楊冬梨 ，徐宗佩 ，李玉紅 ，李菁浩 ，王宏波 ，李 琳

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193；3.天津市中藥藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；4.方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193）

阿霉素（DOX）屬于第二代蒽環(huán)類高效廣譜抗腫瘤抗生素，臨床廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤的治療，但因其出現(xiàn)的劑量依賴性心臟毒性，限制了其臨床應(yīng)用。1979年的一項(xiàng)回顧性研究首次提出了阿霉素心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)[1]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)在DOX累積劑量為400mg/m2時(shí)平均為5%，但在較高劑量時(shí)呈指數(shù)增加[2]；當(dāng)DOX積累量達(dá)550 mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭（CHF）的發(fā)生率超過26%[3]。Salvatorelli E等[2]同時(shí)觀察到在DOX積累量較低時(shí)就有CHF發(fā)生，有研究也報(bào)道了接受安全劑量治療的患者也可發(fā)生心臟損傷[4]。

目前臨床用于減輕DOX心臟毒性的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、自由基清除劑、鈣拮抗劑、線粒體保護(hù)劑等，但這些藥物的療效尚需進(jìn)一步確認(rèn)。唯一獲得批準(zhǔn)上市的右丙亞胺（DZR），在2011年也被美國(guó)食品藥品管理局提出限制其臨床使用[5]。隨著腫瘤患者存活率的提高，DOX引起的心臟毒性問題也更為突出，尋找安全有效的抗DOX心臟毒性藥物具有重要意義。

參麥注射液（SMI）來源于《千金要方》之生脈散，主要成分為紅參和麥門冬，臨床廣泛應(yīng)用于冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少等疾病的治療。近年來的研究表明，SMI在抗腫瘤治療中具有良好的增效減毒作用，現(xiàn)將其抗DOX心臟毒性作用及協(xié)同放化療抗腫瘤作用研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 參麥注射液抗阿霉素心臟毒性作用

1.1 臨床研究 SMI治療阿霉素所致心臟毒性的臨床報(bào)道最早見于1999年[6]，該研究結(jié)果顯示，隨著阿霉素劑量增加，出現(xiàn)心臟毒性也明顯增加，而使用SMI組出現(xiàn)心臟毒性者明顯少于對(duì)照組，說明SMI在治療DOX所致心臟毒性方面有明顯療效。此后幾年的十多項(xiàng)研究通過觀察患者心電圖、心肌酶、生活質(zhì)量等指標(biāo)的改善情況進(jìn)一步證實(shí)了SMI具有防治DOX心臟毒性的作用。

劉琦等[7]對(duì)42例乳腺癌患者隨機(jī)分組后，對(duì)照組采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺（FAC）方案治療，治療組加用SMI，4個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，治療組患者的心電圖異常改變發(fā)生率、心功能異常發(fā)生率、外周血中心肌肌鈣蛋白（cTnT）濃度均低于對(duì)照組，且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）高于對(duì)照組，說明SMI可用于FAC化療方案心臟毒性的防治，保障化療的順利進(jìn)行。近年來的研究趨向于聯(lián)合用藥，有兩項(xiàng)研究[8-9]通過觀察患者心電圖、LVEF、cTnT、腦鈉肽（BNP）及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率，表明了SMI聯(lián)合右丙亞胺用于防治DOX所致乳腺癌患者心臟毒性有良好的效果，且骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率比兩者單獨(dú)用藥時(shí)均低。

1.2 實(shí)驗(yàn)研究 阿霉素誘發(fā)心臟毒性的確切機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為主要與自由基的作用、鈣超載、線粒體損傷和細(xì)胞凋亡有關(guān)[10]。

1.2.1 抗自由基 有研究[11-12]表明，SMI能夠改善DOX心肌損傷大鼠心肌病理?yè)p害，增強(qiáng)大鼠超氧化物歧化酶（SOD）活性，減少脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）含量，從而減輕氧自由基對(duì)心肌的損傷。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[13-15]也表明了SMI能夠降低DOX損傷心肌細(xì)胞內(nèi)MDA含量、減少一氧化氮合酶（NOS）生成，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)SOD活力，從而對(duì)抗自由基引起的脂質(zhì)過氧化，發(fā)揮抗DOX心臟毒性作用。

1.2.2 減輕鈣超載 王漢森等[13]研究發(fā)現(xiàn)SMI能夠降低心肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而減少DOX對(duì)心肌細(xì)胞的毒性反應(yīng)。

1.2.3 保護(hù)線粒體 劉曉健等[14]研究表明，SMI能夠升高心肌細(xì)胞線粒體琥珀酸脫氫酶活力，保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體及其酶系統(tǒng)，從而發(fā)揮保護(hù)DOX損傷心肌細(xì)胞的作用。

1.2.4 改善能量代謝 有研究發(fā)現(xiàn)，SMI可通過降低DOX對(duì)核基因NRF-1（核呼吸因子）表達(dá)的抑制作用、增加腺苷酸池中高能磷酸化合物含量，改善心肌細(xì)胞的能量代謝，保護(hù)DOX導(dǎo)致的心肌損傷[12]。

2 參麥注射液協(xié)同放化療抗腫瘤作用

研究表明，SMI可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移抗血管生成及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮對(duì)腫瘤的抑制作用[16-17]，較多文獻(xiàn)也報(bào)道了SMI與抗腫瘤藥物合用增強(qiáng)療效的研究，提示SMI在抗腫瘤治療領(lǐng)域有很大的潛在研究?jī)r(jià)值。

2.1 臨床研究 臨床上SMI主要與化療藥物合用以增強(qiáng)療效。葉民峰等[18]通過觀察胃癌患者治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)SMI聯(lián)合化療組VEGF、MMP-3水平下降幅度優(yōu)于對(duì)照組，說明SMI能夠協(xié)同化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞VEGF和MMP-3的產(chǎn)生，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。羅麗華[19]對(duì)162例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者隨機(jī)分組，分別采用單純化療與聯(lián)合SMI治療的方法，6個(gè)月后，SMI組臨床緩解率為79.01%，顯著高于單純化療組的50.26%；兩組患者血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、腫瘤細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCAg）腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均明顯降低，且參麥組顯著低于單純化療組，提示SMI聯(lián)合化療藥物可明顯降低NSCLC患者機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平，緩解臨床癥狀，抑制腫瘤惡性發(fā)展。

近年來，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）逐漸用于腫瘤臨床療效的判定中，CT凈增值與腫瘤微小血管數(shù)量呈正相關(guān)，湯曉牧等[20]觀察到SMI可協(xié)同吉西他濱和順鉑降低肺腺癌患者CT凈增值，說明SMI能夠增強(qiáng)上述兩種化療藥物的抗腫瘤療效。此外，有部分研究報(bào)道了放療聯(lián)合SMI的臨床療效，黑秀明[21]觀察了CT導(dǎo)向下放射性125I粒子腫瘤內(nèi)植入聯(lián)合SMI治療肝癌的療效，結(jié)果顯示：放療聯(lián)合SMI組患者治療總有效率為80.0%，明顯高于單純放療組的62.5%，且其腫瘤標(biāo)志物甲胎球蛋白（AFP）下降趨勢(shì)更顯著，說明對(duì)適宜采用CT導(dǎo)向下放射性125I粒子腫瘤內(nèi)植入治療的肝癌患者，放療時(shí)聯(lián)合SMI治療，臨床療效更好。

2.2 實(shí)驗(yàn)研究

2.2.1 增加化療藥物濃度 Wen-yue LIU等[22]研究了SMI聯(lián)合阿霉素或紫杉醇（PTX）對(duì)大腸癌細(xì)胞毒性的直接協(xié)同作用，并探討了其潛在的藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：SMI顯著增加DOX和PTX在LoVo結(jié)腸癌BALB/c裸鼠血漿及腫瘤組織中的濃度，但在其他重要器官中的藥物濃度幾乎沒有變化，表明SMI的化療增敏作用與增加血漿和腫瘤中DOX和PTX的濃度有關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：SMI顯著增加了Caco-2細(xì)胞和LoVo細(xì)胞細(xì)胞核中的DOX濃度和細(xì)胞質(zhì)中的PTX濃度，說明SMI通過改善DOX和PTX在細(xì)胞中的分布，增加了靶細(xì)胞器中藥物的濃度，從而產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)了SMI與DOX的協(xié)同效應(yīng)與抑制P-gp表達(dá)密切相關(guān)，P-gp為ATP驅(qū)動(dòng)的跨膜泵，可介導(dǎo)抗癌藥物的外流，此機(jī)理值得進(jìn)一步研究。謝明艷等[23]分析了DOX聯(lián)合SMI治療人乳腺癌裸鼠移植瘤的療效，初步藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，DOX聯(lián)合SMI組無論是血漿還是組織中DOX的濃度均高于DOX單用組，推測(cè)SMI或許能通過對(duì)DOX代謝酶的影響減緩其代謝速度，從而增加組織中DOX的濃度，提高其抑瘤作用。

2.2.2 抑制血管生成 殷華芳等[24]通過觀察小劑量羥基喜樹堿（HCPT）聯(lián)合SMI對(duì)小鼠H22細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)抑制作用及對(duì)腫瘤組織中微血管密度（MVD）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)SMI、HCPT聯(lián)合可明顯抑制腫瘤組織MVD及VEGF的表達(dá)，推測(cè)SMI、HCPT體內(nèi)抗腫瘤作用可能與抑制血管生成相關(guān)，可能通過下調(diào)VEGF的表達(dá)間接干擾腫瘤血管形成。謝明艷等[23]的研究亦發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能有效降低腫瘤組織中MVD、VEGF水平，且聯(lián)合組MVD、VEGF水平較DOX組明顯降低，推測(cè)SMI增敏DOX的抑瘤作用或許與其抑制血管生成有關(guān)。

2.2.3 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 前期的動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)多側(cè)重于SMI與化療藥物合用抑制腫瘤血管生成方面的研究，近年來則多側(cè)重于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡方面的研究。趙玉琴等[25]通過研究SMI與順鉑對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞生長(zhǎng)的協(xié)同抑制作用，發(fā)現(xiàn)SMI與順鉑聯(lián)合可有效減少順鉑的用藥劑量，促進(jìn)凋亡，其作用與協(xié)同促進(jìn)Caspase-3的高表達(dá)及Bcl-2、VEGF的低表達(dá)有關(guān)。張磊等[26]研究表明，SMI能增加人肺腺癌（A549）耐藥細(xì)胞株對(duì)多西他賽（DTX）的敏感性，耐藥逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為3.92，并明顯增強(qiáng)DTX對(duì)A549/DTX細(xì)胞株的促凋亡作用，同時(shí)通過抑制Bcl-2和P-gp蛋白表達(dá)，促進(jìn)Bax蛋白表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞耐藥相關(guān)基因的表達(dá)。

3 小結(jié)與展望

以上研究證實(shí)了SMI具有防治阿霉素所致心臟毒性及協(xié)同放化療抗腫瘤的作用。但目前的研究仍存在一些不足。1）臨床研究較少且缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究；2）觀察指標(biāo)單一，SMI防治阿霉素?fù)p傷較早的臨床研究多只觀察心電圖的變化情況，其協(xié)同放化療抗腫瘤作用的研究也多只以臨床療效為指標(biāo)；3）SMI防治阿霉素?fù)p傷的臨床研究隨訪時(shí)間較短，阿霉素慢性心臟損傷發(fā)生較晚，可能不能體現(xiàn)SMI的遠(yuǎn)期心臟保護(hù)作用；4）放療與SMI結(jié)合抗腫瘤的研究較少；5）動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究太少，缺乏SMI抗DOX心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究；6）動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究方向多樣化，部分研究還處于探索階段。

隨著腫瘤發(fā)病率的增長(zhǎng)，接受放化療的患者逐年增加，腫瘤患者的存活率也日益提高，尋找既能增強(qiáng)抗腫瘤療效，又能減輕放化療毒副作用的藥物顯得尤為重要。SMI由紅參、麥門冬組成。紅參益氣固脫、生津，麥門冬養(yǎng)陰生津，兩者合用具有益氣養(yǎng)陰生精，補(bǔ)心復(fù)脈之功。扶正祛邪屬于中醫(yī)的主要治則之一，以上研究表明SMI具有增強(qiáng)放化療療效及防治阿霉素心臟毒性的雙重作用，說明SMI能夠在腫瘤的治療中發(fā)揮扶正祛邪的作用，但缺乏同時(shí)研究其兩方面作用的報(bào)道，其機(jī)制值得后期進(jìn)一步設(shè)計(jì)高質(zhì)量的試驗(yàn)來驗(yàn)證。