鄧存良 王波 李燁

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院感染科，四川 瀘州 646000)

肝衰竭是指肝臟受到多種因素(如肝炎病毒感染、非肝炎病毒感染、細菌及寄生蟲感染、代謝異常、藥物及肝毒性物質(zhì)等)所引起的嚴重肝損害，以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。肝衰竭并發(fā)癥多、病情變化快、療效差、病死率高，其短期病死率可高達50%～90%[2]。如能早期準確判斷肝衰竭患者的病情和預后，則對臨床治療方案的制定和選擇極為重要。

1 肝衰竭預后模型

1.1 CTP評分 50余年前，學者Child和Turcotte提出Child-Turotte評分，包括白蛋白、腹水、肝性腦病、總膽紅素(TBIL)和營養(yǎng)狀態(tài)5個指標，用于評估肝硬化患者肝功能儲備狀態(tài)。后經(jīng)學者Push將營養(yǎng)狀態(tài)改為凝血酶原時間而形成Child-Turotte-Pugh評分(見表1)，簡稱CTP評分[3]。該評分模型所需指標簡單、易獲得，且對肝硬化失代償期患者具有較好的預測價值，是肝硬化患者肝臟儲備功能評估、預后判斷的模型[4]。CTP評分越高，說明病情越重，預后越差，病死率越高，生存率越低。然CTP評分存在一些缺陷：①肝性腦病和腹水指標易受人為因素的干擾，具有較強的主觀性。②白蛋白、總膽紅素和凝血酶原時間易受到實驗室檢測方法、檢測試劑的影響。③對總膽紅素大于51umol/L沒有再細分。應該說在一定程度上，膽紅素越高，肝臟功能損傷越重，預后越差。④白蛋白、腹水、肝性腦病易受臨床治療措施的影響。⑤未包括對肝衰竭預后有重要影響的指標，如血清肌酐、血清鈉等。

表1 Child-Turotte-Pugh評分Table 1 Child-Turotte-Pugh score

注：CTP分級標準為總分：A級 5-6分，B級 7-9分，C級 ≥10分

基于上述不足，有學者在CTP評分的基礎上增加肌酐組成新的評估模型，新模型與CTP評分比較，可提高CTP評分對肝硬化預后預測價值，但新模型對肝硬化預后判斷的價值低于MELD評分對肝硬化預后判斷的價值[5]，因此，影響了新模型的的進一步研究。

1.2 KCH標準 KCH(King's College Hospital，HCH)標準是20多年前由英國皇家醫(yī)學院提出，是終末期肝病患者選擇緊急肝移植的標準，也是目前用于評估急性肝衰竭預后最常用的標準之一。研究發(fā)現(xiàn)，病因和肝衰竭預后有著密切的聯(lián)系，KCH根據(jù)病因不同將急性肝衰竭分為乙酰氨基酚相關肝衰竭和非乙酰氨基酚相關急性肝衰竭兩類。KCH包括肝性腦病、動脈血pH、血清肌酐、凝血酶原時間5個指標[6]，這些指標能反映肝昏迷、腎功能、凝血功能障礙及酸中毒的嚴重程度。研究表明，KCH對乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的死亡陽性預測值為84%，陰性預測值為86%，其預測準確性為85%；對非乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的死亡陽性預測值為98%，陰性預測值為82%，預測準確性為95%[6]。但有學者提出異議，認為KCH對乙酰氨基酚中毒相關急性肝衰竭患者死亡預測的準確性只有70%～80%，而對非乙酰氨基酚相關急性肝衰竭患者死亡預測的準確性為55%～92%[7]。一項meta分析進一步明確指出，KCH能更準確預測乙酰氨基酚相關肝衰竭患者的預后(敏感性為58%、特異性為89%)，而對非乙酰氨基酚相關肝衰竭預后判斷(敏感性、特異性分別為58%、74%)不及MELD模型(敏感性為76%，特異性為73%)[8]。

1.3 MELD評分 2000年，美國學者對經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術治療后的231例肝硬化患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，有4項指標和術后短期預后密切相關。它們分別是血肌酐、總膽紅素、國際標準化比值(INR)及引起肝硬化的病因[9]。由這4個指標組成終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)，即MELD評分，預測公式為：MELD 評分=3.8×In[總膽紅素(mg/L)]+11.2×In(INR)+9.6×In[肌酐(mg/L)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性為0；其他原因為1)，結果取整數(shù)[9]。MELD評分越高，說明病情越重，預后往往越差，病死率越高。MELD減少了主觀性較強的指標(如肝性腦病、腹水)，增加了血肌酐。與CTP評分相比，MELD更具有客觀性、科學性，能更好的預測肝硬化、肝衰竭等終末期肝臟疾病的結局，特別是短期預后預測較好，但對總體預后的評估有待商榷。一大宗樣本的meta分析表明，MELD評分對經(jīng)TIPs治療的肝硬化患者近期(3個月內(nèi))病死率的預后評估價值要優(yōu)于CTP分級評分，但對經(jīng)TIPS治療后肝硬化患者總體預后評估價值并沒有足夠的證據(jù)表明MELD優(yōu)于CTP分級[10]。

雖然MELD評分避免了CTP分級的不足，但本身也有不足，比如血清肌酐易受到某些因素的影響，需要在血流動力學穩(wěn)定和充分補充血容量的情況下測定，有學者建議用肌酐清除率替代肌酐值，以便能更客觀的反映肝功能狀態(tài)。文獻報道，MELD對肝硬化病死率的預測與臨床實際存在15%-20%的誤差[11]。針對MELD評分的不足，學者們在MELD評分的基礎上演變出MELD-Na、動態(tài)MELD評分等其他評分系統(tǒng)。低鈉血癥和頑固性腹水可影響肝硬化患者預后，研究者將其納入MELD評分系統(tǒng)中，結果發(fā)現(xiàn)，隨MELD-Na 評分增高，HBV相關慢性肝衰竭患者死亡數(shù)增多。因此，MELD-Na評分對預測HBV相關慢性肝衰竭患者頑固性腹水及急性腎損傷等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生、預后均有意義[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，吲哚箐綠(ICG)清除試驗可反映肝細胞的儲備功能。ICG清除率在急性肝衰竭預后評估具有較高的價值，準確率高達90%，特異度88.9%，靈敏度85%。我國學者檢測HBV相關慢加急性肝衰竭患者24小時內(nèi)吲哚箐綠15分鐘滯留率(ICGR15)，發(fā)現(xiàn)MELD評分與ICGR15存在正相關性，將二者建立logistic回歸模型，簡稱MELD-ICGR15模型：P=0.193×MELD+0.130×ICGR15-11.256，新模型對HBV相關慢加急性肝衰竭短期預后預測的準確性為88%，敏感性為89.6%，特異性為75.4%[13]。但ICG清除率易受肝臟血流、膽汁排泄的影響。

但MELD及其衍生的模型主要適用于肝硬化患者的預后評估。在我國，主要是在慢性病毒肝炎基礎上發(fā)生的肝功能急性失代償或肝衰竭。因此，MELD及衍生的評估模型在我國是否適用尚需進一步研究。

1.4 CLIF-SOFA評分 序貫器官功能衰竭評估(Sequential organ failure assessment，SOFA)系統(tǒng)于1994年由歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會制定，包含呼吸、心血管、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟及腎臟等六大系統(tǒng)或器官，評分若≥12分往往提示預后不良，能較準確評估器官功能衰竭的嚴重程度和具有良好的預后評估價值[14]。SOFA評分指標具有客觀、簡單、易獲得且可靠性較高的特點，對所評價器官或臟器的特異性較高。其主要用于重癥監(jiān)護病房危重患者預后的評估，對肝衰竭預后評估是否適用尚需進一步證實。

近年來，歐洲肝病學會慢性肝衰竭學組在SOFA的基礎上制定慢性肝衰竭-SOFA(Chronic liver failure-SOFA,CLIF-SOFA)評分(見表2)。有學者用CLIF-SOFA評分研究對肝衰竭預后的評估價值，納入345例急性失代償期酒精性肝硬化患者，用CLIF-SOFA 評分ROC曲線下面積和其他評分模型(包括MELD評分、MELD-Na、Refit-MELD、Refit-Na及CTP分級)比較發(fā)現(xiàn)，CLIF-SOFA比其他評分系統(tǒng)更能準確的預測酒精性肝硬化急性失代償期患者的預后[16]。有學者將CLIF-SOFA評分與亞太肝病協(xié)會定義下的慢加急性肝衰竭標準比較，研究二者對慢加急性肝衰竭患者短期預后的評估，結果發(fā)現(xiàn)CLIF-SOFA評分對肝衰竭短期預后的評估價值要優(yōu)于亞太肝病協(xié)會(Asia-pacific Association for the Study of liver，APASL)的標準，且對短期病死率預測的準確性為71.1%(APASL標準為68.4%)[17]。

表2 慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估評分[15]Table 2 Chronic liver failure-sequential organ failure assessment score

注：MAP.平均動脈壓 ；PaO2/FiO2.氧合指數(shù)；SpO2 /FiO2.動脈血氧飽和度/吸入氣體氧含量。①多巴胺或多巴酚丁胺或(去甲)腎上腺素使用時間至少>1小時(劑量單位ug.kg-1.min-1)

1.5 其他模型 肝衰竭病理生理發(fā)生發(fā)展過程極其復雜，肝衰竭預后與多種因素有關，單一因素不能全面的反映各因素間的關系和正確肝衰竭判斷預后。因此，預后模型采用多因素指標建立回歸模型。Knaus等學者先后提出急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ/Ⅲ(APACHEⅡ/Ⅲ)。APACHEⅡ評分由急性生理學評分(Acute physiology score，APS)、年齡和慢性健康狀態(tài)(chronic health points，CPS)組成。其中APS包括12項指標，每項0-4分。年齡分值0-6分，CPS 2-5分。最后得分為三項之和，總分值0-71分。APACHE Ⅲ評分是在APACHE Ⅱ的基礎上增加尿素氮、尿量、膽紅素、白蛋白和葡萄糖5個指標[18]。評分越高，病死率越高，但APACHEⅡ/Ⅲ評分廣泛用于評估ICU危重患者的預后，在肝衰竭預后方面研究較少。Kakisaka等學者提出日本肝性腦病預測模型(the Japan hepatic encephalopathy prediction model ，J-HEPM)，由總膽紅素、凝血酶原活動度、年齡、病因4個指標組成，J-HEPM預測公式為：λ=[0.629×In(1+總膽紅素(mg/dL))]-[0.065×PT(%)]+[1.388×年齡]+[0.868×病因]-1.156。其中年齡：超過50歲為1，否則為0；病因：非乙酰氨基酚相關急性肝衰竭、乙型肝炎、自身免疫性肝炎或未知原因的為1，否則為0。與MELD和MELD-Na比較，J-HEPM能有效預測肝衰竭患者的預后，受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積為0.93[19]。但J-HEPM主要用于預測在各種肝臟疾病基礎上發(fā)生肝性腦病的可能性，在肝衰竭預后方面尚需進一步研究。我國學者在MELD基礎上增加4個指標(如肝性腦病、甲胎蛋白、白細胞計數(shù)、年齡)組成新的模型，預測公式為：R= 0.174 ×MELD+ 1.106 ×肝性腦病-(0.003 × 甲胎蛋白) + (0.237 × 白細胞計數(shù))+(0.103 × 年齡) -11.388。對HBV相關慢加急性肝衰竭近期病死率預測的敏感性為91.5%，特異性為70.9%[20]。盡管這些評分模型和肝衰竭預后有一定關系，但尚未得到廣泛認可。

2 肝衰竭預后因素

研究發(fā)現(xiàn)許多生物學指標和肝衰竭預后具有密切的關系，得到學者較為公認的和肝衰竭預后密切相關的指標有總膽紅素、凝血酶原活動度、凝血酶原時間國際標準化比值、白細胞等。當這些指標升高時往往提示預后較差，常用來幫助臨床醫(yī)生診斷和判斷肝衰竭患者的臨床轉(zhuǎn)歸。近年發(fā)現(xiàn)一些新的分子標志物與肝衰竭預后密切相關。主要分為三類，一是與肝細胞增殖、再生相關指標，如甲胎蛋白、粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)[21]、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[22]、促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)[23]等。二是與肝細胞凋亡或壞死相關指標，如腫瘤壞死因子、單核細胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、巨噬細胞炎性蛋白-3α(macrophage inflammatory protein-3α，MIP-3α)[21]、 IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17[24-25]等。三是其他相關指標，如血清M65抗原、M30/M65比值[26]、促甲狀腺激素、可溶性sCD163[27]、肝型脂肪酸結合蛋白[28]、淋巴細胞和中性粒細胞比值、淋巴細胞和單核細胞比值[29]、miR-122[30]、肝臟體積和腹部面積比[31]、半乳糖凝集素-9[32]、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(Advanced Oxidation Protein Products，AOPP)、鈣結合蛋白S100A12、可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物[33]、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1[34]等。

3 小結與展望

目前治療肝衰竭主要采用內(nèi)科綜合治療、人工肝支持治療以及原位肝移植。由于治療手段有限，肝衰竭病死率仍很高。因此，早期判斷肝衰竭預后尤為重要，盡管近年國內(nèi)外學者在肝衰竭預后評估方面取得較多成果，但仍沒有被大家廣泛認可的評估模型或指標。CTP評分、CLIF-SOFA、MELD及其衍生的模型主要用于肝硬化基礎上的慢性肝衰竭預后評估，KCH主要用于藥物相關急性肝衰竭預后的判斷，尤其是乙酰氨基酚相關肝衰竭。在我國，主要是在慢性病毒肝炎基礎上發(fā)生的肝衰竭，以慢加急性肝衰竭為主。理想的預測模型需考慮疾病本身和各種并發(fā)癥對肝衰竭預后的影響，這樣才能正確判斷肝衰竭預后，指導臨床醫(yī)師選擇適合肝衰竭患者的最佳治療方案。

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