隋紅

2017年9月8日至12日，ESMO（European Society For Medical Oncology）腫瘤年會(huì)在西班牙馬德里召開。現(xiàn)將會(huì)議期間有關(guān)結(jié)直腸癌領(lǐng)域臨床研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要梳理。包括晚期腸癌一線治療、二線及后線治療、圍手術(shù)期治療、術(shù)后輔助治療等。

一、晚期結(jié)直腸癌一線治療

（一）S-1＋CPT-11聯(lián)合貝伐珠單抗可推薦用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療

口服氟尿嘧啶類藥物（如：替吉奧膠囊，tegafur gimeracil and oteracil porassium capsule，S-1）聯(lián)合伊立替康（irinotecan，CPT-11）一線治療晚期結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的有效性和安全性在為數(shù)不多的幾個(gè)研究顯示了S-1＋CPT-11聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab，Bev）治療mCRC的有效性（SIRB研究中無(wú)疾病生存期（progress free survival，PFS）12.4 m，IRIS/BV研究中PFS 16.7 m）。TRICOLORE研究即比較S-1＋CPT-11＋Bev（實(shí)驗(yàn)組）一線治療mCRC在PFS上不劣于甚至優(yōu)于mFOLFOX6 或CapeOX聯(lián)合Bev（對(duì)照組）的Ⅲ期研究［1］。結(jié)果顯示，中位PFS，對(duì)照組10.8 m，試驗(yàn)組14.0 m（HR=0.84，95%CI：0.70～1.02， 非 劣 效 檢 驗(yàn)P＜0.001，優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.082）。67.6%的患者檢測(cè)了RAS突變狀態(tài)。亞組分析顯示，WT RAS中位PFS，對(duì)照組和試驗(yàn)組分別為11.6 m和15.9 m（HR=0.80，95%CI：0.59～1.08， 非 劣 效 檢 驗(yàn)P=0.002，優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.149）；MT RAS中位PFS，兩組分別為9.3 m和11.3 m（HR=0.79，95%CI：0.54～1.15，非劣效檢驗(yàn)P=0.009，優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.218）。研究匯報(bào)結(jié)果見表1。安全性方面，實(shí)驗(yàn)組腹瀉的發(fā)生率達(dá)到13%，明顯高于對(duì)照組的2%。骨髓毒性不良事件發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組24%，與對(duì)照組中的mFOLFOX6方案接近，高于對(duì)照組中的CapeOX方案（9%）。

該研究達(dá)到了研究終點(diǎn)，在不考慮RAS狀態(tài)的情況下，S-1＋CPT-11聯(lián)合Bev可推薦用于晚期結(jié)直腸癌一線治療（臨床研究信息：UMIN000007834 2012/05/11）。

（二）RAS/BRAF WT mCRC一線治療含伊立替康的化療方案比序貫應(yīng)用更有臨床意義

德國(guó)AIO KRK-0110（ML22011）研究評(píng)價(jià)初治mCRC患者FP＋Bev首次進(jìn)展后序貫IRI＋FP＋Bev（A組）對(duì)比初始FP＋I(xiàn)RI＋Bev（B組）的效果［2］。主要終點(diǎn)為治療方案失敗時(shí)間（time to failure of strategy，TFS）。全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）包括A組212例，B組209例，平均年齡71歲。研究沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)（TFS）［HR：0.86（0.73～1.02）］。 關(guān)于 TFS，RAS/BRAF WT mCRC患者從初始含伊立替康的治療方案中獲益更明顯，但對(duì)于RAS/BRAF MT mCRC沒(méi)有觀察到這一點(diǎn)。Cox模型交互檢驗(yàn)，不同研究組RAS狀態(tài)存在差異（P=0.03）。PFS及OS結(jié)果與TFS一致?？陀^緩解率顯示B組更為獲益（36.8%vs53.6%，P=0.005）。生活質(zhì)量在基線及治療結(jié)束時(shí)均沒(méi)有顯著性差異。初始FP＋BevvsFP＋I(xiàn)RI＋Bev沒(méi)有達(dá)到TFS非劣效性結(jié)果。序貫方案對(duì)于RAS/BRAF WT mCRC患者顯示劣勢(shì)，因此更不推薦。但對(duì)于RAS MT mCRC老年患者，以Bev為基礎(chǔ)的序貫方案仍然可選。研究結(jié)果見表2。

二、晚期結(jié)直腸癌二線及后線治療

（一）RAS WT mCRC患者一線化療聯(lián)合貝伐單抗治療失敗后，二線化療推薦繼續(xù)聯(lián)合貝伐單抗

表1 TRICOLORE研究RAS亞組數(shù)據(jù)分析

表2 AIO KRK-0110（ML22011）研究結(jié)果

PRODIGE 18研究（多中心、隨機(jī)開放、Ⅱ期研究）旨在評(píng)價(jià)Bev聯(lián)合化療治療KRAS WT mCRC疾病進(jìn)展后，二線采用化療聯(lián)合Bev對(duì)比 Cet治療 4個(gè)月時(shí)的 PFS率［3］。133例患者（1例出組）隨機(jī)分為A組（聯(lián)合 Bev）或B組（聯(lián)合Cet）；化療雙藥方案根據(jù)一線治療方案交叉選擇。意向性治療（intention-to-treat，ITT）人群分析KRAS ＋NRAS 雙野生型及三陰患者（KRAS，NRAS，BRAF）4個(gè)月時(shí)PFS率兩組分別為80.3%（95%CI：68.0%～88.3%） 和 66.7%（95%CI：53.6%～76.8%）。 中 位 PFS：A組 7.1 m，B組5.6 m（P=0.060）。 中 位 OS：A組 為 15.8 m，B組為10.4 m（P=0.073）。81例患者KRAS 和NRAS WT（A 組41例，B組 40 例），中位PFS分別為7.8 m和5.6 m（P=0.076）；中位OS分別為21.0 m和10.7 m（P=0.324）。三陰患者73例（A組36例，B組 37 例），中位PFS分別為8.2 m和5.7 m（P=0.100）；中位OS分別為21.1 m和12.6 m（P=0.365）。根據(jù)PRODIGE18研究結(jié)果，RAS WT mCRC患者一線化療＋Bev治療失敗后，二線化療推薦繼續(xù)聯(lián)合Bev。

（二）雙抗體復(fù)方制劑Sym004有希望用于治療抗EGFR獲得性耐藥的mCRC

Sym004是靶標(biāo)為非重疊EGFR抗原的兩個(gè)抗體混合物，也就是兩種抗EGFR單克隆抗體的混合物（mix antibodies，mAbs），在前期的Ⅰ、Ⅱ期研究中顯示出對(duì)難治性mCRC的有效性?；诖耍_展了RP2S研究即觀察Sym004對(duì)于抗EGFR獲得性耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的效果及安全性的Ⅱ期研究［4］。共納入254例患者，按1：1：1隨機(jī)分入3組，對(duì)比兩種Sym004劑量方案（A組12 mg/kg Qw；B組 負(fù)荷劑量9 mg/kg序貫6 mg/kg Qw）及研究者選擇（C組）5-FU、卡培他濱或最佳支持治療的效果及安全性。評(píng)價(jià)指標(biāo)為3組治療間隔3個(gè)月的總生存改善（6月vs9月）。Sym004常見及嚴(yán)重不良事件為皮膚不良反應(yīng)及低鎂血癥。與A組相比，B組不僅耐受性良好而且改善了生存。盡管ITT分析結(jié)果為陰性，在與四線方案相比，Sym004對(duì)mCRC顯示出非常好的治療反應(yīng)。生物標(biāo)志物特異性分析匯報(bào)結(jié)果見表3。

三、圍手術(shù)期治療

（一）局部進(jìn)展期可切除結(jié)腸癌術(shù)前FOLFOX新輔助化療是可行的

法國(guó)PRODIGE 22研究［5］針對(duì)高危Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者，即初次胸腹部CT掃描確認(rèn)T3：腫瘤侵犯腸壁＞ 5 mm；T4和/或N2：3個(gè)及其以上可見淋巴結(jié)或1個(gè)直徑＞10 mm的淋巴結(jié)。隨機(jī)接受手術(shù)及術(shù)后6個(gè)月FOLFOX輔助化療（對(duì)照組）或新輔助FOLFOX方案化療4周期＋手術(shù)＋術(shù)后FOLFOX方案輔助8周期（實(shí)驗(yàn)1組），WT RAS 患者圍手術(shù)期給予FOLFOX，術(shù)前聯(lián)合Cet（實(shí)驗(yàn)2組）。主要研究終點(diǎn)為腫瘤退縮分級(jí)（tumorregression grading，TRG）率。入組的120例患者94%完成圍手術(shù)期化療。R0切除率術(shù)前治療組為95%，對(duì)照組為98%。病理緩解率（TRG 1～2）三組分別為7.7%，44.2%及 6.3%（P＜0.001）。三組嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥（Dindo分級(jí)＞3）發(fā)生率分別為：對(duì)照組13.7%，實(shí)驗(yàn)1組8.2%，實(shí)驗(yàn)2組14.3%（P=0.64）。該研究入組之后發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)組、化療聯(lián)合西妥昔單抗組在前12例入組患者中未出現(xiàn)TRG1，據(jù)此刪除第三組。該Ⅱ期研究為局部進(jìn)展期腸癌圍手術(shù)期治療提供了較好的研究基礎(chǔ)。

表3 Sym004對(duì)于抗EGFR獲得性耐藥mCRC效果及安全性（RP2S研究）

（二）可切除CRLM患者圍手術(shù)期化療聯(lián)合西妥昔單抗不能改善生存期

New EPOC研究初步數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM） 圍手術(shù)期化療中聯(lián)合西妥昔單抗治療會(huì)縮短PFS時(shí)間［6］。今年ESMO會(huì)議上報(bào)道了New EPOC隨機(jī)對(duì)照研究總生存（OS）數(shù)據(jù)［7］。中位隨訪時(shí)間69個(gè)月（IQR 59～81），與CT組相比，CTX組中位OS更短（P=0.035）。目前的成熟數(shù)據(jù)表明兩組PFS沒(méi)有顯著差異（P=0.291）。CTX（17/83，20.5%）組較CT（8/78，10.3%）組多部位進(jìn)展的病例數(shù)更多，并且進(jìn)展后生存（post-progression survival，PPS）更差（P=0.014）。預(yù)定義的亞組分析顯示CTX組患者不良反應(yīng)是預(yù)后良好的特征表現(xiàn)。CT組應(yīng)答患者及無(wú)應(yīng)答患者OS相同，CTX組有應(yīng)答患者較無(wú)應(yīng)答患者OS改善。對(duì)于可切除CRLM患者圍手術(shù)期治療與CT組相比，CTX組OS更短、進(jìn)展后生存更差。研究結(jié)果匯報(bào)見表4。

表4 New EPOC隨機(jī)對(duì)照研究更新結(jié)果匯報(bào)

四、術(shù)后輔助化療

（一）結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議，傳統(tǒng)的6個(gè)月期限備受挑戰(zhàn)

基 于 SCOT 研 究［8］，TOSCA 研 究［9］，ACHIEVE 研究［10］，法國(guó) IDEA 亞組分析［11］和美國(guó)IDEA數(shù)據(jù)更新［12］，從2009年5月到2014年5月來(lái)自129個(gè)中心的2 022例患者被隨機(jī)，其中2010例（99%）和1 757例（87%）分別被納入改良的意向性治療人群（modified ITT，mITT）即至少接受過(guò)一個(gè)劑量周期治療和改良的按方案分配（modified per-protocol，mPP）人群即化療3個(gè)月的患者分配到3個(gè)月化療組（3M組），超過(guò)5個(gè)月的患者分配到6個(gè)月化療組（6M組）。3年的DFS率為在3M組和6M組mITT人群分別為72%和76%（HR=1.24；95%CI：1.05～1.46，P=0.01），mPP人 群 為 72% 和 78%（HR=1.36；95%CI：1.14～1.63，P=0.0008）。 在 mITT 人 群 中 90% 選擇FOLFOX方案，TNM（tumor lymph nodes metastasis，TNM）分期為 T1～3/N1（N=1 106）3年 DFS 在3M組和6M組分別為 81% 和 83%，另外702例T4/N2患者則分別為58%和66%。主要的不良反應(yīng)即外周神經(jīng)毒性，在3M組和6M組中大于1級(jí)的神經(jīng)毒性分別為36%和67%（P＜0.0001）。在隨后3.6年的隨訪中，神經(jīng)毒性依舊在1級(jí)以上的兩組中仍分別有2.8%和7.4%（P＜0.0001）。

IDEA研究的初衷是具有挑戰(zhàn)性的。輔助治療的對(duì)象肯定包括本應(yīng)該從輔助治療中“赦免”的患者，但用時(shí)間長(zhǎng)短來(lái)解決是否是個(gè)好辦法有待商榷。

（二）卡培他濱仍然是結(jié)腸癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦

JCOG0910二次中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果顯示DFS方面，S-1 對(duì)比卡培他濱沒(méi)有達(dá)到非劣效預(yù)期［13］。此次 ESMO 會(huì)上更新隨訪數(shù)據(jù)［14］。JCOG0910研究中共1 564例患者隨機(jī)化，卡培他濱組和S-1組各782例。3年隨訪期結(jié)束時(shí)，中位隨訪時(shí)間4.13年。3年DFS卡培他濱組81.7%（95%CI：78.8～84.2%），S-1組 78.3%（95%CI：75.2～81.0%），HR=1.22（95%CI：1.00～1.50），沒(méi)有達(dá)到非劣效檢驗(yàn)（P=0.448）。3年無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS），卡培他濱組84.6%，S-1組81.5%，HR=1.21（95%CI：0.96～1.53）。3年OS，卡培他濱組96.3%，S-1組95.4%，HR=1.18（95%CI：0.83～1.68）。亞組分析中，主要基線特征之間沒(méi)有顯著交互作用。本次更新的數(shù)據(jù)再次確認(rèn)了S-1沒(méi)有達(dá)到與卡培他濱對(duì)比的非劣效性結(jié)果。

（三）腫瘤部位對(duì)輔助治療帶來(lái)的生存影響只限于Ⅲ期患者，對(duì)Ⅱ期患者無(wú)影響，左半腸癌整體預(yù)后優(yōu)于右半腸癌

右半結(jié)腸與不良預(yù)后相關(guān)并沒(méi)有在輔助治療患者中得到確認(rèn)。意大利的S. Cascinu等［15］分享了1987至2013年間意大利進(jìn)行的三項(xiàng)關(guān)于輔助治療的隨機(jī)臨床研究，包括SITAC研究：5-FU/FAvs對(duì)照組，821例；SMAC研究：門靜脈 5-FUvs5F-U/FA，990例；TOSCA研 究：FOLFOX或XELOX 3個(gè)月vs6個(gè)月，3 513例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期患者2 240例，Ⅲ期患者3 084例。腫瘤位于右半者1 573例（30%），左半者2 929例（55%），橫結(jié)腸者822例（15%）?？傮w人群中，腫瘤部位對(duì)DFS沒(méi)有影響（右半vs左半，HR=1.01；95%CI：0.89～1.15），但對(duì)OS有影響，右半劣于左半（HR=1.21；95%CI：1.05～1.40）。DFS、OS 在Ⅱ期患者中不因腫瘤部位產(chǎn)生差異，但在Ⅲ期患者右半結(jié)腸癌DFS、OS均較左半差（HR=1.37；95%CI：1.16～1.64，P＜0.001）。這是目前為止關(guān)于接受輔助化療結(jié)腸癌患者，腫瘤部位對(duì)預(yù)后影響的最大型研究。

綜上，2017年ESMO會(huì)議為結(jié)直腸癌內(nèi)科治療時(shí)機(jī)把握，方案抉擇和重組以及序貫治療上提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，體現(xiàn)在：（1）不考慮RAS狀態(tài)的情況下，S-1＋CPT-11聯(lián)合Bev可推薦用于mCRC的一線治療；CPT-11作為mCRC的經(jīng)典藥物，RAS/BRAF WT mCRC患者盡早應(yīng)用臨床獲益更佳；而對(duì)于RAS WT mCRC患者一線化療聯(lián)合Bev治療失敗后，推薦二線化療繼續(xù)聯(lián)合Bev；對(duì)于抗EGFR獲得性耐藥的mCRC患者，雙抗體復(fù)方制劑Sym004有希望成為耐藥后的選擇；（2）在輔助化療方面，傳統(tǒng)的術(shù)后輔助化療6個(gè)月期限備受挑戰(zhàn)；左右半結(jié)腸對(duì)術(shù)后輔助治療帶來(lái)的影響僅限于Ⅲ期結(jié)腸癌患者；術(shù)后輔助化療藥物，目前的研究結(jié)果仍然是推薦卡培他濱而不推薦S-1?？汕谐腃RLM患者新輔助化療聯(lián)合西妥昔單抗后并不能改善患者生存獲益。

[ 1 ] Y. Komatsu, A. Takashima, T. Denda, et al.Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in TRICOLORE trial: A randomized phase 3 trial of S-1 and irinotecan plus bevacizumab versus mFOLFOX6 or CapeOX plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer [C]. ESMO, 2017, Abstract 474O.

[ 2 ] D. P. Modest, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, et al.Sequential first-line therapy of metastatic colorectal cancer (mCRC) starting with fluoropyrimidine (FP) plus bevacizumab (BEV) vs. initial FP plus irinotecan (IRI) and BEV: German AIO KRK0110 (ML22011)study [C]. ESMO, 2017, Abstract 486O.

[ 3 ] J. Bennouna, S.Hiret, C. Borg, et al.Bevacizumab (Bev) or cetuximab(Cet) plus chemotherapy after progression with bevacizumab plus chemotherapy in patients with wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC): Final analysis of a French randomized,multicenter, phase Ⅱ study (PRODIGE 18) [C]. ESMO, 2017, Abstract 477O.

[ 4 ] J. Tabernero, F.Ciardiello, C.Montagut, et al. Efficacy and safety of Sym004 in refractory metastatic colorectal cancer with acquired resistance to anti-EGFR therapy: Results of a randomized phase Ⅱstudy (RP2S) [C]. ESMO, 2017, Abstract 478O.

[ 5 ] M. Karoui, A.Rullier, C.Mariette, et al. Neoadjuvant FOLFOX 4 versus FOLFOX 4 plus cetuximab versus immediate surgery for high-risk stage Ⅱ and Ⅲ colon cancers: A phase Ⅱ multicentre randomised controlled trial (PRODIGE 22) [C]. ESMO, 2017, Abstract 476O.

[ 6 ] Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(6):601-611.

[ 7 ] J.Bridgewater, S.Pugh, A.Whitehead, et al. Perioperative chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (CRLM): Mature analysis of overall survival in the New EPOC randomised controlled trial [C]. ESMO,2017, Abstract 483PD.

[ 8 ] T. Iveson, R. Kerr, M. Saunders, et al. Updated results of the SCOT study: An International Phase Ⅲ Randomised (1:1) Non-inferiority Trial Comparing 3 versus 6 months of oxaliplatin based adjuvant chemotherapy for colorectal cancer [C]. ESMO, 2017, Abstract LBA22.

[ 9 ] R. Labianca, S. Lonardi, G. Rosati, et al. FOLFOX4/XELOX in stage Ⅱ – Ⅲ colon cancer: efficacy and safety results of the Italian Three Or Six Colon Adjuvant (TOSCA) trial [C]. ESMO, 2017,Abstract LBA23.

[ 10 ] T. Yoshino, T. Yamanaka, M. Kotaka, et al. Efficacy of 3 versus 6 months of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for Stage Ⅲ colon cancer (CC): Results from phase Ⅲ ACHIEVE trial as part of the International Duration Evaluation of Adjuvant therapy (IDEA)Collaboration [C]. ESMO, 2017, Abstract LBA24.

[ 11 ] J. Taieb, F. Bonnetain, L. Mineur, et al.Three versus six months′adjuvant oxaliplatin-based chemotherapy for patients with stage Ⅲcolon cancer: Per-protocol, subgroups and long-lasting neuropathy results [C]. ESMO, 2017, Abstract 473O.

[ 12 ] A. Grothey, A. Sobrero, J. A. Meyerhardt, et al. Prospective pooled analysis of six phase Ⅲ trials investigating duration of adjuvant oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients with stageⅢ colon cancer : Updated results of IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) [C]. ESMO, 2017, Abstract LBA21.

[ 13 ] T. Hamaguchi.Randomized phase Ⅲ study of adjuvant chemotherapy with S-1 versus capecitabine in patients with stage Ⅲ colorectal cancer: Updated results of Japan Clinical Oncology Group study(JCOG0910) [C]. ESMO, 2017, Abstract 3512.

[ 14 ] T. Hamaguchi, Y. Shimada, J. Mizusawa, et al.Randomized phaseⅢ study of adjuvant chemotherapy with S-1 versus capecitabine in patients with stage Ⅲ colorectal cancer: Updated results of Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0910) [C]. ESMO, 2017,Abstract 485PD.

[ 15 ] S.Cascinu, D. Poli, A. Zaniboni, et al. Sidedness influences prognosis in stage Ⅲ but not in stage Ⅱ colon cancer patients receiving an adjuvant therapy: A GISCAD analysis from three randomized trials including 5234 patients [C]. ESMO, 2017, Abstract 481PD.