盧慧，孫瑋，高冠起

在惡性腫瘤中高鈣血癥是最常見的并發(fā)癥之一，通常被稱為惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥（malignancy-associated hypercalcemia，MAH），其發(fā)病率為3%～30%［1-2］。MAH多見于實體瘤、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤等，但急性B淋巴細(xì)胞白血?。╝cute B-lymphoblastic leukemia，B-ALL）合并高鈣血癥罕見［3-4］，尤其是青少年B-ALL。本研究探討了1例以高鈣血癥表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的青少年B-ALL，現(xiàn)報告如下。

1 病例報告

患者 男，16歲。主因惡心、嘔吐3 d，于2017年5月9日入我院。患者3 d前無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無嘔血，無腹痛，無頭暈、頭痛，無寒戰(zhàn)、發(fā)熱，遂來我院門診。初步查體：血鈣3.64 mmol/L，血磷2.05 mmol/L，血鉀4.31 mmol/L，血鈉 142.9 mmol/L，血氯97.4 mmol/L，尿素氮5.46 mmol/L，肌酐100.6 μmol/L，尿酸819.9 μmol/L，總蛋白79.0 g/L，白蛋白47.8 g/L，乳酸脫氫酶778.2 IU/L，以“高鈣血癥，原因待查”收入院。患者既往體鍵，否認(rèn)家族遺傳病史。

入院后查體：體溫37℃，脈搏111次/min，呼吸17次/min，血壓128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。發(fā)育正常，全身皮膚黏膜無蒼白、黃染和出血點。全身淺表淋巴結(jié)無腫大，甲狀腺無腫大，胸骨及脊柱有壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律不齊，無雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，四肢正常，雙下肢無水腫，病理反射未引出。初步診斷：高鈣血癥（重度），原因待查；高尿酸血癥。

診療經(jīng)過：入院后立即予以大量生理鹽水補液；呋塞米20 mg靜脈注射，每日1次；帕米磷酸二鈉針60 mg靜脈滴注，臨時應(yīng)用1次；鮭降鈣素針50 U皮下注射，每12 h 1次；地塞米松針5 mg靜脈注射，每日1次；5%碳酸氫鈉150 mL靜脈滴注，每日1次；同時給予護(hù)胃、止吐等治療。入院次日查體：血鈣3.64 mmol/L，血磷 1.44 mmol/L，血鉀4.28 mmol/L，血鈉141.4 mmol/L，血氯97.3 mmol/L，尿素氮6.49 mmol/L，肌酐97.3 μmol/L，尿酸937.6 μmol/L，總蛋白82.1 g/L，白蛋白48.4 g/L，乳酸脫氫酶756.4 IU/L，肌酸激酶89.8 IU/L，肌酸激酶同工酶0.491 μg/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶26.7 IU/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶25.3 IU/L；白細(xì)胞計數(shù)7.45×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)5.32×1012/L，血紅蛋白159.0 g/L，血小板計數(shù)250×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)5.17×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)1.38×109/L；血沉2 mm/1 h；C-反應(yīng)蛋白11.2 mg/L；全段甲狀旁腺激素18.26 ng/L，25-羥基維生素D 11.11 μg/L；降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺激素、λ-輕鏈、κ-輕鏈、β2微球蛋白、免疫球蛋白等正常；雙肺CT、腹部、心臟、甲狀腺、頸部淋巴結(jié)等彩超未見異常，頭顱、足部、雙手等X線片正常。入院第3天患者主訴胸骨疼痛，測體溫38.5℃，給予抗感染治療。入院第4天血鈣2.33 mmol/L、尿酸267.1 mmol/L。懷疑血液系統(tǒng)惡性腫瘤，為明確病因，于2017年5月12日轉(zhuǎn)入血液科，復(fù)查白細(xì)胞計數(shù)4.56×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.19×1012/L，血紅蛋白 124.0 g/L，血小板計數(shù)171×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.60×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)1.26×109/L，幼稚粒細(xì)胞絕對值0.001×109/L，幼稚粒細(xì)胞百分比0.02%，白細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常；骨髓活檢示急性淋巴細(xì)胞白血??；骨髓流式免疫分型：骨髓標(biāo)本中可見原始B細(xì)胞，占有核細(xì)胞44.60%，人類白細(xì)胞抗原-DR（human leucocyte antigen-DR，HLA-DR）、分化抗原（cluster of differentiation，CD）38、CD19、CD10、CD9、cCD79a、末 端 脫 氧 核 酸 轉(zhuǎn) 移 酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）表達(dá)，CD123、CD22、cIgM弱表達(dá)，CD117、CD34、CD20、CD7、CD33、CD64、CD13、CD11b、CD15、CD16、CD4、CD36、CD14、髓 過 氧 化 物 酶（myeloperoxidase，MPO）、cCD3、mCD3、CD56、sIgM不表達(dá)，為B淋巴母細(xì)胞表型?；驒z測：BCR-ABL、MLL-AF4、MLLAF1q、MLL-AF1p、TEL-AML1、E2A-PBX1、E2A-HLF、SILTAL1、MLL-AFX融合基因均陰性。骨髓染色體核型分析：46，XY，未見克隆型異常。明確診斷為B-ALL合并MAH和高尿酸血癥。2017年5月14日患者家屬要求出院。2017年10月5日電話隨訪，患者于2017年5月17日至2017年9月30日在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院接受化療，等待骨髓移植。

2 討論

研究顯示，B-ALL合并MAH的臨床癥狀無特異性，以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀最常見，血鈣大于3.5 mmol/L，影像學(xué)提示骨質(zhì)破壞，肝、脾、淋巴結(jié)無明顯腫大，外周血象正?；蜉p度異常，血涂片常缺乏原始細(xì)胞，易導(dǎo)致漏診或誤診［5-7］。本例患者以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀，血鈣達(dá)3.64 mmol/L，血常規(guī)正常，缺乏典型白血病癥狀，與文獻(xiàn)報道一致，導(dǎo)致最初診斷未考慮B-ALL。通過完善甲狀旁腺素、腫瘤標(biāo)志物、肺CT、輕鏈、免疫球蛋白、甲狀腺激素等檢查，排除了甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、惡性實體瘤、MM及甲狀腺功能亢進(jìn)癥?；颊?5-羥基維生素D水平偏低，且否認(rèn)服用維生素D和糖皮質(zhì)激素，所以也排除藥物因素引起的高鈣血癥。

患者尿酸、乳酸脫氫酶等反映機體高代謝狀態(tài)的指標(biāo)顯著升高，入院時胸骨及脊柱壓痛，卻未引起重視。入院第3天患者訴胸骨疼痛，開始高度懷疑白血病。在白血病中由于腫瘤細(xì)胞的核蛋白代謝加速，尿酸的產(chǎn)生和排泄會增加，且尿酸增加的程度和腫瘤細(xì)胞劇烈代謝及破壞有關(guān)［8］；同時腫瘤細(xì)胞中基因的異常調(diào)控會導(dǎo)致乳酸脫氫酶合成增加，腫瘤細(xì)胞能量代謝障礙及大量損傷破壞也會導(dǎo)致乳酸脫氫酶釋放增加［8］，所以尿酸和乳酸脫氫酶升高提示機體存在較大的腫瘤負(fù)荷，考慮白血病。骨髓活檢、骨髓流式免疫分型及基因檢測，明確診斷B-ALL。

B-ALL合并MAH主要涉及以下兩個機制：一是腫瘤直接浸潤或轉(zhuǎn)移引起局部骨質(zhì)破壞［9］；二是腫瘤細(xì)胞分泌體液因子升高，如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、骨化三醇等，其中以PTHrP最常見［10-11］。另外在B-ALL中，淋巴母細(xì)胞已被證實可直接產(chǎn)生PTHrP［12］。這些體液因子可促進(jìn)核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）在成骨細(xì)胞的表達(dá)，并與核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化，增加骨吸收，引起MAH［11,13-14］。由于條件限制，該患者未行全身骨骼掃描檢查，PTHrP、IL-1、IL-6等體液因子無法測定，所以該患者發(fā)生MAH的具體機制尚不清楚。

MAH治療原則包括降血鈣和治療原發(fā)病。降血鈣方案有：（1）大量補液、利尿，促進(jìn)尿鈣排泄。（2）應(yīng)用二磷酸鹽和降鈣素抑制破骨細(xì)胞骨吸收，降低血鈣，其中二磷酸鹽通過直接抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，縮短破骨細(xì)胞半衰期等機制達(dá)到持久的降血鈣作用，是目前應(yīng)用最廣泛的藥物［15］。（3）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制腸道鈣吸收、增加尿鈣排泄而降血鈣。（4）必要時可行血液或腹膜透析。此外新型藥物如抗PTHrP抗體及RANKL抑制劑狄諾塞麥（denosumab）還在臨床試驗階段［13］。本例患者入院后立即給予補液、利尿、堿化尿液、帕米磷酸鹽、降鈣素、地塞米松等治療，血鈣、尿酸降至正常。

綜上所述，在臨床診療中，對伴高尿酸血癥的高鈣血癥青少年患者，在病因鑒別診斷中，即使外周血象正常，無典型白血病癥狀，也需警惕白血病，骨髓穿刺等檢查是必要的，做到早期診斷，及時治療，避免延遲診斷給患者帶來危及生命的風(fēng)險。