李舍予

糖尿病作為世界范圍內(nèi)重要的慢性非傳染性疾病，受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。隨著研究成果的不斷發(fā)表，糖尿病領(lǐng)域的知識(shí)積累非常迅速，而相關(guān)指南更新也相對(duì)其他領(lǐng)域更快。2018年1月，美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）發(fā)布了新一版的《2型糖尿病綜合管理策略》（以下簡(jiǎn)稱《管理策略》）［1］。AACE/ACE作為由美國(guó)內(nèi)分泌、糖尿病領(lǐng)域臨床醫(yī)生組成的學(xué)術(shù)團(tuán)體，每年發(fā)布的《管理策略》與臨床實(shí)踐高度契合，可執(zhí)行性強(qiáng)，深受美國(guó)乃至海外臨床醫(yī)生的推崇。與此同時(shí)，AACE/ACE關(guān)于糖尿病等代謝疾病的臨床實(shí)踐指南又以“激進(jìn)”和“超前”著稱。雖然AACE/ACE《管理策略》主要是針對(duì)美國(guó)臨床醫(yī)生撰寫，但其中很多思路非常值得我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者參考。為此，本文就2018年版《管理策略》的糖尿病診療思路及更新做簡(jiǎn)要介紹和解讀。

1 更新要點(diǎn)

2018年版《管理策略》與2017年版［2］相比更新內(nèi)容較少，其中糖尿病管理原則從2017年的14條簡(jiǎn)化為2018年的10條，其他調(diào)整內(nèi)容主要基于近期發(fā)表的大型臨床試驗(yàn)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）一些最新的重要聲明，內(nèi)容則集中于藥物安全性領(lǐng)域。

2 糖尿病管理原則

糖尿病管理原則是AACE/ACE《管理策略》的重中之重。在經(jīng)歷了幾年的不斷增補(bǔ)后，2018年版《管理策略》將原有條目綜合簡(jiǎn)化為10條，部分保留條目的表達(dá)也做出了一些語(yǔ)言上的調(diào)整。這10條原則包括：（1）生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)（貫穿始終）；（2）避免低血糖；（3）避免體重增加；（4）個(gè)體化血糖目標(biāo)；（5）在安全可及的前提下將糖化血紅蛋白（HbA1c）降至6.5%以下或盡可能使其處于參考范圍；（6）治療方案選擇應(yīng)考慮到患者起始HbA1c、糖尿病病程和肥胖狀態(tài)；（7）治療方案選擇應(yīng)考慮到改善患者的心臟、腦、腎臟狀態(tài)；（8）務(wù)必同時(shí)治療合并癥；（9）盡快達(dá)標(biāo)（達(dá)標(biāo)之前隨訪間隔不超過(guò)3個(gè)月）；（10）治療方案選擇應(yīng)考慮到方案的簡(jiǎn)單易用性和患者的承受能力。相對(duì)2017年版《管理策略》，2018年版《管理策略》條目?jī)?nèi)容更為精練，部分原有條目被合并重組，且在原有基礎(chǔ)上新增了第5、7、9個(gè)條目。

值得一提的是，既往版本AACE/ACE《管理策略》關(guān)于成本和方案簡(jiǎn)化程度的大段描述被合并成為第10條原則，但這個(gè)調(diào)整并不意味著這兩個(gè)方面內(nèi)容不重要。其中方案的簡(jiǎn)單易用性更強(qiáng)調(diào)從患者的角度考慮這個(gè)方案的可行性，例如如果口服藥物可以使血糖達(dá)標(biāo)，注射胰島素的方案就因?yàn)橄鄬?duì)復(fù)雜而不作為首選了；同理，如果單藥治療能夠達(dá)標(biāo)，也就沒(méi)必要兩藥聯(lián)用了。承受能力則包括經(jīng)濟(jì)、生活自理、認(rèn)知能力、自控能力等多個(gè)方面的承受能力，而不僅是經(jīng)濟(jì)一方面。如醫(yī)生在開(kāi)具胰島素時(shí)除了要考慮直接花費(fèi)即胰島素注射液的費(fèi)用，還需要考慮間接花費(fèi)，如針頭等注射用品的費(fèi)用、多次血糖測(cè)量所消耗的血糖試紙的費(fèi)用、前往診所調(diào)整胰島素所需的時(shí)間成本等，甚至還需要考慮對(duì)患者視覺(jué)、觸覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、記憶力等基本功能的要求，如對(duì)于老年獨(dú)居的糖尿病患者，處方胰島素很可能由于注射方法不當(dāng)帶來(lái)致命性的低血糖。而且單純用花費(fèi)概括這些考量，容易引起臨床醫(yī)生的誤解和忽視。此外，2018年版《管理策略》仍然著重強(qiáng)調(diào)體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

這10條糖尿病管理原則事實(shí)上正是2018年版《管理策略》的精華所在。這些原則也要求臨床醫(yī)生，特別是全科醫(yī)生，在臨床診療中除了關(guān)注患者血糖外，還應(yīng)同時(shí)注意詢問(wèn)患者的家庭生活狀態(tài)（如是否獨(dú)居），評(píng)估其認(rèn)知功能（如是否有能力遵醫(yī)囑用藥）、醫(yī)保情況（如是否有醫(yī)?？梢詭椭袚?dān)部分醫(yī)藥費(fèi)用）等，并根據(jù)這些背景信息，結(jié)合疾病情況，綜合制定適合患者的治療策略。必要時(shí)可能需根據(jù)患者的非醫(yī)學(xué)背景，適當(dāng)調(diào)高或調(diào)低血糖控制目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻率等。

3 生活方式干預(yù)

2018年版《管理策略》一如既往地重視2型糖尿病患者的生活管理，其中不少理念特別值得我國(guó)臨床工作者學(xué)習(xí)。

3.1 營(yíng)養(yǎng)管理 營(yíng)養(yǎng)管理在2型糖尿病患者的生活方式干預(yù)中一向被排在首位。2018年版《管理策略》明確指出，所有2型糖尿病患者首選以富含多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸的植物食品為主，限制飽和脂肪酸的攝入，并避免攝入反式脂肪酸。熱卡攝入與體重緊密掛鉤，對(duì)于超重和肥胖的患者需要進(jìn)一步限制熱量攝入以達(dá)到體重降低5%～10%的目標(biāo)。同時(shí)2018年版《管理策略》還特別強(qiáng)調(diào)結(jié)構(gòu)化飲食指導(dǎo)和飲食替代項(xiàng)目的重要性。當(dāng)然，這一推薦是基于美國(guó)豐富的營(yíng)養(yǎng)師、護(hù)士和社工資源的背景。在我國(guó)，特別是在基層，相關(guān)工作常需要臨床醫(yī)生親自承擔(dān)，這要求在我國(guó)現(xiàn)有社會(huì)福利體制下，全科醫(yī)生在面對(duì)糖尿病患者時(shí)，可能需要承擔(dān)營(yíng)養(yǎng)師和健康教育護(hù)士的職責(zé)，必要時(shí)還需主動(dòng)聯(lián)系社區(qū)患者，以了解其對(duì)治療方案的依從性和反饋。

3.2 體育鍛煉 2018年版《管理策略》再次強(qiáng)調(diào)有氧運(yùn)動(dòng)和力量訓(xùn)練在體育鍛煉中各自不同的重要性，并將目標(biāo)定位在改善血糖和血脂、控制血壓、減少跌倒和骨折、提高運(yùn)動(dòng)功能和自我生活體驗(yàn)等多個(gè)維度。其中，計(jì)步器等可穿戴設(shè)備雖然在某些研究中被質(zhì)疑其有效性［3］，但仍被推薦在2型糖尿病患者中應(yīng)用。這里值得我國(guó)全科醫(yī)生注意的是，運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)并非讓患者“多活動(dòng)”一句話那么簡(jiǎn)單，糖尿病患者的運(yùn)動(dòng)治療建議需要系統(tǒng)化，至少需要綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)治療對(duì)患者的獲益是多方面的，也是長(zhǎng)期的。運(yùn)動(dòng)安全應(yīng)被放在首要位置，針對(duì)合并骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松高?；颊?，運(yùn)動(dòng)應(yīng)更為輕柔，而針對(duì)合并骨關(guān)節(jié)炎的患者，應(yīng)避免其在運(yùn)動(dòng)中的疼痛；同時(shí)，在推薦運(yùn)動(dòng)處方時(shí)，務(wù)必結(jié)合患者自身的興趣，在其自身興趣的基礎(chǔ)上調(diào)整運(yùn)動(dòng)處方能使患者獲得更好的生活體驗(yàn)。相反，千篇一律的“慢跑和快走”的建議是不可取，甚至是危險(xiǎn)的。

3.3 睡眠 2018年版《管理策略》推薦所有2型糖尿病患者每晚保持約7 h的睡眠，這與近年來(lái)的研究結(jié)果高度一致［4］。睡眠時(shí)間不足可能增加體重及其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病患者白天打盹的癥狀被再次強(qiáng)調(diào)，并被作為睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）篩查的重要指征。事實(shí)上，所有2型糖尿病患者應(yīng)定期被詢問(wèn)是否有該癥狀。

3.4 行為支持 2018年版《管理策略》中的行為支持主要指結(jié)構(gòu)化減重與鍛煉項(xiàng)目、社會(huì)支持、情緒管理、戒煙限酒等。而與美國(guó)相比，我國(guó)相關(guān)醫(yī)療社會(huì)資源相對(duì)欠缺，但仍應(yīng)鼓勵(lì)患者加入一些正規(guī)的病友會(huì)等社會(huì)團(tuán)體。

3.5 戒煙 戒煙實(shí)際上也在行為支持的范圍內(nèi)，而2018年版《管理策略》將其單獨(dú)列出，也提示其重要性。

4 體重管理

延續(xù)2017年版《管理策略》，2018年版《管理策略》沿用2016年《AACE/ACE肥胖醫(yī)學(xué)治療臨床指南》［5］對(duì)肥胖的分級(jí)，并強(qiáng)調(diào)肥胖并發(fā)癥評(píng)估在肥胖治療中的決定意義——肥胖不再以體質(zhì)指數(shù)（BMI）作為唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是在診斷的同時(shí)參考肥胖并發(fā)癥及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并據(jù)此指導(dǎo)治療方案。2018年版《管理策略》對(duì)體重管理尤為重視，并貫穿于整個(gè)診斷、治療體系中。臨床醫(yī)生在開(kāi)具降糖藥物處方時(shí)應(yīng)時(shí)刻警醒其對(duì)體重的影響；降糖療效相當(dāng)時(shí)，若某一藥物具有減重效果，則應(yīng)優(yōu)先使用。2018年版《管理策略》指出，肥胖的治療以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，糖尿病患者BMI達(dá)27 kg/m2或以上即考慮藥物減重治療。但相對(duì)美國(guó)有8種FDA已批準(zhǔn)的減重藥物而言，我國(guó)僅奧利司他被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于減重。2018年版《管理策略》指出，糖尿病患者BMI達(dá)35 kg/m2或以上即可考慮減重手術(shù)。而2014年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會(huì)制定的指南則將2型糖尿病可考慮減重手術(shù)的BMI范圍放寬到27.5 kg/m2或以上［6］。

5 血糖控制目標(biāo)

2018年版《管理策略》仍然堅(jiān)持將HbA1c控制目標(biāo)定為6.5%以下，這一目標(biāo)在全球現(xiàn)行各大臨床指南中最為嚴(yán)格，如美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACP）最新（2018年3月）發(fā)布的《非妊娠2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)和藥物治療指南》［7］明確建議絕大多數(shù)2型糖尿病患者的HbA1c應(yīng)控制在7%～8%。事實(shí)上，這與2018年版《管理策略》中規(guī)定的控制目標(biāo)本質(zhì)上并不沖突，因?yàn)镠bA1c≤6.5%的目標(biāo)是有非常嚴(yán)格的前提條件的——僅新診斷、無(wú)有臨床意義的心血管疾病、無(wú)顯著低血糖風(fēng)險(xiǎn)且預(yù)期生存較長(zhǎng)的2型糖尿病患者才適合這一目標(biāo)；而一旦患者曾出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、預(yù)期生存期較短、糖尿病病程長(zhǎng)、伴晚期腎臟病、伴糖尿病大血管并發(fā)癥或伴有其他嚴(yán)重合并癥等情況，均應(yīng)將HbA1c目標(biāo)值放寬到6.5%以上，但對(duì)于大多數(shù)患者其HbA1c目標(biāo)值不應(yīng)超過(guò)8.0%。這些目標(biāo)值被放寬的患者在臨床實(shí)踐中是最多見(jiàn)的，相反采用6.5%目標(biāo)值的患者在臨床上并不常遇到。根據(jù)《管理策略》的推薦，臨床上大多數(shù)患者事實(shí)上也會(huì)采用8.0%的HbA1c控制目標(biāo)。因此，2018年版《管理策略》強(qiáng)調(diào)的事實(shí)上是在無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的前提下將HbA1c降到盡可能低，而當(dāng)存在降糖風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則應(yīng)綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)獲益。

6 糖尿病的藥物治療

2018年版《管理策略》對(duì)藥品推薦的更新較少，主要集中于藥物安全性問(wèn)題，包括取消了胰島素促泌劑（包括磺脲類藥物和格列奈類藥物）的“心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加”的警告，而增加了“潛在動(dòng)脈硬化性心腦血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)增加”的提醒。對(duì)“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑坎格列凈骨折風(fēng)險(xiǎn)”的警告也改為“所有SGLT2抑制劑輕度骨折風(fēng)險(xiǎn)”的提醒。而對(duì)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是以FDA對(duì)利拉魯肽、恩格列凈和坎格列凈的心血管獲益的審批為依據(jù)的。而SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)也由警告降為提醒。

治療策略仍采用基于HbA1c水平的分級(jí)起始藥物治療，當(dāng)HbA1c為6.5%～7.5%時(shí)啟動(dòng)單藥治療，7.5%～9.0%時(shí)直接啟用兩藥聯(lián)合治療或加用基礎(chǔ)胰島素，而當(dāng)HbA1c＞9.0%時(shí)，則根據(jù)有無(wú)“三多一少”的典型糖尿病臨床癥狀選擇二聯(lián)、三聯(lián)或胰島素強(qiáng)化治療。與美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）頒布的《糖尿病治療標(biāo)準(zhǔn)》［8］和我國(guó)糖尿病指南［9］不同，2018年版《管理策略》更強(qiáng)調(diào)較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重和額外心血管獲益。2018年版《管理策略》沿用2016年修正的診療流程，除了肯定二甲雙胍的中心治療地位外，更傾向于使用具有降低體重和心血管獲益的新藥，即GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑，而對(duì)于具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的磺脲類藥物等胰島素促泌劑則建議謹(jǐn)慎使用。這些決策也是站在醫(yī)生和醫(yī)療的角度，結(jié)合美國(guó)的經(jīng)濟(jì)醫(yī)療實(shí)力推薦的，因此藥品價(jià)格本身在該系列指南中被考慮得相對(duì)較少。

2018年版《管理策略》特別強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)胰島素和基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療?；A(chǔ)胰島素根據(jù)HbA1c或空腹血糖進(jìn)行調(diào)整，在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上加用餐時(shí)胰島素則可以從吃得最多的一餐加起，或三餐均加用餐時(shí)胰島素。關(guān)于胰島素種類推薦，AACE/ACE特別強(qiáng)調(diào)了新型胰島素甘精胰島素U300和德谷胰島素在療效和安全性上的優(yōu)勢(shì)。

7 ASCVD的綜合管理

7.1 血壓管理 2018年版《管理策略》采用了較為嚴(yán)格的血壓控制目標(biāo)，即希望大多數(shù)2型糖尿病患者的血壓在130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，對(duì)于少數(shù)治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小的患者甚至可以考慮120/80 mm Hg的血壓目標(biāo)。當(dāng)然，這個(gè)推薦是建立在保證患者安全的前提下的，任何將血壓控制到更低水平所帶來(lái)的額外風(fēng)險(xiǎn)均是不接受的。此外，AACE/ACE仍因考慮到血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）在腎臟與眼底的額外獲益而推薦其為2型糖尿病患者的首選降壓藥物。

7.2 血脂管理 2018年版《管理策略》沿用了AACE/ACE在2017年頒布的心血管危險(xiǎn)因素分層和血脂控制目標(biāo)［10］，即根據(jù)ASCVD 10年風(fēng)險(xiǎn)將2型糖尿病患者分為ASCVD很高危和ASCVD極危。根據(jù)AACE的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)分層，由于2型糖尿病是ASCVD的等位癥，因此所有2型糖尿病患者至少為ASCVD很高危，其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制目標(biāo)為1.8 mmol/L（70 mg/dl），而已發(fā)生ASCVD的2型糖尿病患者則為ASCVD極危，其LDL-C控制目標(biāo)為1.4 mmol/L（55 mg/dl）以下。該血脂控制目標(biāo)在全球最為嚴(yán)格，AACE也因此飽受爭(zhēng)議。AACE制訂該推薦，一方面是由于對(duì)“膽固醇原則（LDL principle）”［11］的堅(jiān)信，另一方面也是由于美國(guó)除了他汀類藥物外，還有很多降低LDL-C的藥物，如依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑。其中依折麥布在我國(guó)上市不久，其在中國(guó)人群中的獲益證據(jù)尚不充分。雖然近年來(lái)國(guó)外大量大型臨床試驗(yàn)支持PCSK9抑制劑的強(qiáng)力降脂作用和心血管獲益［12-13］，但我國(guó)尚無(wú)PCSK9抑制劑上市。同時(shí)考慮到我國(guó)民眾對(duì)降脂藥物的接受程度和糖尿病患者血脂控制現(xiàn)狀，如此嚴(yán)格的血脂控制目標(biāo)不論是否能夠?yàn)槲覈?guó)糖尿病患者帶來(lái)額外心血管獲益，均很難適應(yīng)我國(guó)國(guó)情和大多數(shù)基層患者，甚至不合理的解讀還可能造成患者的依從性下降。

8 小結(jié)

對(duì)于全科醫(yī)生而言，糖尿病的治療要以減少各類并發(fā)癥為首要目的。因此，“只見(jiàn)血糖，不見(jiàn)其他”的做法是早已被廢棄的。盡管2018年版《管理策略》對(duì)抗血小板治療的推薦較為有限，對(duì)于所有糖尿病患者，血脂、血壓及心血管二級(jí)預(yù)防的治療相比降糖治療而言同等重要甚至更為重要。即使不合并血脂、血壓異常的患者，定期的血壓、血脂監(jiān)測(cè)以及必要的健康教育也是現(xiàn)階段全科醫(yī)生需要高度重視的。

2018年版《管理策略》一如既往地強(qiáng)調(diào)了AACE/ACE對(duì)具有醫(yī)療優(yōu)勢(shì)的新技術(shù)、新藥物的推崇。但我國(guó)全科醫(yī)生務(wù)必要看到AACE/ACE在這些“激進(jìn)”建議之后均附有非常嚴(yán)格而謹(jǐn)慎的前提條件，即事實(shí)上其只會(huì)被用于少數(shù)可能因此獲益的患者，這才是AACE/ACE真正的個(gè)體化治療。與此同時(shí)，我國(guó)全科醫(yī)生在解讀2018年版《管理策略》時(shí)，也應(yīng)該時(shí)刻記得AACE/ACE是美國(guó)為了其醫(yī)生、患者服務(wù)的學(xué)術(shù)團(tuán)體，其建議是基于美國(guó)國(guó)情，而不是中國(guó)，因此其建議更多的是參考，而不是執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。兼聽(tīng)則明，盡信則不如無(wú)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的執(zhí)業(yè)地點(diǎn)，結(jié)合自己患者的實(shí)際情況，做出自己的臨床判斷。

本文無(wú)利益沖突。

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