谷 卉，杜曉剛

本文創(chuàng)新點：

（1）本文總結(jié)歸納了大量國內(nèi)外關(guān)于維持性血液透析患者預(yù)后及其影響因素的研究，對其做了充分而全面的總結(jié)，相較于其他文章，本文所敘述的危險因素更全面。（2）本文在歸納總結(jié)預(yù)后及其危險因素的同時，充分結(jié)合臨床，不僅參考國外的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，更納入了國內(nèi)研究人員的研究成果，為臨床醫(yī)生對維持性血液透析患者的治療及隨訪提供了依據(jù)。

維持性血液透析（MHD）是終末期腎病（ESRD）患者最重要的腎臟替代治療方式。盡管近年來血液透析技術(shù)不斷提升，但由于ESRD疾病本身的特點及其并發(fā)癥較多，MHD患者的病死率仍然居高不下。BREIDTHARDT等［1］研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者3年生存率為68%，而5年生存率僅為46%。其中，心腦血管疾病是MHD患者最主要的死亡原因。本文就ESRD患者的預(yù)后及其危險因素的研究進展做一綜述。

1 ESRD患者的預(yù)后情況

2009年美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（USRDS）的數(shù)據(jù)顯示，在美國，MHD患者病死率由1985年的26%降至2000年的21%，但其全因死亡率仍為普通人群的6.5～7.4倍［2］。有數(shù)據(jù)顯示，在美國2007年開始透析的患者中，生存時間達1年的患者僅有76%，透析生存時間達3、5年的患者分別僅為54%、40%［3］。另一項來自伊朗的大型多中心研究顯示，血液透析患者1、5、10、15年生存率分別為83.0%、25.2%、3.8%、1.0%［4］。而在我國，一項基于全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)（CNRDS）的對12 950例患者隨訪4年的研究結(jié)果顯示，MHD患者的1、2、3、4年的生存率分別為84.0%、82.6%、78.1%、71.4%［5］。以上研究結(jié)果表明MHD患者的病死率在不同的國家和地區(qū)存在一定程度的差異，這可能是由于種族的差異及不同國家和地區(qū)的人民生活水平和醫(yī)療條件均存在差異，但總體而言，MHD患者的病死率仍顯著高于一般人群。

美國一項關(guān)于慢性腎功能不全患者預(yù)后的隊列研究（CRIC）納入了3 939例腎小球濾過率為20～70 ml·min-1·（1.73 m2）-1的慢性腎臟?。–KD）患者，其中白人、黑人、西班牙裔分別占42%、42%、13%，結(jié)果顯示，心肌梗死、腦血管疾病、充血性心力衰竭以及全因死亡的發(fā)生率分別為13/1 000人年、6/1 000人年、26/1 000人年和31/1 000人年［6］。且目前已有許多研究表明，心腦血管疾病為MHD患者最主要的致死原因［7-9］。

2 ESRD患者預(yù)后不良的危險因素

MHD患者心腦血管疾病發(fā)生風險高的原因尚不完全明確，但其危險因素眾多，不僅包括傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素，如高齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等［10-11］，同時還包括慢性炎癥狀態(tài)、血管鈣化、血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、容量管理不佳等重要的非傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素［12-15］。

2.1 年齡、性別 研究顯示，對于65歲以上的MHD患者，全因死亡率及心腦血管疾病病死率隨著年齡的增長而升高，且這種變化在男性患者中更明顯［16-17］。歐洲腎臟協(xié)會-歐洲透析和移植協(xié)會（ERA-EDTA）2010年度報告顯示，75歲以上血液透析患者5年生存率為19.9%，然而20歲以下血液透析患者為77.2%［17］。除了高齡患者本身預(yù)期壽命較短之外，許多年齡相關(guān)因素，如營養(yǎng)不良、炎癥、心力衰竭及血管硬化，均使老年血液透析患者心腦血管疾病發(fā)生風險顯著增高，生存率降低［18-19］。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著MHD患者年齡的增長，血管平滑肌細胞的衰老、凋亡可加速患者血管鈣化，從而進一步影響患者心腦血管事件的發(fā)生及引發(fā)死亡［20］。而在性別方面，因男性患者更易存在吸煙、血脂異常等心腦血管疾病的危險因素，因此其心腦血管疾病的發(fā)生率更高，但2014年血液透析預(yù)后與實踐模式研究（DOPPS）發(fā)現(xiàn)，1996—2012年來自12個國家的數(shù)據(jù)表明，全年齡段MHD患者中男性更多（占59%），但死亡人群中男女比例無明顯差異［21］。因此，性別是否為MHD患者全因死亡及心腦血管疾病死亡的獨立危險因素，尚有待更進一步研究證實。而針對老年患者，動態(tài)評估其血液透析前后的生活狀態(tài)及威脅其生命的并發(fā)癥情況，對提高老年MHD患者的透析質(zhì)量及生存率至關(guān)重要。

2.2 合并糖尿病 目前，在美國、日本等發(fā)達國家，糖尿病腎病已經(jīng)成為ESRD的首要病因［22-24］。CNRDS 2015年度報告顯示，2011年我國MHD患者中糖尿病腎病患者所占比例為15.08%，至2015年增加到17.03%，同時，新增MHD患者中糖尿病腎病患者所占比例也在逐年增多，由2011年的18.04%上升到2015年的21.15%，表明我國MHD患者原發(fā)病因構(gòu)成中，糖尿病腎病所占的比例也在逐年升高［25］。

而根據(jù)USRDS的數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎的MHD患者病死率最低，而原發(fā)病為糖尿病腎病的患者病死率最高［2］。糖尿病作為一種全身性的代謝性疾病，在其病情進展過程中，除腎臟損傷外，更涉及多系統(tǒng)的微血管及大血管并發(fā)癥，其機制與糖尿病患者的高血糖、胰島素抵抗、脂質(zhì)紊亂和高血壓狀態(tài)會激活血管炎性反應(yīng)，進一步導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而增加患者的心腦血管疾病的發(fā)生及死亡風險有關(guān)［26-27］。一項單中心研究結(jié)果顯示，糖尿病使MHD患者的全因死亡率增加40%［28］。不論是健康人群還是CKD患者，糖尿病均可增加其心源性猝死（SCD）的發(fā)生風險［29］。

同時，SCHROIJEN等［30］研究發(fā)現(xiàn)，無論糖尿病是原發(fā)疾病或是合并癥，其均可導(dǎo)致MHD患者的病死率升高。該小組隨后的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)疾病為糖尿病的MHD患者病死率高于MHD并發(fā)糖尿病的患者，這表明患糖尿病的MHD患者的病死率可能與糖尿病的病程及其靶器官損傷情況有關(guān)，糖尿病腎病患者的糖尿病病程普遍較MHD并發(fā)糖尿病患者更長，其所造成的血管損傷更嚴重［31］。針對糖尿病患者，積極控制血糖并早期干預(yù)對于減少糖尿病腎病的發(fā)生及延緩病情進展至關(guān)重要。

2.3 血壓管理 高血壓患者的血壓變異性及其對靶器官的影響近年來受到越來越多的關(guān)注，已有研究證實，血壓變異性增大與腦卒中、心血管事件、動脈硬化和腎功能惡化直接相關(guān)，且是導(dǎo)致患者全因死亡及心腦血管疾病死亡的重要危險因素［32-33］。類似情況，對MHD患者而言，血液透析前血壓變異性增大是其全因死亡及心腦血管疾病死亡的獨立危險因素［34-36］。ROSSIGNOL等［37］研究結(jié)果顯示，血液透析前血壓變異性是MHD患者非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、腦卒中、心力衰竭、心搏驟停及心血管疾病死亡等心腦血管事件的重要影響因素。有研究顯示，長時間血壓變異性增加的患者全因死亡風險可能與血壓變異性導(dǎo)致的器官損害有關(guān)，血壓變異性大的高血壓患者，心臟局部炎性反應(yīng)通過激活心臟血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致心肌重構(gòu)及心功能不全［38-39］。另一方面，血壓變異性還與其他心腦血管疾病的危險因素如動脈硬化及內(nèi)皮功能紊亂等有關(guān)［40-42］。血壓的波動通過改變壓力感受器的反應(yīng)性而加重顱腦缺血性損傷，ROTHWELL等［43］觀察了7 732例有過腦缺血發(fā)作的高血壓人群后發(fā)現(xiàn)，隨訪期間血壓變異性增大是其后來發(fā)生腦卒中的獨立危險因素。因此，MHD患者應(yīng)十分注意血壓的管理，密切監(jiān)測血壓，有效調(diào)整降壓藥物的用法、用量及控制血液透析間期的容量負荷。

2.4 血脂異常 CKD疾病早期可出現(xiàn)脂代謝異常，行MHD的尿毒癥患者由于腎功能的衰竭，其脂代謝障礙更為嚴重，這與尿毒癥患者體內(nèi)脂代謝有關(guān)的酶活性異常有關(guān)，如脂蛋白酯酶、肝酯酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶等［44］。研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者血脂異常主要表現(xiàn)為三酰甘油、低密度脂蛋白、脂蛋白α明顯升高，高密度脂蛋白降低，而這些脂質(zhì)異常被認為是動脈硬化的高危因素，同時也是患者發(fā)生心腦血管事件的重要危險因素［45］。對于CKD患者，眾多研究已經(jīng)證明血脂異常能加重CKD疾病進展［46-48］。但由于MHD患者自身的營養(yǎng)狀況、血液透析方式、抗凝劑的使用及腎臟基礎(chǔ)病變等的影響，MHD患者的血脂異常特點及其對預(yù)后的影響仍有爭議。SHOJI等［49］研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇水平過高是MHD患者心腦血管事件的危險因素。ECHIDA等［50］對259例MHD患者進行為期5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，高水平的低密度脂蛋白膽固醇是ESRD患者心腦血管疾病死亡的預(yù)測指標。也有其他研究證明高三酰甘油血癥是CKD患者預(yù)后不良的危險因素［51］。

在血清總膽固醇水平方面，雖然一般人群血清總膽固醇水平與心血管疾病的發(fā)生率呈正相關(guān)，但在MHD患者的研究中卻出現(xiàn)相反的結(jié)果。國外大量流行病學(xué)調(diào)查及試驗結(jié)果顯示，低膽固醇血癥與MHD患者心腦血管疾病的發(fā)生及低生存率有關(guān)，而有高膽固醇血癥的MHD患者全因死亡率及心腦血管疾病病死率較低［52-54］。有研究表明，在存在微炎癥狀態(tài)及營養(yǎng)不良的MHD患者中，高水平的血清膽固醇可以減少MHD患者營養(yǎng)不良和系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生，從而降低患者的病死率，但在營養(yǎng)正常及無炎癥的患者中，血清總膽固醇的升高則與患者全因死亡率及心腦血管疾病死亡率呈正相關(guān)［55-57］。因此，對于MHD患者的血脂異常及其對預(yù)后的影響，需結(jié)合患者自身情況考慮，同時也有待更多的研究進一步證實。

2.5 CKD-礦物質(zhì)和骨代謝異常（MBD） 2009年，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）將CKD-MBD定義為一組代謝紊亂的全身性疾病，表現(xiàn)為血鈣、血磷、甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D代謝異常，骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨骼容量、骨生長、骨骼力量異常，血管或其他軟組織鈣化中的一項或幾項異常［58］。研究表明，高磷血癥可以刺激CKD患者血管平滑肌細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化，同時細胞外鈣和磷的水平增加可以加速血管鈣化的發(fā)展，從而促進患者動脈硬化和左心室肥厚的發(fā)生和加重，進一步導(dǎo)致心腦血管疾病病死率及全因死亡率增加。此外，心肌鈣化可能增加心律失常和猝死的風險［59-61］。目前已有多項研究證實ESRD患者的高磷血癥和嚴重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進可以引起心血管疾病，如冠狀動脈、大動脈、心臟瓣膜鈣化，且病死率較高［62-63］。一項針對拉丁美洲6個國家16 173例MHD患者免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素（iPTH）水平與死亡風險的研究顯示，在iPTH＞300 pg/ml、iPTH 為 150～300 mg/ml和 iPTH＜150 pg/ml的 3 組人群中，其全因死亡率分別為30.9%、26.2%、46.8%［64］。DOPPS結(jié)果顯示，iPTH為101～300 pg/ml的MHD患者全因死亡風險最低，而當iPTH＞600 pg/ml時，患者的全因死亡風險將顯著增加［65］。而低iPTH的MHD患者更易發(fā)生低轉(zhuǎn)運骨病，而低轉(zhuǎn)運性骨病患者由于骨的形成率和重吸收率降低，對鈣的緩沖能力和額外鈣負荷的處理能力下降，因此更容易導(dǎo)致動脈鈣化，從而增加全因死亡及心腦血管疾病死亡風險［66］。

2.6 腎性貧血 腎性貧血在CKD患者中普遍存在，其不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，且顯著增加CKD患者心腦血管事件、ESRD及死亡的發(fā)生率［67］。貧血會影響ESRD患者的血流動力學(xué)，包括增加心臟前負荷、降低外周血管阻力和增加心排血量，最后導(dǎo)致左心室代償性肥大［68］。KATAOKA等［69］研究也證實了貧血對MHD患者心腦血管系統(tǒng)的影響，該研究發(fā)現(xiàn)，在血液透析開始時，血紅蛋白＜80 g/L是冠狀動脈疾?。℉R=12.85，P=0.003）和腦血管疾?。℉R=5.11，P=0.04）發(fā)生的危險因素，而這兩種疾病也正是血液透析患者死亡的首要原因。

使用促紅細胞生成素刺激骨髓紅系造血祖細胞增殖、分化是治療CKD患者腎性貧血最主要的治療方式［70］。但由于其藥物短效及間斷性使用的特點，難以模擬正常機體造血的穩(wěn)定狀態(tài)，導(dǎo)致使用促紅細胞生成素治療的患者普遍存在血紅蛋白水平頻繁波動的現(xiàn)象［71］。國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白水平與MHD患者不良事件及預(yù)后相關(guān)，且血紅蛋白水平較低、波動較大的患者不良事件及死亡的發(fā)生風險較高［72-73］。

2.7 微炎癥狀態(tài) ESRD患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)由SCH?MIG等［74］于2000年率先提出，主要指在尿毒癥患者未出現(xiàn)全身或局部顯性的臨床感染征象，但體內(nèi)存在持續(xù)的、低水平的慢性炎癥狀態(tài)。后續(xù)的許多研究指出，微炎癥狀態(tài)的實質(zhì)為機體在免疫復(fù)合物、各種化學(xué)物質(zhì)、內(nèi)毒素及補體等刺激下出現(xiàn)的免疫性炎癥，主要表現(xiàn)為急性時相反應(yīng)蛋白的變化及細胞因子的活化，臨床上常用C反應(yīng)蛋白及白介素6來評估機體的微炎癥狀態(tài)，其中又以C反應(yīng)蛋白應(yīng)用最為廣泛［75-77］。

微炎癥通過影響患者心臟結(jié)構(gòu)及動脈硬化，進一步導(dǎo)致尿毒癥患者心血管疾病的發(fā)生率及病死率升高［78］。NASRI［79］研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者的病死率與C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)性。同時，微炎癥對MHD患者的營養(yǎng)不良及貧血均存在影響。微炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致患者食欲下降、肌肉消耗，加重營養(yǎng)不良，同時營養(yǎng)不良亦會加劇現(xiàn)有炎癥，使感染風險增加，預(yù)后不良［77］。微炎癥狀態(tài)下，大量炎性遞質(zhì)的釋放易導(dǎo)致MHD患者體內(nèi)促紅細胞素抵抗，進一步加重貧血［80］，從而影響患者的預(yù)后。

3 展望

MHD患者居高不下的病死率近年已受到廣泛關(guān)注，但影響MHD患者生存率的因素復(fù)雜，涉及多方面的病理生理過程，糖尿病、血脂異常、鈣磷代謝、血壓管理、貧血等均從各方面影響患者的生存率及生存質(zhì)量。根據(jù)本文所述的相關(guān)危險因素，降低MHD患者的病死率、提高患者的生存質(zhì)量可從如下幾方面入手：（1）積極控制原發(fā)疾病，尤其針對糖尿病患者，正確控制血糖，延緩腎臟疾病的進展；（2）加強血液透析間期患者的生活管理及液體容量管理，合理飲食，控制飲水量，加強血壓監(jiān)測；（3）糾正CKD-MBD，合理使用鈣劑、磷結(jié)合劑等；（4）糾正脂代謝異常及貧血，動態(tài)評估臨床指標后給予合理的降脂、補充肉堿及促紅細胞生成素治療。

綜上所述，影響MHD患者預(yù)后的危險因素來自多方面，早期正確地評估危險因素、及早綜合防治，對改善MHD患者的預(yù)后意義重大。

本文不足：

本文在納入文獻時，對近年來最新的研究成果納入相對較少，而更多的是大部分醫(yī)務(wù)工作者已有共識的結(jié)論。

作者貢獻：谷卉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻的收集、整理，撰寫論文；谷卉、杜曉剛進行論文的修訂；杜曉剛負責文章的質(zhì)量控制及校審，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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