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高血壓是臨床最常見(jiàn)的心血管疾病之一，是腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑闹匾ｋU(xiǎn)因素。高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，除遺傳及環(huán)境因素外，體液因素也是其發(fā)生的重要機(jī)制之一，包括腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、血管舒張肽激肽前列腺素系統(tǒng)、兒茶酚胺及血管內(nèi)皮松弛-收縮因子系統(tǒng)等，明確體液因素與高血壓的關(guān)系，從這一方面給予針對(duì)性治療，對(duì)其防治有著重要作用。

1一氧化氮（NO）

NO是一種小分子物質(zhì)，也是重要的細(xì)胞內(nèi)信使，具有多種生理作用[1]。伊格納羅博士證實(shí)了NO是內(nèi)源性血管舒張因子，具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用[2]。NO可提高血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸（cGMP）活性，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管平滑肌及抑制VSMC增殖的作用。這種功能在維持血管張力及循環(huán)系統(tǒng)的血容量相對(duì)穩(wěn)定中擔(dān)當(dāng)了重要角色[3]。此外，它還具有抑制血栓形成及對(duì)抗血小板聚集的功能。

在人體內(nèi)，一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸合成一氧化氮（NO）。NOS包括內(nèi)皮型（eNOS）、神經(jīng)型（nNOS）和誘生型（iN-OS）三種同工酶。前兩種為結(jié)構(gòu)型NOS（cNOS），為Ca+及鈣調(diào)素（CaM）依賴性酶，主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞。cNOS催化生成較少量的NO，且只能保持幾秒到幾分鐘的生物活性，但在心血管系統(tǒng)內(nèi)起到了較為廣泛的作用。其中包括：調(diào)節(jié)血壓、抑制血小板聚集及白細(xì)胞黏附、擴(kuò)張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等，從而對(duì)高血壓等心血管疾病起到預(yù)防作用。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、γ-干擾素（IFN-γ）等內(nèi)毒素脂多糖（LPS）和/或細(xì)胞因子誘導(dǎo)生成了iNOS。同樣在某些心血管病變中也會(huì)誘導(dǎo)生成。iNOS是Ca+和及CaM非依賴性酶，廣泛分布在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞中。在非調(diào)節(jié)狀態(tài)下iNOS可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量NO長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO在某些心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用不可忽視[4,5]。缺血、血管壁搏動(dòng)性牽張、切應(yīng)力等物理及化因素也可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。此外5-羥色胺、乙酰膽堿、ATP、組胺、凝血酶、P物質(zhì)及緩激肽也是內(nèi)皮NO的生成誘導(dǎo)物。內(nèi)皮NO會(huì)誘導(dǎo)活躍的舒血管狀態(tài)，從而幫助調(diào)節(jié)血壓，圖1顯示NOS催化生成NO的大體過(guò)程[6]。

NO在高血壓中的作用：現(xiàn)有研究證實(shí)，內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能減退在高血壓人群中存在，可使外周動(dòng)脈血管阻力提高，增加心臟后負(fù)荷的同時(shí)血壓亦升高[7]。另有研究顯示，經(jīng)橈動(dòng)脈注射NO底物競(jìng)爭(zhēng)抑制劑L-單甲基精氨酸（LNMMA）時(shí)，高血壓患者局部血流減少，也支持了NO的合成減少，這可能與NO合成障礙或膽堿能受體功能障礙有關(guān)。另有研究提示，觀察組血漿左旋精氨酸濃度及乙酰膽堿舒張血管的作用顯著下降，NOS基因表達(dá)水平正常對(duì)照組明顯高于觀察組[8]。這種NOS的基因的多態(tài)性變化，可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)正常大鼠的研究顯示，應(yīng)用NOS抑制劑后，抑制了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血管內(nèi)皮NO產(chǎn)生，導(dǎo)致大鼠血壓升高，由此制備了新的高血壓模型[9]。

血管平滑肌內(nèi)N O能激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC），提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)cGMP水平，抑制血小板聚集、參加神經(jīng)傳遞、松弛血管平滑肌。NO影響自身血壓的形式包括：調(diào)節(jié)血管張力、降低細(xì)胞內(nèi)的cAMP，從而影響腎臟對(duì)水鈉的濾過(guò)及重吸收、阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對(duì)近曲腎小管鈉的重吸收、抑制腎小球旁器細(xì)胞分泌腎素。其抗血管壁增殖的作用主要是生理狀態(tài)下血管平滑肌細(xì)胞處在非增殖狀態(tài)而實(shí)現(xiàn)。大量研究提示內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙廣泛存在于高血壓患者及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，且會(huì)在NO合成降低的機(jī)體中增強(qiáng)壓力反射，通過(guò)降低血管舒張而引起血壓升高，高血壓又進(jìn)一步損害內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的能力，造成高血壓狀態(tài)的持續(xù)。

人體內(nèi)的血管收縮及舒張、白細(xì)胞的粘附和血小板、血管壁的相互作用的調(diào)節(jié)、血管滲透性、血管重構(gòu)等功能是由正常內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)來(lái)調(diào)控。內(nèi)皮釋放的血管活性物質(zhì)主要包括：①收縮因子：AngⅡ、血栓素A2、ET及超氧陰離子；②舒張因子：NO、前列環(huán)素、緩激肽及內(nèi)皮衍生超極化因子（EDHF）。內(nèi)皮細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)這兩種作用對(duì)立因子而達(dá)成平衡。有研究提示高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)最先受損，發(fā)生舒縮功能失調(diào)；由此推斷高血壓患者中的血管內(nèi)皮功能也會(huì)受損。但目前血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)與高血壓間的因果關(guān)系尚需進(jìn)一步證實(shí)。經(jīng)抗降壓藥物治療后血壓降到正常水平后，能夠逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮依賴性舒張減弱的狀態(tài)，提示內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是高血壓的結(jié)果；對(duì)血壓正常的高血壓患者后代的前臂血管使用擴(kuò)血管藥物后，其擴(kuò)張反應(yīng)會(huì)減弱，提示血管內(nèi)皮功能障礙與高血壓發(fā)生相關(guān)。人體通常通過(guò)阻力血管（即微循環(huán)）來(lái)調(diào)節(jié)血壓，對(duì)于高血壓患者血管內(nèi)皮功能的評(píng)估常采用測(cè)定血管內(nèi)血流及血管阻力變化的方法。通常認(rèn)為高血壓患者對(duì)乙酰膽堿（非內(nèi)皮依賴性）的擴(kuò)血管反應(yīng)降低，而對(duì)硝普鈉的反應(yīng)（非內(nèi)皮依賴性）正常。從一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以推斷，高血壓患者中，NO的合成量減少，大量研究證實(shí)NO合成及釋放不足是高血壓患者內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張功能受損的主要原因。從一些研究中也可看到iNOS基因的表達(dá)下降會(huì)降低高血壓患者血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的iNOS活性。上述理論可能是高血壓發(fā)病部分病理基礎(chǔ)。

圖1 iNOS催化產(chǎn)生NO生理過(guò)程

目前關(guān)于內(nèi)皮功能不全的原因尚未明確，有些研究提示，當(dāng)動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化后對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)遲鈍，這在一定程度上反應(yīng)出內(nèi)皮功能紊亂可能為原發(fā)。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道這種異?？赡芘c左旋精氨酸代謝障礙、NOS表達(dá)不足、NO失活加快、NOS基因異常、NO彌散不暢及產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化物等因素有關(guān)[10]。在原發(fā)性高血壓患者中應(yīng)用NOS抑制劑（L-NMMA）后平均動(dòng)脈壓（MAP）升高，脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）減慢，如圖2～3[9]。

圖2 原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用NOS抑制劑，前后平均動(dòng)脈壓波動(dòng)圖

圖3 原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用NOS抑制劑，前后脈搏波傳導(dǎo)速度、動(dòng)脈壓水平

血管內(nèi)高血壓狀態(tài)會(huì)造成血流切應(yīng)力及血流搏動(dòng)增強(qiáng)，從而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，一方面是NO合成減少，另一方面AngⅡ、ET等收縮因子合成增多，造成血管壁重構(gòu)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、血管收縮，血壓會(huì)進(jìn)一步升高，形成一個(gè)惡性循環(huán)。針對(duì)上述病理過(guò)程，我們可以選擇性增加NO的產(chǎn)生或增強(qiáng)其功能、抑制AngⅡ、ET等收縮因子產(chǎn)生及其作用，從而干預(yù)高血壓的病理狀態(tài)形成，因此及時(shí)糾正內(nèi)皮功能也是降血壓治療的可能方向。

2 內(nèi)皮素（ET）

ET是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)縮血管物質(zhì)之一，以內(nèi)皮素-1（ET-1）作用最強(qiáng)[11]。內(nèi)皮損傷時(shí)ET-1釋放增加，作用于VSMC上ETA受體致平滑肌收縮，而作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的ETB受體則通過(guò)誘發(fā)NO和PGI2的釋放引起血管舒張，這兩種功能協(xié)調(diào)作用，對(duì)于維持血管張力和正常功能狀態(tài)至關(guān)重要[12,13]。

ET在高血壓中的病理生理作用已被證實(shí)，在高血壓發(fā)生過(guò)程中，ET-1具有強(qiáng)烈的收縮血管、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加等重要作用，但患者血清ET含量可增高、正?；驕p低，可能與ET-1分布廣泛，主要在局部發(fā)揮作用，僅少量釋放進(jìn)入血液循環(huán)有關(guān)[14]。在高血壓合并嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，血漿ET-1水平升高顯著，ET-1水平可作為判斷高血壓并發(fā)癥的指標(biāo)之一。而在SHR中血漿ET-1水平可異常升高，血管組織內(nèi)ET-1含量明顯增加，ET-1mRNA表達(dá)也明顯增強(qiáng)，當(dāng)有動(dòng)脈粥樣病變時(shí)ET表達(dá)同樣明顯增高。靜脈注射非選擇性ET受體阻斷劑bosentan可使腎性高血壓的狗左室內(nèi)壓和平均動(dòng)脈壓明顯降低[15]。ET-1受體拮抗劑可用來(lái)治療高血壓，進(jìn)一步證實(shí)ET在高血壓中的作用[16]。

3 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）

在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中CGRP分布廣泛，在心臟各部位均有分布，特別是在冠狀動(dòng)脈走行的部位、心肌纖維、乳頭肌、房室結(jié)及竇房結(jié)的神經(jīng)纖維當(dāng)中。心房CGRP含量約高出心室4倍，尤其是近心外膜比心內(nèi)膜更多。在靜脈壁與動(dòng)脈壁上均有CGRP，血管壁CGRP含量比心臟多[17]。CGRP的受體廣泛存在于心血管系統(tǒng)，血管、心房及心室組織等，右心房的CGRP受體密度最高，左心房、右心室及左心室依次遞減[12]。冠狀動(dòng)脈的中、小血管的受體密度比大血管高。CGRP的擴(kuò)張血管作用很強(qiáng)，其參與多種心血管功能調(diào)節(jié)，在高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常的發(fā)生及防治方面有重要意義。

CGRP在高血壓中的病理生理作用：CGRP是目前已知最強(qiáng)的舒血管物質(zhì)，由神經(jīng)末梢分泌，廣泛分布于血管周圍，對(duì)血管舒縮功能起重要調(diào)節(jié)作用，可能與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。有報(bào)道稱原發(fā)性高血壓患者及SHR大鼠血漿CGRP水平明顯減低，給予外源性CGRP后血壓降低，呈劑量依賴關(guān)系，表明血漿CGRP減低參與高血壓的發(fā)生[18]。

4 腎上腺髓質(zhì)素

腎上腺髓質(zhì)素是新近識(shí)別的一種調(diào)節(jié)肽，具有排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、降低血壓及拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)等生理作用。腎上腺髓質(zhì)素在高血壓中的病理生理作用：Kohno等測(cè)定未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者、臨界高血壓患者和健康者的血漿腎上腺髓質(zhì)素水平，結(jié)果顯示原發(fā)性高血壓患者的血漿腎上腺髓質(zhì)素水平明顯高于臨界高血壓患者和健康者，同時(shí)，相對(duì)于臨界高血壓組和健康者，原發(fā)性高血壓組患者伴血漿肌酐增高或腎小球?yàn)V過(guò)率降低[19]。經(jīng)鈣離子拮抗劑對(duì)原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行4周有效治療后，盡管血壓被控制，但腎上腺髓質(zhì)素水平無(wú)明顯變化，而伴腎功能障礙的高血壓患者的血漿腎上腺髓質(zhì)素濃度明顯增高，提示血漿腎上腺髓質(zhì)素水平與腎功能密切相關(guān)，而與血壓、左室射血分?jǐn)?shù)無(wú)相關(guān)性。研究顯示，腎上腺髓質(zhì)素具有強(qiáng)降壓作用，注射腎上腺髓質(zhì)素后可引起SHR大鼠和WKY大鼠的平均動(dòng)脈壓迅速短暫下降，且呈劑量依賴關(guān)系[20]。

5 瘦素

瘦素是肥胖基因編碼的多肽激素，由白色脂肪細(xì)胞（WAT）合成分泌[21]。血清瘦素水平呈晝夜節(jié)律性，午夜至凌晨最高，中午至下午最低，女性比男性高2～3倍。瘦素受體主要在下丘腦調(diào)節(jié)攝食行為的核團(tuán)表達(dá)，包括弓狀核、室旁核等。瘦素的生物學(xué)功能較多：①通過(guò)增加能量消耗、抑制食欲、降低體脂含量、抑制脂肪合成等綜合途徑調(diào)節(jié)脂肪代謝；②提高機(jī)體抗病能力；③當(dāng)禁食時(shí)瘦素影響水電解質(zhì)代謝，致尿液稀釋、腎排鉀減少、飲水增加；④通過(guò)多種途徑參與心肌細(xì)胞代謝及功能實(shí)現(xiàn)；⑤改善血管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)；⑥影響生殖系統(tǒng)功能。瘦素除能夠減肥外，還與高血壓、2型糖尿病、胰島素抵抗及冠心病等疾病有相關(guān)性[22]。

高血壓與肥胖的相關(guān)性已被大家認(rèn)可，但對(duì)它如何參與高血壓的發(fā)病過(guò)程還未明確?？赡艿慕忉層校孩傺獕号c血漿瘦素水平呈正相關(guān)，瘦素水平低的肥胖小鼠動(dòng)脈壓明顯低于對(duì)照組；而瘦素水平高的大鼠動(dòng)脈壓較對(duì)照組顯著增高；②過(guò)量表達(dá)瘦素的轉(zhuǎn)基因小鼠的血壓明顯升高，而小鼠葡萄糖代謝率增強(qiáng)及胰島素敏感性都較高，這一過(guò)程可被α及β受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)；③瘦素水平在高血壓病患者、血壓偏高者及血壓正常者間依次降低。此外，高血壓病患者的心率與血漿瘦素水平呈正相關(guān)[23]。血壓、心率與瘦素相關(guān)性可能與瘦素能夠提高交感神經(jīng)的興奮性使平均動(dòng)脈壓升高有關(guān)；④血漿腎素活性及醛固酮濃度與瘦素水平存在正相關(guān)性，表明瘦素能夠激活RAAS系統(tǒng)。

血壓受瘦素影響的機(jī)制可能與下述因素有關(guān)：①高瘦素血癥可繼發(fā)于胰島素抵抗及或肥胖[24]；②血漿瘦素濃度增加，提高了瘦素與其受體結(jié)合結(jié)合率，促進(jìn)酪氨酸殘基磷酸化，隨著二磷酸腺苷（ADP）濃度提升，血小板聚集率逐漸提高，導(dǎo)致外周血管張力及阻力增加；③在單純高瘦素血癥的條件下就可使血壓升高；④瘦素提升血壓的主要途徑是通過(guò)下丘腦促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性而實(shí)現(xiàn)[25]。但腎上腺髓質(zhì)及血管內(nèi)皮細(xì)胞都有瘦素受體表達(dá)的現(xiàn)象，提示外周因素亦參與了該過(guò)程；⑤瘦素可抑制下丘腦NPY的合成與釋放，后者直接或間接激活其他縮血管因子；⑥瘦素抵抗或受體后缺陷會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮NO合成減少，交感神經(jīng)活性增加，血管收縮。此外，瘦素能促進(jìn)腎水鈉排泄，增加內(nèi)皮NO釋放而發(fā)揮舒血管作用，提示瘦素對(duì)高血壓的發(fā)生有保護(hù)作用[26]。因此，瘦素對(duì)血壓的調(diào)控具有多重意義。

高血壓發(fā)病機(jī)機(jī)制非常復(fù)雜，體液因素的作用在其發(fā)揮重要作用，表現(xiàn)為循環(huán)組織內(nèi)一些激素或活性介質(zhì)水平顯著增高。目前已有針對(duì)體液因素的一些制劑，如ACEI、ARB和腎素抑制劑，也有一些臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)現(xiàn)有的降壓藥可改善內(nèi)皮功能，如RAAS抑制劑、長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑等，但針對(duì)體液因素如ET、瘦素的制劑尚待臨床應(yīng)用[27]。

6 動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜離子通道異常

高血壓與動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常存在一定相關(guān)性，在動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞膜上存在多種特異性離子通道、酶及相應(yīng)功能載體[28]；維持正常的跨膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能，是保證細(xì)胞內(nèi)外鉀、鈉、鈣、鎂等重要離子動(dòng)態(tài)平衡基礎(chǔ)。然而在一些獲得性或遺傳性疾病的平滑肌細(xì)胞膜對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能出現(xiàn)異常，具體表現(xiàn)有鈉泵、鈣泵活性下降，鉀-鈉離子的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)作用缺陷，細(xì)胞膜的通透性異常，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)鈣、鈉離子的濃度增加，細(xì)胞膜電位下降，導(dǎo)致激活平滑肌細(xì)胞興奮-收縮偶聯(lián)反應(yīng)，引起血管收縮性能提高，平滑肌細(xì)胞增生及肥大，最終導(dǎo)致動(dòng)脈血管阻力升高而引起血壓升高[29]。

7 食欲肽/食欲素（Orexin）

Orexin是由分布在下丘腦區(qū)域的Orexin神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)肽分子，化學(xué)本質(zhì)為苯基二氫喹唑啉，又稱為食欲肽或食欲素。Orexin分子包含Orexin-A及Orexin-B兩種神經(jīng)肽產(chǎn)物。這兩種分子主要由Orexin receptor-1（OR-1）和Orexin receptor-2（OR-2）這兩種G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)其生物學(xué)作用。腎臟、腎上腺等外周組織中也會(huì)產(chǎn)生Orexin受體（OR）[30-32]。Orexin-A和Orexin-B及受體OR-1和OR-2在外周器官及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中組成了一個(gè)神經(jīng)投射、遞質(zhì)傳輸及信號(hào)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。Orexin系統(tǒng)主要作用是維持睡眠-覺(jué)醒周期、食欲調(diào)節(jié)及呼吸節(jié)律的調(diào)控。有研究提示Orexin促使某些類型高血壓病的發(fā)生。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Orexin神經(jīng)元的胞體主要分布在外側(cè)和背側(cè)下丘腦區(qū)（LHA&DHA），GABA、兒茶酚胺和5-羥色胺類神經(jīng)元會(huì)傳入其中，并在外側(cè)下丘腦區(qū)與表達(dá)瘦素受體（LepR）、產(chǎn)生黑色素聚集激素（MCH）的神經(jīng)元間相互作用。研究表明外側(cè)下丘腦的主要神經(jīng)元包括Orexin神經(jīng)元、表達(dá)LepR的神經(jīng)元及包圍其四周的產(chǎn)生MCH的神經(jīng)元。Orexin神經(jīng)元的OR活化后能夠促進(jìn)機(jī)體覺(jué)醒狀態(tài)、覓食及代謝，且在覺(jué)醒狀態(tài)下興奮性最高。同時(shí)，OR激活也能夠刺激交感神經(jīng)活動(dòng)，引起血壓升高[33-36]。MCH神經(jīng)元在睡眠狀態(tài)時(shí)最興奮，MCH能夠促進(jìn)生理性休眠狀態(tài)，并調(diào)控自主神經(jīng)活動(dòng)，有研究將MCH急性注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物孤束核（NTS）而導(dǎo)致了其心動(dòng)過(guò)緩和血壓下降[37]。

Orexin神經(jīng)元的軸突投射范圍非常廣泛，可投射到除小腦以外的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其受體OR-1和OR-2也分布于Orexin神經(jīng)支配密集的區(qū)域，包括前腦、下丘腦、腦干和脊髓。OR和傳出投射既布于斜方體后核（RTN）、藍(lán)斑核（LC）、中縫核、旁巨細(xì)胞外側(cè)核、中腦周圍水管灰質(zhì)等與人體睡眠-覺(jué)醒、覓食、呼吸節(jié)律相關(guān)的核團(tuán)和自主神經(jīng)功能核團(tuán)，也分布于心血管調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)，如室旁核（PVN）、延髓頭端腹外側(cè)核（RVLM）、NTS和脊髓的交感節(jié)前神經(jīng)核內(nèi)。向腦室內(nèi)注射Orexin會(huì)引起大鼠PVN和NST等核團(tuán)c-fos基因表達(dá)上調(diào)，這顯示Orexin受體及Orexin投射組成的系統(tǒng)既參與了睡眠-覺(jué)醒周期、呼吸和自主神經(jīng)、覓食功能，還在調(diào)節(jié)心血管功能中發(fā)揮重要作用[38,39]。

研究神經(jīng)源性高血壓最常見(jiàn)的動(dòng)物模型為自發(fā)性高血壓大鼠（SHR），其交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，且血壓隨年齡增加而升高，類似于人類高血壓過(guò)程。多項(xiàng)研究提示在不同高血壓動(dòng)物模型體內(nèi)Orexin的相關(guān)基因表達(dá)會(huì)升高，間接為Orexin系統(tǒng)影響人類高血壓發(fā)病過(guò)程提供了依據(jù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，SHR腦部RVLM區(qū)Orexin-A mRNA在清醒狀態(tài)下表達(dá)會(huì)上調(diào)，在給予SHR口服OR拮抗劑Almxt后其血壓水平在睡眠及覺(jué)醒狀態(tài)下顯著降低，且在清醒狀態(tài)時(shí)降低更明顯，同時(shí)使SNS活動(dòng)減弱以及降低腦脊液、血漿去甲腎上腺素水平，這個(gè)效果可持續(xù)8 h左右。但OR拮抗劑在血壓正常的大鼠中無(wú)降壓效果。另有研究提示參與到Orexin系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓過(guò)程的受體主要是OR-2，從而推測(cè)出orexin系統(tǒng)過(guò)度活動(dòng)及表達(dá)參與了神經(jīng)源性高血壓的發(fā)生及維持過(guò)程[40-43]。

心理應(yīng)激，包括焦慮、憤怒、精神壓力等，是引發(fā)高血壓的一個(gè)重要因素。已有研究證明Orexin系統(tǒng)會(huì)參與到急性應(yīng)激所致心血管反應(yīng)中。另有研究使用足部電擊和噪聲聯(lián)合刺激的方法建立了高血壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)這些大鼠中Orexin-A陽(yáng)性的神經(jīng)元數(shù)量和RVLM區(qū)OR-1的表達(dá)均較血壓正常大鼠明顯升高，這就提示了與SHR相似的中樞Orexin系統(tǒng)的激活。這些高血壓大鼠模型的血壓和心率會(huì)受到RVLM區(qū)注射的OR-1和OR-2阻斷劑所抑制[44]，提示我們OR阻斷劑有可能成為預(yù)防和治療應(yīng)激所致高血壓的藥物。

在解剖結(jié)構(gòu)上，心血管功能區(qū)域和交感神經(jīng)之間有密切聯(lián)系甚至是直接連接，這在交感神經(jīng)活動(dòng)及血壓調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。例如腦干腹外側(cè)尾端延髓（CVLM）及RVLM就參與到了交感神經(jīng)節(jié)律的調(diào)節(jié)，而NTS、RTN等化學(xué)感受器與CVLM和RVLM間都有神經(jīng)投射關(guān)系。中樞化學(xué)感受器與心血管調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)聯(lián)系是Orexin系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓水平及交感神經(jīng)活動(dòng)的重要解剖基礎(chǔ)。有研究證實(shí)，CO2/H+激活體內(nèi)化學(xué)感受器后，會(huì)升高血壓水平及交感神經(jīng)活動(dòng)，且高碳酸血癥會(huì)有更顯著效果。但目前多數(shù)研究認(rèn)為，雙頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈的化學(xué)感受器不會(huì)影響高碳酸血癥對(duì)血壓的調(diào)節(jié)，提示外周化學(xué)感受器未參與到上述過(guò)程[45-49]。由此推斷：Orexin神經(jīng)元本身就具有化學(xué)敏感性，其神經(jīng)聯(lián)系及受體主要存在于中樞化學(xué)感受器和相關(guān)核團(tuán)，從而影響高碳酸血癥引起的交感神經(jīng)興奮及血壓升高。

其他研究也證實(shí)，神經(jīng)源性高血壓與增強(qiáng)的頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器之間有很大相關(guān)性[50]。SHR及自發(fā)性高血壓患者的外周化學(xué)感受器活動(dòng)明顯增強(qiáng)，壓力感受器活動(dòng)減弱。在SHR中，中樞CO2化學(xué)感受器及外周化學(xué)感受器活動(dòng)均過(guò)度增高。但阻斷OR受體后，SHR的血壓水平、交感神經(jīng)興奮性、心率及中樞CO2化學(xué)感受器活動(dòng)明顯降低，甚至比正常血壓大鼠明顯降低。提示交感神經(jīng)興奮性增加引起的血壓升高有中樞化學(xué)感受器參與，激活的中樞Orexin系統(tǒng)可能調(diào)控了這一過(guò)程。

8 總結(jié)

體液因素與高血壓的發(fā)生并非單獨(dú)起作用的，而是相互關(guān)聯(lián)、相互作用，在不同環(huán)節(jié)和通過(guò)不同的機(jī)制影響心血管的結(jié)構(gòu)和功能，并可通過(guò)代謝因素作用于心血管系統(tǒng)，這些因素共同促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。了解高血壓發(fā)病的中樞調(diào)控機(jī)制，并對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性治療，有重要臨床價(jià)值，在臨床實(shí)踐中需考慮神經(jīng)體液因素異常的作用，某些降壓、調(diào)脂、降糖和減肥的藥物對(duì)體液因素有一定作用，對(duì)高血壓及其相關(guān)代謝異常和心血管損害的防治具有重要作用。

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