陳蕾，朱宣，張萍，張敏敏，于龍娟，張永巍，吳濤，鄧本強(qiáng)

頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）彌散加權(quán)像（diffusionweighted imaging，DWI）是缺血性卒中早期細(xì)胞毒性水腫的敏感標(biāo)記[1]，發(fā)病數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)缺血組織即可在DWI上表現(xiàn)出高信號(hào)，是目前分辨急性缺血灶最準(zhǔn)確的影像方法。盡管如此，仍有少數(shù)具有臨床卒中癥狀的患者頭顱磁共振DWI陰性，特別是在靜脈溶栓后，閉塞的血管部分或完全再通，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)存在或沒有完全緩解，頭顱磁共振DWI陰性的情況時(shí)有發(fā)生[2]。本研究總結(jié)分析了靜脈溶栓治療的DWI陰性的缺血性卒中的臨床特點(diǎn)，討論這類患者的臨床結(jié)局及發(fā)生原因。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性回顧分析長海醫(yī)院腦血管病中心2013年9月-2015年2月靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②確診為急性缺血性卒中且發(fā)病在4.5 h之內(nèi)；③按照急診溶栓流程進(jìn)行了靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療；④發(fā)病72 h內(nèi)完成包括DWI序列在內(nèi)的頭顱MRI影像檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診診斷為假性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者；②溶栓后癥狀完全消失患者；③因各種原因無法行頭顱MRI檢查的患者；④聯(lián)合動(dòng)脈溶栓或血管內(nèi)治療的患者。

1.2 靜脈溶栓流程 參照2013美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)急性缺血性卒中患者的早期診療指南[3]，每個(gè)在溶栓時(shí)間窗內(nèi)就診并有神經(jīng)功能缺損的患者，進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分，急診行頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT），檢測末梢血糖，排除溶栓的禁忌證后使用rt-PA靜脈溶栓?；颊呷芩ê蠹纯虖?fù)查頭顱CT，收入神經(jīng)監(jiān)護(hù)病房，24 h后再次復(fù)查頭顱CT并進(jìn)行血液檢驗(yàn)包括血常規(guī)、生化、凝血功能等，另外完成頭顱MRI、血管評(píng)估、心臟彩超、動(dòng)態(tài)心電圖等輔助檢查。

1.3 數(shù)據(jù)收集 按照病歷記錄，收集入組者的年齡，性別，腦血管病高危因素包括高血壓、糖尿病、高血脂、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病以及既往缺血性卒中病史、吸煙史[4]（連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者，平均每天不低于1支）。記錄患者的臨床癥狀，出院時(shí)結(jié)局及出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。

臨床癥狀及結(jié)局使用NIHSS及改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）進(jìn)行評(píng)估。血管評(píng)估包括磁共振動(dòng)脈造影（magnetic resonance angiography，MRA），CT動(dòng)脈造影（computed tomography angiography，CTA），CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP），評(píng)估小組由2名高級(jí)職稱的腦血管病?？漆t(yī)師組成，所有的臨床資料及影像學(xué)結(jié)果都納入評(píng)估并做出最后診斷。缺血性卒中的確診綜合患者的腦血管病危險(xiǎn)因素，具有典型的腦血管疾病起病形式，神經(jīng)系統(tǒng)體征，MRI或血管評(píng)估提示腦缺血或低灌注。根據(jù)磁共振DWI是否有新鮮病灶分為DWI陽性組和DWI陰性組[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組間比較使用Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，使用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)比較。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)雙側(cè)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入單純靜脈溶栓并最后診斷為缺血性卒中患者141例，其中22例患者不能行MRI檢查，其余119例患者頭顱MRI+DWI均于發(fā)病72 h內(nèi)完成，納入分析。其中DWI陽性94例，陰性25例（表1）。

DWI陽性組和陰性組在年齡及性別分布，腦血管病危險(xiǎn)因素發(fā)生率，既往缺血性卒中史等方面均無顯著差異。兩組患者在血管支配區(qū)域分布（前后循環(huán)）上也未見顯著差異。入院時(shí)DWI陰性組的NIHSS評(píng)分中位數(shù)為3（2，5），低于DWI陽性組NIHSS評(píng)分中位數(shù)5（3，9），但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DWI陰性組較DWI陽性組患者出院時(shí)NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分顯著降低，且出院時(shí)預(yù)后良好率（mRS 0～1分）高于DWI陽性組（表1）。

表1 DWI陽性組和DWI陰性組臨床特征及預(yù)后比較

3 討論

2015年，Wardlaw發(fā)表的一項(xiàng)非致殘性缺血性卒中發(fā)病后完成MRI中位數(shù)時(shí)間為4 d的研究，其中有29%（76/264）的患者DWI陰性，Wardlaw另外分析了6項(xiàng)研究（總患者數(shù)976例）的結(jié)果，顯示DWI陰性缺血性卒中患者的比率為21%[6]。以上研究的入組病例包括缺血性卒中靜脈溶栓及非溶栓患者。在一項(xiàng)所有患者均為rt-PA靜脈溶栓治療的研究中，DWI陰性缺血性卒中的比例為21.7%[7]。本研究中DWI陰性率為21%（25/119），與上述研究結(jié)果相似。

之前就有研究發(fā)現(xiàn)，部分缺血性卒中并不伴有DWI病灶，早期認(rèn)為可能是假性卒中（如偏頭痛、癲癇等）被誤診為缺血性卒中[1]。假性卒中與DWI陰性缺血性卒中的鑒別確實(shí)困難，再加上近年來溶栓后血管再通的缺血性卒中的存在，有時(shí)血管評(píng)估也無法完全將兩者鑒別出來[8]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，大部分DWI陰性患者并沒有可解釋卒中癥狀的非血管性病因，而且可以通過跟蹤患者病情的發(fā)展來排除假性卒中，隨訪中95%DWI陰性的患者沒能診斷其他疾病，有一些還發(fā)生了卒中復(fù)發(fā)[6]。

隨著相關(guān)研究的進(jìn)展，對(duì)于發(fā)生DWI陰性卒中原因的理解也在發(fā)生變化。1998年一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，后循環(huán)的小病灶可能被MRI忽略，且發(fā)生DWI陰性的卒中的情況均為24 h內(nèi)完成MRI。研究認(rèn)為主要原因在于：①對(duì)于小卒中，DWI的空間分辨率不夠；②24 h病變區(qū)的信噪比不夠充分；③回波平面成像中磁敏感偽影會(huì)使腦干成像失真影響圖像分析[9]。2008年Stroke發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，發(fā)病24 h內(nèi)完成頭顱MRI的401例缺血性卒中及TIA患者中，DWI陰性發(fā)生率為25.6%（103），其中26例為缺血性卒中患者，其中有7例在30 d內(nèi)出現(xiàn)MRI梗死灶或者CT灌注加權(quán)局部平均通過時(shí)間（regional mean transit time，rMTT）降低，這種DWI陰性卒中多為腦干梗死或腔隙性梗死[2]，另外有研究結(jié)果也顯示DWI陰性大多發(fā)生于輕型卒中中的腦干梗死或腔隙綜合征[10]。研究認(rèn)為除了之前提到的原因，還與MRI平掃的層厚有關(guān)，高分辨MRI+薄層掃描+軸位及冠狀位結(jié)合掃描可提高檢出率。另有一些樣本量較小的研究也有類似的理論：一些急性小卒中早期磁共振DWI為陰性，24 h后復(fù)查可有陽性病灶，特別是后循環(huán)卒中[11]。

也有研究者提出，DWI陰性卒中并不僅僅與缺血的病灶大小及前后循環(huán)相關(guān)，而與腦血流低于閾值引起的腦組織缺血狀態(tài)因人而異有關(guān)[12]。2014年起有學(xué)者更深層次地從病理生理學(xué)角度提出了DWI陰性卒中的原因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示大腦中動(dòng)脈堵塞1 h后DWI即可顯示明確的改變，而表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）3 min即可顯示病變[13]。2015年Wardlaw歸納了這方面的研究，從病理改變來說，導(dǎo)致細(xì)胞水腫的缺血程度要比導(dǎo)致急性神經(jīng)癥狀的血流減少更嚴(yán)重[14]。一些小卒中血流下降嚴(yán)重程度足夠引起癥狀，但不夠?qū)е翫WI呈現(xiàn)陽性的病灶，或者，DWI病灶只是暫時(shí)的，沒有被檢查發(fā)現(xiàn)，也沒有在MRI的結(jié)構(gòu)序列上有所顯示（這些序列對(duì)小梗死更不敏感）[15]。此外，磁共振DWI上發(fā)現(xiàn)急性缺血性病灶的機(jī)會(huì)隨著卒中的嚴(yán)重程度及缺血時(shí)間的延長而增加[5]。甚至有個(gè)別癥狀嚴(yán)重的缺血性卒中在發(fā)病24 h左右磁共振DWI為陰性，而發(fā)病7 d后復(fù)查DWI顯示大面積梗死，這種情況在前后循環(huán)都有發(fā)生[16-17]。

本研究的溶栓患者中，與DWI陽性組患者相比，DWI陰性組患者的卒中后神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損較輕。前后循環(huán)的比例并無顯著差異，可能與該溶栓中心缺血性卒中患者完成MRI的時(shí)間均在24～72 h有關(guān)，且第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院腦血管病中心對(duì)于后循環(huán)缺血性卒中多采用薄層平掃的方式，避免了后循環(huán)小病灶的遺漏。

從缺血性卒中的疾病影響因素來看，Wardlaw的研究認(rèn)為女性及既往有卒中史發(fā)生DWI陰性缺血性卒中居多，本研究兩組患者相比，性別、年齡及血管危險(xiǎn)因素（糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙、非心臟的大血管疾病等）無差別，這一差異可能與本研究的入組樣本量較小有關(guān)。

從兩組患者的結(jié)局來看，顱內(nèi)出血的發(fā)生率及死亡率均較低且兩組沒有顯著差異，提示靜脈溶栓對(duì)于DWI陽性及陰性的缺血性卒中都是安全的。DWI陰性組患者神經(jīng)功能恢復(fù)更佳，這可能與DWI陰性組卒中癥狀較輕有關(guān)。但需要注意的是，有的研究顯示DWI陰性患者預(yù)后并不比有病灶卒中更好，同樣需要進(jìn)行二級(jí)預(yù)防[6]。

本研究的不足之處在于:入組的患者均為單純靜脈溶栓，因此未包含神經(jīng)功能缺損較重經(jīng)血管內(nèi)治療的患者，可能會(huì)影響DWI陰性缺血性卒中發(fā)生率，另外入組患者樣本量偏少。今后有待臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步增加以彌補(bǔ)不足，這兩類患者的結(jié)局及預(yù)后更有待臨床跟進(jìn)隨訪。

1 Renowden S.Imaging in stroke and vascular disease-part1：ischaemic stroke[J].Pract Neurol，2014，14：77-87.

2 Sylaja PN，Coutts SB，Krol A，et al.When to expect negative diffusion-weighted images in stroke and transient ischemic attack[J].Stroke，2008，39：1898-1900.

3 Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke[J].Stroke，2013，44：870-947.

4 Tsai CF，Anderson N，Thomas B，et al.Risk factors for ischemic stroke and its subtypes in Chinesevs.Caucasians：Systematic review and meta-analysis[J].Int J Stroke，2015，10：485-493.

5 Hand PJ，Joseph K，Lindley RI，et al.Distinguishing between stroke and mimic at the bedside：The brain attack study[J].Stroke，2006，37：769-775.

6 Makin SDJ，Doubal FN，Dennis MS，et al.Clinically confirmed stroke with negative diffusion-weighted imaging magnetic resonance imaging[J].Stroke，2015，46：3142-3148.

7 Spokoyny I，Raman R，Ernstrom K，et al.Imaging negative stroke：diagnoses and outcomes in intravenous tissue plasminogen activatortreated patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，23：1046-1050.

8 Chernyshev OY，Martinschild S，Albright KC，et al.Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia[J].Neurology，2010，75：1340-1345.

9 Ay H，Buonanno FS，Schaefer PW，et al.Posterior leukoenceph-alopathy without severe hypertension：utility of diffusion-weighted MRI[J].Neurology，1998，51：1369-1376.

10 Neeb L，Geisler F，Wendt M，et al.Thrombolytic therapy in total mismatch with severe stroke after acute MCA-occlusion and negative DWI[J].Clin Neurol Neurosurg，2012，115：802-804.

11 Morita S，Suzuki M，Iizuka K.False-negative diffusion-weighted MRI in acute cerebellar stroke[J].Auris Nasus Larynx，2011，38：577-582.

12 Bulut HT，Yildirim A，Ekmekci B，et al.Falsenegative diffusion-weighted imaging in acute stroke and its frequency in anterior and posterior circulation ischemia[J].J Comput Assist Tomogr，2014，38：627-633.

13 Chalela JA，Kidwell CS，Nentwich LM，et al.Magnetic resonance imaging and computed tomography in emergency assessment of patients with suspected acute stroke：a prospective comparison[J].Lancet，2007，369：293-298.

14 Lee JM，Zipfel GJ，Choi DW.The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms[J].Nature，1999，399：A7-14.

15 Gass A，Ay H，Szabo K，et al.Diffusionweighted MRI for the "small stuff"：the details of acute cerebral ischaemia[J].Lancet Neurol，2004，3：39-45.

16 Wei WM，Steven Goldstein MD，Scheuer ML，et al.Acute stroke syndrome with fixed neurological deficit and false-negative diffusion-weighted imaging[J].J Neuroimaging，2003，13：158-161.

17 Homem CA，F(xiàn)onseca AC，Geraldes R，et al.Brain magnetic resonance with negative diffusionweighted imaging：Does it preclude acute stroke diagnosis?[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24：251-253.