宋純 張順

結(jié)直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，隨著我國人民生活水平的不斷提高和飲食習(xí)慣的改變，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢。2015年我國結(jié)直腸癌估算新發(fā)和死亡病例數(shù)分別為37.6萬和19.1萬［1］。2016年美國結(jié)直腸癌估算新發(fā)和死亡病例數(shù)分別為13.5萬和5.0萬［2］。我國的死亡與新發(fā)病例比值（50.8%）明顯高于美國（37.0%），這表明我國結(jié)直腸癌的診治規(guī)范化程度及綜合水平仍落后于美國。

一、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移

約有25%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中腹膜轉(zhuǎn)移僅次于肝轉(zhuǎn)移，排在發(fā)生轉(zhuǎn)移部位的第2位，發(fā)生率約為4～7%［3-4］。在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者中腫瘤僅局限在腹膜而無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的僅占20～25%［5］，這些患者被確診后的中位生存時(shí)間僅為6～9個(gè)月［6］。由于我國還沒有實(shí)施和推廣結(jié)直腸癌篩查措施，因此我國中晚期結(jié)直腸癌、腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更加高于日本、美國等發(fā)達(dá)國家。因此重視腹膜轉(zhuǎn)移的診治在我國有著重要作用。近年來對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制及治療等認(rèn)識程度不斷增加，對其治療效果也有了很大的提高。

二、AJCC第8版關(guān)于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的修訂

2016年10月，美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版癌癥分期系統(tǒng)在美國芝加哥發(fā)布，并最終確定于2018年1月1日起在全球啟動執(zhí)行［7］。在此次第8版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)的修訂中，進(jìn)一步細(xì)化了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）的分期，新增M1c期，即結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（且無論是否合并其他器官部位轉(zhuǎn)移）。更改M1b的定義，變更為“轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”。此次修訂的原因在于腹膜轉(zhuǎn)移雖然僅見于1～4%的結(jié)直腸癌患者，但其預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)差于有實(shí)質(zhì)器官轉(zhuǎn)移M1a期和M1b期的患者［4］，提醒臨床醫(yī)生特別注意［8］。

三、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療策略

（一）全身化療

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移屬于晚期，因此往往采用姑息性的全身化療，如5-氟尿嘧啶（5-FU）及亞葉酸鈣的化療方案，但全身化療的效果往往較無腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌效果差。且已發(fā)表的相關(guān)研究表明采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFOX）等化療方案并不能顯著改善患者的生存時(shí)間［9］。目前分子靶向藥物的問世及應(yīng)用提高了晚期結(jié)直腸癌的生存率，但對于伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者的療效尚不清楚［10］。

（二）細(xì)胞減滅（cytoreductive surgery，CRS）術(shù)

不同于單純的減瘤手術(shù)，腹膜CRS要求盡可能切除所有肉眼可見的病灶及受累的臟器組織，根據(jù)情況可能需要切除部分或全部腹膜、大網(wǎng)膜和小網(wǎng)膜，有時(shí)還需要合并切除部分小腸、結(jié)腸、子宮、膽囊、卵巢、脾臟和胃等臟器組織。

1.CRS術(shù)前評估

腹腔探查時(shí)腹膜腫瘤轉(zhuǎn)移的程度是影響患者預(yù)后的最重要因素，因此選擇合適的患者是CRS取得良好療效的關(guān)鍵。CRS的目的是為了消除腹腔內(nèi)的病灶，因此術(shù)前應(yīng)對腫瘤切除的可能性進(jìn)行評估。所有待手術(shù)患者均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腹部和盆腔增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（computer tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以評估腹膜的擴(kuò)散范圍。對可能出現(xiàn)腹腔外轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)可考慮行正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（positron emission tomography，PET）檢查。術(shù)前評估往往依靠醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及輔助檢查。日本大腸癌治療指南對伴有腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，根據(jù)轉(zhuǎn)移程度，分為P1（僅有附近腹膜轉(zhuǎn)移）：有望能夠完全切除；P2（遠(yuǎn)隔少數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移）：有少數(shù)容易切除轉(zhuǎn)移灶，可根治性切除；P3（遠(yuǎn)隔多數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移）：切除效果不確定［11］。

2.結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移的分期重要性

雖然術(shù)前影像學(xué)等評估可以篩出不適合手術(shù)的患者，但仍有部分患者在剖腹探查后才能明確腹膜轉(zhuǎn)移及嚴(yán)重程度的診斷，并最終評估手術(shù)有效切除的可能性。對術(shù)中評估腹膜轉(zhuǎn)移程度，目前有多種評分方法。Jacquet和Sugarbaker提出的半定量的腹膜種植指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）最為常用：0分為無可見腫瘤，1分為腫瘤直徑＜0.5 cm，2分為0.5～5 cm，3分為＞5 cm或融合；將腹腔劃分成13個(gè)區(qū)，每個(gè)區(qū)的腫瘤負(fù)荷評分總和就是PCI［12］。PCI有助于選擇合適的病人，既往研究發(fā)現(xiàn)PCI在低于10，10到20之間，大于20的三組接收CRS和腹腔內(nèi)熱灌注化療（hyperthermie intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的患者中，5年總生存時(shí)間（overall survival，OS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為53%、23%和12%，P＜0.001）。目前一般認(rèn)為PCI超過20分時(shí)不主張行CRS術(shù)［13］。美國腹膜表面惡性腫瘤協(xié)會提出了腹膜表面疾病嚴(yán)重程度評分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS），該評分系統(tǒng)除了包括PCI指數(shù)外，還包括了患者臨床癥狀以及原發(fā)腫瘤組織病理學(xué)指標(biāo)，共分為4級。研究顯示，該評分系統(tǒng)能夠很好地區(qū)分不同預(yù)后的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移［14］；雖然評分方式不同，但主要的結(jié)論都是相同的，即腹膜轉(zhuǎn)移為局部區(qū)域性的，CRS術(shù)后預(yù)后好，適合CRS手術(shù)。

3.CRS手術(shù)治療過程及減滅程度的判斷

由于CRS往往與HIPEC聯(lián)合應(yīng)用，因此術(shù)中充分顯露和分離粘連有助于HIPEC灌注的化療藥物均勻分布整個(gè)腹腔。目前一般CRS的操作順序?yàn)椋焊螆A韌帶、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、側(cè)壁腹膜、右髂窩、左髂窩、盆底腹膜和小腸系膜。行最大程度CRS，對壁層腹膜行區(qū)域性整片剝脫術(shù)，對臟層腹膜和腸道器官，采用病變腸管切除術(shù)，對易形成腫瘤種植的膽囊窩、脾窩、道格拉斯腔，可切除膽囊、脾臟、直腸及子宮附件。腫瘤與重要器官粘連而不能切除者，可用球形電刀氣化、碳化腫瘤組織，然后進(jìn)行細(xì)胞減滅完全性評分（completeness of cytoreduction，CC）評分［15］。

CRS手術(shù)切除的徹底性是影響患者預(yù)后的另一個(gè)重要因素，目前采用CC評分來評價(jià)外科手術(shù)的清除程度，CC0及CC1都認(rèn)為是完全性腫瘤減滅術(shù)，預(yù)后好，微小殘留腫瘤組織可通過后續(xù)的HIPEC進(jìn)行清除。CC2和CC3提示CRS術(shù)不徹底，預(yù)后差［12］。具體見表1。

表1 Sugarbaker細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級表

由于CRS手術(shù)通常具有時(shí)間長、創(chuàng)傷大的特點(diǎn)，因此手術(shù)的安全性、意義、術(shù)后患者生活質(zhì)量等問題廣受爭議和關(guān)注。術(shù)前影像學(xué)評估雖然可以避免盲目的CRS，但仍有一部分患者開腹探查后無法實(shí)施有效的CRS，腹腔鏡技術(shù)的引進(jìn)避免了盲目的開腹手術(shù)。且已經(jīng)推薦術(shù)中探查時(shí)使用腹腔鏡技術(shù)：實(shí)施CRS手術(shù)前，應(yīng)再次應(yīng)用腹腔鏡探查評估，若存在完全的細(xì)胞減滅術(shù)的可能性，則進(jìn)行中轉(zhuǎn)開腹再次探查。腹腔打開后最終確定腹腔內(nèi)情況，若存在CC0及CC1切除的可能性則繼續(xù)手術(shù)，否則結(jié)束手術(shù)。

（三）腹腔內(nèi)熱灌注化療（hyperthermie intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）術(shù)

由于手術(shù)切除的徹底性是確保CRS手術(shù)的基本條件，很多CRS手術(shù)在外科根治性方面存在的困難和缺陷，因此現(xiàn)今的治療策略往往是CRS聯(lián)合HIPEC。HIPEC是指將溫?zé)岬目拱┧幊掷m(xù)加熱恒溫注入腹腔并使其在腹腔內(nèi)流動以便與腹膜緊密結(jié)合，進(jìn)一步顯著提高了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效。

1.HIPEC特點(diǎn)

它具如下優(yōu)點(diǎn)，（1）外周血低濃度、腹腔內(nèi)高濃度：“腹膜——血漿屏障”的存在避免了腹膜對腹腔灌注藥物的吸收入血，使得腹腔內(nèi)的藥物濃度高于外周血管，因此HIPEC既增加了藥物對腹膜癌的直接細(xì)胞毒作用，又減輕了全身毒副作用而以往靜脈化療的藥物劑量通過此屏障到達(dá)腹腔時(shí)濃度已明顯降低［16］；（2）高熱的化療藥物具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，正常組織與癌組織對熱療耐受性差異。熱效應(yīng)在組織水平使癌組織內(nèi)微血管栓塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；在細(xì)胞水平破壞細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，激活溶酶體，引起癌細(xì)胞死亡［17］；（3）熱療具有化療增敏作用，該協(xié)同作用在42 ℃時(shí)即明顯增強(qiáng)奧沙利鉑、絲裂霉素C和順鉑等化療藥的細(xì)胞毒作用；（4）不停的腹腔灌洗液常還具有機(jī)械沖刷的作用，能夠使化療藥物均勻分布整個(gè)腹腔。

2. HIPEC需要解決的問題及爭論

雖然HIPEC有許多優(yōu)點(diǎn)，但它同樣存在許多亟待解決的問題。如熱灌注化療的開始時(shí)機(jī)、持續(xù)的時(shí)間、灌注的溫度、灌注的次數(shù)、化療藥物種類、劑量等。何時(shí)開始HIPEC目前仍有爭論，術(shù)中開放式可以使藥物分布更加均勻同時(shí)保持溫度的一致性，同時(shí)可以避免因術(shù)后腹腔內(nèi)粘連以及腹腔內(nèi)導(dǎo)管并發(fā)癥導(dǎo)致灌注不徹底，但開放的腹腔灌注會使熱量丟失。術(shù)后閉合式給藥可以減少手術(shù)相關(guān)人員對化療藥物暴露的風(fēng)險(xiǎn)，也有人認(rèn)為腹腔關(guān)閉后腹腔壓力增加可以有助于化療藥物的腹膜滲透。HIPEC采用何種化療方案目前也尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，美國腹膜表面腫瘤協(xié)會的推薦標(biāo)準(zhǔn)化治療建議為絲裂霉素C：40 mg腹腔灌注（0 min加入30 mg，60 min加入10 mg），42 ℃，總灌注量為3 L，共持續(xù)90 min［18］。除此之外使用奧沙利鉑的腹腔灌注方案也取得了一定的效果，但是奧沙利鉑的使用劑量及時(shí)間仍存在爭議［19-20］。

3.關(guān)于CRS聯(lián)合HIPEC治療的指南推薦

2017年出版的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）結(jié)腸癌和直腸癌指南中，對于腹膜轉(zhuǎn)移癌仍然建議采用姑息性治療的方式，而不建議采用CRS及HIPEC治療。NCCN指南認(rèn)為由于目前只有一項(xiàng)針對CRS聯(lián)合HIPEC治療不伴有腹腔外轉(zhuǎn)移的腹膜播散的隨機(jī)對照試驗(yàn)，且治療組OS為22.3個(gè)月，雖高于對照組，但并發(fā)癥率高達(dá)8%［21］，且隨訪發(fā)現(xiàn)無長期生存獲益［22］。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南則持更為積極的態(tài)度，推薦對于PCI＜12的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移癌患者可以采取CRS聯(lián)合HIPEC治療［23］。日本大腸癌治療指南認(rèn)為腹膜切除的有效性有待確認(rèn)，但根據(jù)既往的報(bào)道建議P1期以及技術(shù)上容易切除的P2期的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移癌，應(yīng)采取腹膜轉(zhuǎn)移灶完全切除術(shù)（證據(jù)級別2D）［11］。我國也于2015年制定了細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識。其中提到腹膜轉(zhuǎn)移PCI＜20可以考慮性CRS聯(lián)合HIPEC［15］。2014年腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟制定了《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》，正式提出了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議，將CRS及HIPEC治療模式作為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移癌等的標(biāo)準(zhǔn)治療。2017年發(fā)表的一項(xiàng)對于多個(gè)指南的系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，納入分析的18項(xiàng)指南中，15項(xiàng)指南推薦選擇合適的患者進(jìn)行CRS聯(lián)合HIPEC，但是符合標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)步驟則各有不同。它同樣提到NCCN指南只是作為可進(jìn)行試驗(yàn)性治療［24］。

4.結(jié)直腸癌患者預(yù)防性使用CRS聯(lián)合HIPEC

針對高危腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者預(yù)防性治療目前已有了相關(guān)的研究。目前認(rèn)為腹膜轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯漿膜層或與周圍組織有粘連者（即T3/T4期腫瘤），組織病理學(xué)為印戒細(xì)胞類型或粘液腺癌者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)有腹水者。Sammartino教授的研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性CRS/HIPEC治療是降低腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率、延長總體生存期和無病生存期的獨(dú)立因素［25］。Baratti等［26］報(bào)道了對高危腹膜轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)同時(shí)應(yīng)用HIPEC具有幫助，但仍需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對照多中心研究，進(jìn)一步明確療效和安全性。

四、多學(xué)科綜合治療的重要性

多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）已經(jīng)成為惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。近20年來，結(jié)直腸癌MDT的觀念在全世界得到廣泛的傳播。部分患者在腹膜轉(zhuǎn)移的同時(shí)可能還合并有肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及腹腔盆腔的局部復(fù)發(fā)，因此更需要外科治療聯(lián)合化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、介入治療及免疫治療的綜合治療模式。目前國內(nèi)外在診治腹膜轉(zhuǎn)移的患者的MDT已經(jīng)有了初步的經(jīng)驗(yàn)［27-28］。但是我們應(yīng)該看到我國目前MDT尤其是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移MDT的建設(shè)還處于初步階段，很多方面還不完善。目前國內(nèi)各大醫(yī)療中心包括筆者所在醫(yī)院都在積極開展相關(guān)MDT臨床研究，希望在將來能夠獲得更多MDT的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，通過MDT 推動結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的規(guī)范化治療。

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