療中蘊(yùn)藏的巨大潛力。近年來，胰腺癌免疫治療也取得了一些進(jìn)展，例如，在一項單臂多中心Ⅱ期臨床研究中，新型肽混合疫苗較吉西他濱單藥顯示出治療優(yōu)勢［65］。通過改變藥物的運輸方式，利用納米級別的運輸載體，如雙酶敏感的吉西他濱納米載體、納米包裹的神經(jīng)因子的siRNA，可增加血液中的穩(wěn)定性，從而增加局部藥物濃度，從而提高藥物的有效率［66-67］。

4 結(jié)語

胰腺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，疾病進(jìn)展快，患者預(yù)后差，早期病情隱匿，手術(shù)切除率低，化療有效率低。臨床診斷與治療目前仍存在諸多難點。但隨著胰腺癌基礎(chǔ)研究的不斷深入，診斷技術(shù)的日益提高，各種新藥的相繼面世，胰腺癌診療終將進(jìn)入精準(zhǔn)化、個體化及規(guī)范化的時代。

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