王翠華,劉衍恭,鄭明奇△
細胞內(nèi)的脂質(zhì)蛋白被稱為脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPs)[1],哺乳動物的FABPs大量存在于細胞質(zhì)中,分子質(zhì)量為14~15 ku,主要參與長鏈脂肪酸的結(jié)合和運輸,在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著重要作用。FABPs在人類組織中普遍表達,迄今為止,至少發(fā)現(xiàn)了9種FABPs,包括肝臟(L-)、腸(I-)、心臟(H-)、脂肪(A-),表皮(E-),回腸(IL-)、腦(B-)、髓鞘(M-)和睪丸(T-)[1]。當(dāng)組織受損時,大量的FABPs快速釋放入血,導(dǎo)致血液中的含量迅速上升[2]。已有證據(jù)表明FABPs在肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[1]。本文主要闡述心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)在心血管疾病中的作用。
H-FABP也稱FABP3,主要在心臟和骨骼肌中表達,在大腦、腎皮質(zhì)、肺、睪丸、主動脈、腎上腺、乳腺、胎盤、卵巢和褐色脂肪組織中也有少量表達[3]。編碼H-FABP的基因位于人類基因組1號染色體或小鼠基因組5號染色體上[3]。H-FABP在長鏈脂肪酸進入線粒體進行β氧化時起著關(guān)鍵的作用[3],眾所周知,脂肪酸氧化可以供應(yīng)機體所需的能量,而H-FABP在正常心臟的脂質(zhì)代謝中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),H-FABP基因敲除小鼠心臟組織對長鏈脂肪酸的攝取急劇下降,而對葡萄糖的攝取有所增加,此時脂肪酸不能進入線粒體進行β氧化,心肌的主要能量來源由脂質(zhì)變成了糖類[4]。目前,臨床上H-FABP主要作為急性心肌梗死(AMI)的早期診斷指標[1]。H-FABP檢測方法主要由酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、熒光免疫層析法和乳膠微粒增強免疫比濁法。最近有研究使用FABPulous BV作為測試點,在5 min內(nèi)就可檢測到H-FABP[5]。
研究表明H-FABP水平受年齡、性別和心電圖,如左心室肥厚、室性早搏、ST-T段異常影響[6]。HFABP主要通過腎臟代謝排出體外,隨著年齡的增長,腎功能逐漸衰退,H-FABP排出率下降,這可能是年齡影響血清H-FABP濃度的原因之一。此外老年人群心肌局部缺血和心室肌細胞的喪失也可導(dǎo)致血清H-FABP升高。H-FABP水平性別差異的生理機制尚不清楚,一種解釋是男性較女性有發(fā)達的肌肉組織,因此男性血清H-FABP濃度高于女性。此外,H-FABP水平也受睪酮水平影響[7]。
心血管疾病是世界范圍內(nèi)致殘和過早死亡的主要原因,其預(yù)防和風(fēng)險分層仍然不能滿足目前的醫(yī)療需求。最近的臨床研究中H-FABP主要集中在疾病的預(yù)后能力上,如AMI、心力衰竭(HF)、心律失常等。
3.1 H-FABP與急性冠脈綜合征(ACS)的關(guān)系
3.1.1 H-FABP在ACS中的作用 ACS是指冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛,引起血栓形成所導(dǎo)致的心臟急性缺血綜合征,包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)。ACS目前仍然是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一,早期、準確診斷ACS可降低心臟驟停的發(fā)生率。目前研究主要集中于改善ACS患者的預(yù)后。在心臟特異性生物標志物中,心肌肌鈣蛋白T(cTnT)是ACS患者檢測的首選指標,但并非所有ACS患者的cTnT水平都升高,并且心肌受損時cTnT釋放到血液的時間較晚[8],肌鈣蛋白對ACS的早期診斷不是很理想,因此,尋求更早期的生物標志物可能有助于排除ACS。
H-FABP作為ACS早期診斷的臨床指標已被廣泛研究。H-FABP在心肌細胞中含量豐富,生理情況下以各種游離形式存在于心肌細胞的胞漿內(nèi),在正常人的血漿和尿液中含量極少[3],由于分子質(zhì)量比較小,H-FABP可以通過內(nèi)皮直接進入血液,這使其能在心肌細胞損傷后迅速釋放到血液循環(huán)中[9]。血清H-FABP濃度在AMI發(fā)生后1~2 h立即升高,6 h達高峰,并持續(xù)至12 h,24~36 h回落到正常水平[10],由此可知,H-FABP釋放的速度比肌鈣蛋白快,可作為心肌損傷的早期標志物。H-FABP釋放動力學(xué)除了受腎臟清除率的影響,也受冠狀動脈介入治療的影響,在模擬AMI伴肥厚型梗阻性心肌病患者的治療過程中,經(jīng)冠狀動脈消融肥厚心肌時發(fā)現(xiàn)H-FABP水平在短短15 min里升高了40%[11]。
Sotoudeh Anvari等[12]在比較H-FABP與高敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)對診斷AMI的準確性中發(fā)現(xiàn),HFABP敏感度為96.3%,特異度為51.5%,hs-cTnT敏感度為96.0%,特異度為78.0%,他們認為H-FABP可作為診斷AMI的附加心臟生物標志物。Hamza等[8]將H-FABP、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和cTnT進行比較,三者診斷AMI的敏感度分別是92.6%、54.4%和61.8%,特異度分別是75.0%、87.5%和93.8%,認為H-FABP聯(lián)合高敏肌鈣蛋白T(hscTnT)等生化指標,可更安全、更迅速地診斷ACS。Agnello等[13]提出當(dāng)伴有胸痛癥狀的患者在1 h內(nèi)檢測hs-cTnT陰性時,H-FABP陽性則可診斷為AMI。Das[3]發(fā)現(xiàn)H-FABP聯(lián)合hs-cTnT能提高診斷AMI的準確性,如果患者伴有胸痛癥狀,而H-FABP及hscTnT均陰性時,可除外AMI。Gerede等[10]也發(fā)現(xiàn)HFABP能安全、快速、有效地排除NSTEMI。但Xu等[14]在最近的Meta分析中指出,伴有臨床癥狀的患者在3 h內(nèi)常規(guī)檢測H-FABP并不能準確診斷AMI。
目前H-FABP作為獨立診斷AMI的可靠而早期的指標仍有爭議,需要進一步研究和驗證H-FABP對早期診斷ACS的作用。
3.1.2 H-FABP對ACS的預(yù)后評估 盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療ACS患者的死亡率明顯下降,然而在預(yù)防心力衰竭(HF)、致命性心律失常和冠狀動脈血運重建方面仍然任重道遠。因此,除了快速準確地診斷ACS外,使用疾病相關(guān)生物標志物識別高?;颊咭埠苤匾?。
Jeong等[15]采用H-FABP和N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)用于ACS患者的危險分層,發(fā)現(xiàn)HFABP聯(lián)合NT-proBNP可用于預(yù)測ACS住院患者的短期死亡率,結(jié)果可靠,準確性較高。急性冠脈事件方法和管理評估(EMMACE)試驗顯示,患者癥狀出現(xiàn)后的12~24 h,血清H-FABP水平>5.8 μg/L時,預(yù)計在12個月內(nèi)可能會發(fā)生心絞痛[16]。Viswanathan等[17]報道966例疑似ACS患者12個月內(nèi)H-FABP升高與病死率和心肌再梗死的風(fēng)險相關(guān)。Matsumoto等[18]也證明了AMI后HF的病死率和再住院率與持續(xù)升高的H-FABP水平密切相關(guān)。最近有Meta分析研究表明,就預(yù)后而言,H-FABP升高的患者心臟事件和死亡率均較高,提出將其作為ACS的預(yù)后指標,特別是UAP患者[9]。
3.2 H-FABP與HF的關(guān)系
3.2.1 H-FABP對HF的作用 HF是導(dǎo)致住院和死亡的主要原因,尤其是在老年患者中。目前的歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南指出,根據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF),HF患者可分為3個亞組:射血分數(shù)降低HF(HFrEF,LVEF≤0.40),射血分數(shù)中等HF(HfmrEF,0.40<LVEF<0.49)和 射 血 分 數(shù) 正 常 HF(HFpEF,LVEF≥0.50),全球范圍內(nèi)的HFrEF患者超過2 000萬,成人患病率為 2%[19]。研究發(fā)現(xiàn),HFrEF 和HFpEF患者的嚴重程度與H-FABP水平密切相關(guān),考慮兩者可能有共同的病理生理機制,即HFrEF和HFpEF都可以引起H-FABP的釋放[20]。Lichtenauer等[21]提出,對于HFrEF患者,H-FABP是最重要的診斷性生物標志物,血清H-FABP濃度>0.2 μg/L即可診斷為心肌病。Lamounier-Zepter等[22]報道細胞外H-FABP及脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白(A-FABP)水平升高可抑制心臟收縮,加重HF,導(dǎo)致惡性循環(huán)。另有研究在H-FABP基因敲除小鼠中觀察到,細胞攝取和長鏈脂肪酸的脂質(zhì)氧化嚴重受到抑制,而其他FABPs不能彌補這種損失[3]。上述研究提示HF患者心肌能量和心功能的惡化可能與H-FABP從受損心肌釋放有關(guān),因此H-FABP可作為檢測持續(xù)性心肌損傷的可靠指標。
3.2.2 H-FABP對HF患者的預(yù)后評估 大量臨床研究表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、醛固酮受體阻滯劑和β受體阻滯劑治療HFrEF有效。HFpEF發(fā)生的機制尚未確定,但交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可能與HFpEF的發(fā)生有關(guān),HF患者中交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可加重心肌損傷??ňS地洛是第三代β受體阻滯劑,通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和過度激活的神經(jīng)體液因子來延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu),改善心功能,降低死亡率。最近有報道卡維地洛可降低HF患者的血清H-FABP水平[23],間接說明H-FABP釋放可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān),交感神經(jīng)激活可導(dǎo)致H-FABP釋放,進而造成持續(xù)性的心肌損傷。這些研究結(jié)果提升了β受體阻滯劑在心衰患者的治療價值,并且可推測H-FABP是優(yōu)化β受體阻滯劑劑量的可靠指標。Zoair等[24]指出血清H-FABP水平與HF的嚴重程度和臨床結(jié)果密切相關(guān),該研究發(fā)現(xiàn),即使給予最佳的治療方案,HF患者血清H-FABP水平仍然持續(xù)升高。陳永華等[25]研究發(fā)現(xiàn)舒張性HF患者的H-FABP水平明顯高于正常人,經(jīng)過系統(tǒng)的治療后,患者血清HFABP明顯下降,提示舒張性HF的嚴重程度與血清H-FABP水平有一定相關(guān)性。
目前認為腦鈉肽(BNP)是診斷HF的金標準,而肌鈣蛋白和H-FABP可作為HF患者的預(yù)后指標。在充血性心力衰竭(CHF)患者中,H-FABP較肌鈣蛋白檢測心肌損傷的敏感度更高,H-FABP與BNP或NT-proBNP聯(lián)合檢測有助于高危HF患者的危險分層,提高診斷及預(yù)后預(yù)測能力[26]。但H-FABP易受年齡、性別等因素的影響,因此,需要進一步明確H-FABP預(yù)后的臨界值。
3.3 H-FABP在心律失?;颊咧械淖饔?/p>
3.3.1 H-FABP和心房顫動(AF) 心律失常是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因之一,而AF是臨床上最常見的心律失常,AF時快速的心室率可誘發(fā)細胞凋亡,造成心肌細胞損傷,但在心肌受損早期尚無有效檢測手段。Otaki等[27]報道AF時可引起H-FABP水平升高。臨床研究表明,房顫消融術(shù)后血清凋亡標志物,如凋亡刺激片段和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)都出現(xiàn)了明顯下降[28]。心臟交感神經(jīng)顯像顯示,AF可直接激活心交感神經(jīng)功能,而細胞凋亡及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可能會導(dǎo)致H-FABP釋放[29]。李敏等[30]發(fā)現(xiàn)AF患者的H-FABP水平高于無AF患者,H-FABP的診斷特異度明顯優(yōu)于肌鈣蛋白I(cTnI)、CK-MB,甚至優(yōu)于高敏肌鈣蛋白 I(hscTnI)。因此,H-FABP可作為檢測AF患者存在心肌損傷和預(yù)后較敏感的指標。
3.3.2 H-FABP與室性心律失常 目前植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)電擊對危及生命的室性心律失常的一級和二級預(yù)防是有效的,但不適當(dāng)?shù)腎CD電擊會誘導(dǎo)心肌損傷,也會增加HF患者的死亡風(fēng)險。Daidoji等[31]研究表明H-FABP水平與ICD電擊及誘發(fā)的心臟事件發(fā)生密切相關(guān)。Ishigaki等[32]發(fā)現(xiàn)除顫>15 J時,血液中的H-FABP水平在2 h內(nèi)持續(xù)升高,并且24 h內(nèi)不能降到正常水平,而使用<10 J的除顫時則不會導(dǎo)致H-FABP升高,因此H-FABP可能有助于優(yōu)化除顫器的使用。另有報道Brugada綜合征的患者H-FABP也會升高[31]。因此,H-FABP對于心律失常的患者可提供有用的信息。
3.4 H-FABP在有心血管危險因素人群中的作用 心肌損傷的潛在機制是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和胰島素抵抗激活,伴有心血管危險因素的患者心肌損傷更為嚴重。根據(jù)美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會(ACC/AHA)指南,高血壓病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征及周圍血管疾病均是心血管疾病的高危因素。因此,對有高危因素的人群來說,早期識別和危險分層可預(yù)防心血管疾病以及提高生存率。既往心臟的生化指標通常用來診斷或評估心臟疾病,而現(xiàn)在的研究已經(jīng)轉(zhuǎn)向伴有高危因素的人群。眾所周知,cTnI升高與心血管疾病死亡率密切相關(guān),20%~25%的高危人群可檢測到cTnI升高,其中60%發(fā)生于老年人[33]。Otaki等[34]發(fā)現(xiàn)高血壓病、胰島素抵抗、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、慢性腎臟疾病的患者中H-FABP水平升高,說明上述人群可能有潛在的心肌損傷。Setsuta等[35]研究表明對于原發(fā)性高血壓患者,H-FABP是一種新的預(yù)后指標。骨骼肌是體內(nèi)最大的胰島素敏感組織,其特征是長鏈脂肪酸的利用率和儲存率隨胰島素抵抗的增加而增加,H-FABP基因缺失的小鼠在高脂飲食后可減輕胰島素抵抗,表明H-FABP對骨骼肌胰島素抵抗的發(fā)展起重要作用[36]。H-FABP在腎臟參與脂質(zhì)代謝,研究也發(fā)現(xiàn)H-FABP與肥胖相關(guān)腎病關(guān)系密切。
H-FABP是心肌損傷的標志物,當(dāng)心肌細胞受損時,H-FABP可快速釋放入血中,H-FABP不僅在心肌受損診斷的早期有獨特的優(yōu)勢,而且在預(yù)測心血管疾病的危險分層及預(yù)后能力上可作為一個高度可靠的生化指標,為臨床醫(yī)生在診斷及評估疾病時提供很好的幫助。