顧瀟怡 張茹 朱正華 康詩卉 馬兆鑫

分泌性中耳炎是耳鼻咽喉科的常見疾病，其發(fā)病率較高。中耳炎反復(fù)遷延不愈會(huì)導(dǎo)致聽力下降，并嚴(yán)重影響患者的言語、智力發(fā)育，降低患者的生活質(zhì)量，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該病主要為咽鼓管功能不良伴發(fā)上呼吸道感染引起，但中耳炎的發(fā)生、發(fā)展及遷延不愈的分子機(jī)制至今尚未闡明；且臨床上針對(duì)該病的治療方案及療效不一。因此需要研究分泌性中耳炎的發(fā)病及其遷延不愈的分子機(jī)制，并尋求更具針對(duì)性的治療方案。白介素33(interlenkin-33,IL-33)可誘導(dǎo)大量Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的炎癥部位，同時(shí)作用于Th2細(xì)胞激活I(lǐng)L-33/ST2信號(hào)通路，釋放IL-4、IL-5等大量相關(guān)炎癥因子，引起一系列以Th2細(xì)胞為主的免疫炎癥反應(yīng)。因此IL-33/ST2信號(hào)通路可能參與OME疾病的發(fā)生發(fā)展，并可能是導(dǎo)致OME遷延不愈的因素。本文對(duì)IL-33/ST2信號(hào)通路及與分泌性中耳炎發(fā)病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

IL-33是1999年Onda等[1]在血管痙攣的犬中由大腦小靜脈的高壁內(nèi)皮細(xì)胞胞核內(nèi)第一次分離出來其DNA，因此IL-33最早被稱為“高壁內(nèi)皮細(xì)胞來源的核因子”。Schmitz等[2]于2005年分離出IL-33蛋白分子，并通過序列分析證實(shí)該分子C末端和IL-1類細(xì)胞因子相似，故將其歸為IL-1家族成員，改名為IL-33，又名IL-1F11。

人IL-33基因位于9p24.1染色體位點(diǎn)，其DNA編碼含270個(gè)氨基酸的前蛋白原形式IL-33，即IL-33原蛋白分子，分子量30 kDa；而小鼠該基因位于19qC1染色體位點(diǎn)，編碼266個(gè)氨基酸的IL-33原蛋白分子，分子量29.9 kDa。人和小鼠IL-33的蛋白序列相似性僅50%，但空間結(jié)構(gòu)相似性大。IL-33 氮末端1～65位氨基酸形成螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋(Helix-turn-Helix)的空間結(jié)構(gòu)模式。該空間結(jié)構(gòu)內(nèi)的氨基酸中第40～58位氨基酸是IL-33和核內(nèi)異染色質(zhì)特別是染色粒的結(jié)合核心序列，其中M45、L47、R48、S49、G50和I53六個(gè)位點(diǎn)尤其重要[3]。IL-33通過上述結(jié)構(gòu)與組蛋白H2A-H2B形成的酸性袋狀區(qū)域共同結(jié)合到染色體上，從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。在IL-33羧基末端112～270位氨基酸與IL-1類分子相似且特有β-折疊空間結(jié)構(gòu)模式，該結(jié)構(gòu)區(qū)域是IL-33與其受體ST2L的識(shí)別位點(diǎn)[2]。

1 IL-33的來源及產(chǎn)生

IL-33在人和小鼠的多種細(xì)胞中表達(dá)，如免疫細(xì)胞(肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性性粒細(xì)胞等)，非免疫細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)。但它在不同組織中表達(dá)水平不一，在消化道、呼吸及皮膚等與外界接觸的黏膜免疫系統(tǒng)中高表達(dá)，在淋巴組織、脾臟、胰腺、腎臟等組織中低表達(dá)[4]。

Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)是非特異性細(xì)胞膜表面表達(dá)的非特異性免疫識(shí)別分子之一，即模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PPRs)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TLRs家族有13個(gè)亞型,即TLR1～13，在人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)10種[5]。TLRs在非特異性免疫應(yīng)答中占據(jù)最重要的地位，屬于一型跨膜蛋白，其胞外區(qū)同源性較小，因而各個(gè)TLRs的配體結(jié)構(gòu)不同，其中LPS、紫杉醇、F蛋白、熱休克蛋白60、防御素、纖維蛋白為Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)的配體[6]。TLRs胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)與白介素1受體1(IL-1R1)的胞內(nèi)區(qū)相似，稱為TLR/IL-R1相似區(qū)(TLR/IL-R1 homologous region，TIR)。通過TLRs的跨膜結(jié)構(gòu)可將相關(guān)抗原刺激信號(hào)傳到入細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生復(fù)雜的級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活化，介導(dǎo)炎性介質(zhì)基因表達(dá)，引起相應(yīng)炎癥介質(zhì)的合成和釋放，從而進(jìn)一步趨化、激活、活化免疫細(xì)胞，啟動(dòng)相關(guān)的非特異性免疫和特異性免疫。其中TLR4主要經(jīng)以下2 條途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：即TLR4-MyD88/IL-1受體相關(guān)激酶/NF-κB誘導(dǎo)激酶途徑(即NF-κB途徑)和 TLR4-MyD88/IL—l受體相關(guān)激酶/絲裂原活化蛋白激酶途徑，最終導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的合成與釋放[7,8]。TLRs還能識(shí)別體內(nèi)的“危險(xiǎn)信號(hào)”(danger-associated molecular patterns，DAMPs)，如受損傷細(xì)胞或壞死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性成分、低鉀、尿酸結(jié)晶等[9]。IL-33作為細(xì)胞因子主要是由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，變應(yīng)原、感染、應(yīng)激反應(yīng)等因素均可破壞上皮屏障，造成上皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生和釋放IL-33等細(xì)胞因子[10]。在對(duì)哮喘的研究中發(fā)現(xiàn)，過敏原、污染、病毒等導(dǎo)致肺上皮損傷，從而激活上皮細(xì)胞模式識(shí)別TLR4，當(dāng)TLR4信號(hào)通路被激活后，IL-33表達(dá)可增加[11]。

2 IL-33的活化、分泌、相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及生物學(xué)活性

2.1IL-33的活化 IL-33原蛋白分子需經(jīng)激活才能發(fā)揮生物學(xué)作用。既往認(rèn)為IL-33原蛋白經(jīng)胱天蛋白酶1(caspase-1)裂解后與溶酶體膜融合，才能成為具有生物活性的細(xì)胞因子釋放到細(xì)胞外[12]。還有研究認(rèn)為caspase-1既有激活I(lǐng)L-33的作用，也有使其失活的作用[13]。另一研究發(fā)現(xiàn)IL-33 1～270在細(xì)胞外經(jīng)中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、組織蛋白酶G和彈性蛋白酶酶切，產(chǎn)生三種活性形式：IL-33 95～270、IL-33 99～270、IL-33 109～270，大大提高了IL-33的生物學(xué)活性[14]。

2.2IL-33的分泌及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路 活化后的IL-33可結(jié)合核染色粒調(diào)節(jié)基因表達(dá)，起逆轉(zhuǎn)錄作用；也可分泌到細(xì)胞外，結(jié)合周圍及自身的受體，發(fā)揮細(xì)胞因子的作用。因此IL-33具有抗炎及致炎的雙重作用[15]。

2.2.1IL-33的抗炎作用途徑 研究發(fā)現(xiàn)IL-33以自分泌方式進(jìn)入細(xì)胞核中，通過N末端與NF-κB p65 N末端的Rel同源結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，減少NF-κB p65與其同源DNA的結(jié)合，從而減少p65觸發(fā)的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)IκBα、TNF-α、C-REL基因表達(dá)，抑制IL-33/ST2通路的信號(hào)傳遞[16]。但體內(nèi)IL-33作為逆轉(zhuǎn)錄因子的研究目前尚無報(bào)道。

2.2.2IL-33的致炎作用途徑 ST2(homolog of sulfotransferase 2)是IL-33的特異性受體，屬于IL-1/TLRs受體超家族成員，由Tominaqa等(1989)在BALB/c-3T3細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)該基因，隨后證實(shí)ST2基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物共四個(gè)亞型：ST2L、sST2(可溶性的ST2，soluble ST2)、ST2LV和ST2V，其中ST2L和sST2含量最多。ST2L是跨膜型膜蛋白受體，分為胞外區(qū)、胞膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)，由三個(gè)細(xì)胞外的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域組成。sST2和ST2L的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域是共同的，但sST2缺少跨膜和細(xì)胞內(nèi)的Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域。

在細(xì)胞受到刺激后IL-33以分泌泡的形式釋放到組織間液中，釋放后的IL-33與各類細(xì)胞的細(xì)胞膜表面受體ST2L結(jié)合從而激活I(lǐng)L-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)通路。當(dāng)IL-33和 ST2L胞外區(qū)的免疫球蛋白結(jié)合，且ST2L與IL-1RACP(白介素-1受體輔助蛋白)結(jié)合形成受體復(fù)合物時(shí),方可將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)，激活銜接蛋白骨髓分化因子MyD88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和MyD88銜接蛋白(MyD88-adapter like，MAL)，從而調(diào)節(jié)白介素-1受體相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase，I-RAK)，I-RAK可促進(jìn)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(tumor necrosis factor-associated factor 6，TRAF6)前體活化為TRAF6。TRAF6一方面可激活絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated prtein kinases，MAPK)，進(jìn)而促進(jìn)C-JUN的N端激酶活化，最終生成核轉(zhuǎn)錄因子AP-1(activation-protein-1)；另一方面TRAF6可使IKB(Inhibition of KB)與NF-κB結(jié)合的復(fù)合物分解形成IKB和NF-κB。生成的AP-1、NF-κB作為核因子，從胞質(zhì)內(nèi)生成后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用[17]。sST2作為負(fù)調(diào)節(jié)因子，與白介素-1受體輔助蛋白(IL-1R accessoryprotein,IL-1RACP)形成的復(fù)合物會(huì)抑制IL-33的生物學(xué)活性，即當(dāng)IL-33與sST2/IL-1RACP復(fù)合物結(jié)合后，IL-33不能結(jié)合到ST2L位點(diǎn)，抑制了IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)通路[18]。單一免疫球蛋白IL-1受體相關(guān)分子/Toll IL-1R8(SIGIRR，TIR8)和ST2L緊密結(jié)合后，也可阻斷IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)通路[19]。

2.3IL-33的生物學(xué)意義 ST2L在Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)，在Th1細(xì)胞表面不表達(dá)，各類細(xì)胞的IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)激活后會(huì)產(chǎn)生與其相關(guān)的細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)免疫炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)。 IL-33激活Th2細(xì)胞IL-33/ST2信號(hào)通路后，使之分泌產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子[20]。IL-33激活嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞IL-33/ST2信號(hào)通路后使之分泌產(chǎn)生IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13等[21]；如協(xié)同相關(guān)抗原可同時(shí)促使細(xì)胞脫顆粒[22]。IL-33激活肥大細(xì)胞IL-33/ST2信號(hào)通路后，使之分泌產(chǎn)生IL-6、IL-13、MCP-1、MCP-3、TNF-α等細(xì)胞因子[23]；如協(xié)同肥大細(xì)胞表面的IgE可促使肥大細(xì)胞脫顆粒[24]。同時(shí)IL-33可作為Th2細(xì)胞的誘導(dǎo)介質(zhì)，可介導(dǎo)細(xì)胞的活化和遷徙，使Th2細(xì)胞到達(dá)相關(guān)炎癥部位發(fā)揮生物學(xué)效能; 也可通過誘導(dǎo)化學(xué)引物產(chǎn)生，從而促進(jìn)嗜酸性、嗜堿性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞局部聚集[25]。

近年來大量研究發(fā)現(xiàn)IL-33與多種免疫炎癥性疾病相關(guān)，如：自身免疫性疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)；變態(tài)反應(yīng)性疾病(哮喘、過敏性鼻炎等)；炎癥性疾病(肺炎、鼻息肉等)；心肺疾病(心衰、擴(kuò)心病等)[26～28]。但尚未見在分泌性中耳炎疾病中研究的報(bào)道。

3 IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究

3.1IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與哮喘的關(guān)系 哮喘是Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的氣道阻塞性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LPS激活TLR4/TRIF信號(hào)通路產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子及抗原呈遞細(xì)胞激活，使CD4+初始型輔助性T細(xì)胞活化為Th2細(xì)胞，導(dǎo)致Th2細(xì)胞反應(yīng)偏極化，大量IL-3、IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子釋放[29]；繼而IL-4作用于B細(xì)胞，IL-3作用于肥大細(xì)胞，IL-5作用于嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，使之聚集、激活各種炎性介質(zhì)，增加毛細(xì)血管通透性，腺體分泌亢進(jìn)，致氣道呈現(xiàn)高反應(yīng)性[30]。

哮喘患者血清中IL-33明顯高于健康人群[33]。當(dāng)寄生蟲、病毒感染或機(jī)械損傷作用于呼吸道上皮細(xì)胞，其釋放炎癥因子IL-33等，誘導(dǎo)Th2型氣道免疫反應(yīng)，引起氣管收縮、氣道病理學(xué)變化[32，33]。研究證明ST2L在Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面表達(dá)，IL-33可直接促進(jìn)Th2細(xì)胞活化，釋放IL-5、IL-13等細(xì)胞因子[34]。

3.2IL-33與變應(yīng)性鼻炎關(guān)系 2012年Kamekura等[35]發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎患者血清中IL-33的含量上升，并且在其鼻粘膜上皮細(xì)胞中IL-33和ST2表達(dá)增加。杜云艷等[36]于2015年發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎患者鼻粘膜中IL-33、ST2的陽性細(xì)胞數(shù)，IL-33、ST2蛋白含量及IL-33、ST2的mRNA表達(dá)均明顯增加。說明過敏性鼻炎也存在以IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)激活的相關(guān)免疫反應(yīng)。

3.3IL-33與慢性鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)之間的關(guān)系 Dong等[37]發(fā)現(xiàn)鼻息肉患者息肉黏膜內(nèi)TLR2和TLR4mRNA表達(dá)明顯高于正常組。丁楠等[38]發(fā)現(xiàn)鼻息肉組織內(nèi)TLR2及NF-κB蛋白表達(dá)明顯增加，且TLR2和NF-κB表達(dá)呈正相關(guān)，以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度也和TLR2、 NF-κB呈正相關(guān)。根據(jù)伴或不伴鼻息肉可分為伴鼻息肉的慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis with polyps，CRSwNP)和不伴鼻息肉的慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)。根據(jù)是否存在嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)的優(yōu)勢(shì)浸潤，可分為誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答的嗜酸粒細(xì)胞性鼻息肉(ECRS)和誘導(dǎo)較強(qiáng)Th1 免疫應(yīng)答(與INF-γ、TGF-β表達(dá)增加，中性粒細(xì)胞性炎癥相關(guān))的非嗜酸粒細(xì)胞鼻息肉(non-ECRS)。Ishinaga等[39]研究證實(shí)相比非嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的CRS組，IL-33mRNA在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的CRS組鼻粘膜組織中表達(dá)明顯上調(diào)。Douglas等[40]發(fā)現(xiàn)術(shù)后頑固性CRSwNP患者鼻粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)IL-33含量較術(shù)后無復(fù)發(fā)CRSwNP患者成倍增長。目前CRS持續(xù)炎癥反應(yīng)的病理生理機(jī)制仍未被闡明，推測(cè)IL-33及其受體ST2可能是介導(dǎo)CRS，尤其是ECRS患者和頑固性CRSwNP患者鼻粘膜上皮和Th2免疫應(yīng)答之間聯(lián)系的關(guān)鍵因子。

4 IL-33/ST2信號(hào)通路與分泌性中耳炎

4.1分泌性中耳炎與非特異性免疫及TRLs信號(hào)通路的研究 既往在分泌性中耳炎患者中耳積液內(nèi)檢出細(xì)菌[41～43]、病毒[44，45]、衣原體[48，49]等病原微生物。兒童OME發(fā)病率高，這與兒童咽鼓管解剖的特點(diǎn)和易合并腺樣體肥大有關(guān)，一旦繼發(fā)上呼吸道感染，兒童易發(fā)生中耳腔細(xì)菌感染，并且兒童患者較成人可檢出多種條件致病菌。Cho等[48]在OME患者中耳積液中檢測(cè)到革蘭氏陰性菌的組成成分LPS，并發(fā)現(xiàn)LPS可導(dǎo)致OME的發(fā)病和遷延不愈。Ovesen等[50]用LPS作為炎癥刺激因子作用于體外培養(yǎng)的中耳黏膜上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)NF-κB的表達(dá)增加。既往研究觀察到OME大鼠模型中咽鼓管及中耳腔內(nèi)可見細(xì)胞膜損害，上皮細(xì)胞間隙增寬，管腔內(nèi)有大量炎性滲出物及脫落上皮，咽鼓管及中耳黏膜腫脹，杯狀細(xì)胞增多，黏膜下嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞大量浸潤，纖毛排列紊亂及脫落等組織病理改變[50,51]；提示OME發(fā)病過程中出現(xiàn)中耳腔黏膜上皮細(xì)胞大量受損情況。

上述研究提示，OME發(fā)病初期通過機(jī)體固有免疫系統(tǒng)發(fā)揮防御功能，即當(dāng)中耳腔內(nèi)被相關(guān)病原微生物入侵后，病原微生物本身攜帶的PPRs；咽鼓管功能不良、咽鼓管阻塞等產(chǎn)生的病理生理因素導(dǎo)致的中耳黏膜上皮細(xì)胞損傷或壞死后釋放的內(nèi)源性成份DAMPs；以及環(huán)境中的變應(yīng)原，三者分別作用于中耳腔局部微環(huán)境中，與中耳黏膜內(nèi)固有的免疫細(xì)胞(上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)表面的TRL結(jié)合，激活TRL信號(hào)途徑，導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞活化，從而表達(dá)和分泌多種前炎癥細(xì)胞因子(如IL-33、IL-6、IL-12等)。這些促炎因子可促進(jìn)抗原呈遞，使Th1/Th2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)失衡，還將可能成為固有免疫向特異性免疫反應(yīng)發(fā)展之間聯(lián)系的橋梁。

4.2分泌性中耳炎與Th2細(xì)胞免疫偏極化的研究 如今作為OME重要的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制之一的Th2/Th1細(xì)胞失衡機(jī)制已受到越來越多的研究證實(shí)。趙守琴等在變應(yīng)原激發(fā)成的OME大鼠模型中發(fā)現(xiàn)Th2型細(xì)胞因子IL-4合成顯著增加，Th1型細(xì)胞因子IFN-γ相對(duì)減少，且IL-4/IFN-γ(Th2/Th1)比值一致性增高，出現(xiàn)Th2細(xì)胞免疫偏極化[52，53]。隨即他們發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)原刺激下的OME大鼠中耳微環(huán)境中NF-κB的過度活化，參與中耳微環(huán)境Th2細(xì)胞反應(yīng)性增值和分化的調(diào)節(jié)過程，在OME大鼠變應(yīng)性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，NF-κB活性狀態(tài)成為預(yù)示中耳局部炎癥加重的關(guān)鍵指標(biāo)[54]。提示在OME的病程中，中耳腔黏膜內(nèi)的細(xì)胞存在IkB激酶活化途徑的激活，活化轉(zhuǎn)錄NF-κB因子,使之大量釋放。且該傳導(dǎo)通路的激活與OME局部中耳環(huán)境Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡現(xiàn)象密切相關(guān)。因此進(jìn)一步提示中耳腔黏膜內(nèi)存在固有免疫細(xì)胞的激活，導(dǎo)致大量前炎癥因子釋放，從而對(duì)Th2 細(xì)胞的增值、分化及聚集產(chǎn)生影響。

隨著IL-33/ST2信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)及其介導(dǎo)的上皮屏障受損機(jī)制的提出，IL-33的產(chǎn)生、作用機(jī)制和其參與的呼吸道黏膜上皮內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，以及該信號(hào)通路在中耳炎的發(fā)生、發(fā)展及遷延不愈中可能的分子作用機(jī)制有待于進(jìn)一步探索。若IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)通路參與到OME發(fā)病過程中，臨床則可以通過干預(yù)和阻斷這一病程對(duì)中耳炎進(jìn)行早期干預(yù)，以阻斷OME的炎癥過程，從而探索新的治療方向，改善中耳炎患者預(yù)后。